Парацетамол

Парацетамол (ацетамінофен) (ATC N 02 BE) — анальгетичний та жарознижуючий препарат, який відпускається без рецепта у вигляді простих і комбінованих препаратів (включаючи димедрол, кодеїн, ацетилсаліцилову кислоту, трамадол, декстрометорфан). В основному приймають перорально (форми з негайним і пролонгованим вивільненням), але також внутрішньовенно та ректально. Отруєння найчастіше виникає внаслідок навмисного передозування пероральних препаратів (суїцидальні отруєння). У разі значного передозування комбінованих препаратів слід враховувати ризик змішаного отруєння. Головним критичним органом при гострому отруєнні є печінка (пошкодження і некроз гепатоцитів). Пошкодження проксимальних ниркових канальців і гостре пошкодження нирок відбувається рідше — у 25 % хворих з важким пошкодженням печінки і в 50 % з печінковою недостатністю в ході отруєння. Ниркова недостатність характерна для тривалого застосування високих доз парацетамолу, особливо у підлітків та молодих людей.

Кінетика і метаболізм

Максимальна концентрація в сироватці крові після внутрішньовенного введення парацетамолу досягається через ~15 хвилин, після прийому всередину у вигляді суспензії — через ~30 хвилин, у формі таблеток або капсул — через 2–4 години, а після застосування супозиторіїв — протягом 1–4 годин. Масове передозування препарату, застосування препарату димедролу або препарату пролонгованого вивільнення сприяє подовженню періоду всмоктування.

Токсичну активність демонструє метаболіт парацетамолу — N-ацетил-p-бензохінімін (NAPQI). В умовах масивного передозування характерні для парацетамолу метаболічні шляхи (кон'югація з глюкуронатами і сульфатами) насичуються, а ресурси глутатіону в печінці виснажуються, що перешкоджає нейтралізації NAPQI, що утворюється у великих кількостях. t0,5 парацетамолу при отруєнні може перевищувати 12 год. Vd 0,9–1 л/кг, зв’язування з білками 20%.

Токсичність

Одноразова токсична доза для дорослих складає >150 мг/кг.

Токсична доза розраховується відповідно до фактичної маси тіла пацієнта. Для маси тіла >110 кг розрахунок приймається для 110 кг. У вагітних жінок токсичну дозу розраховують на масу тіла перед вагітністю.

Клінічна картина

Фаза 1 (перші 24 год) у більшості пацієнтів перебігає безсимптомно. Можуть виникати нудота і блювання рідше біль у животі, підвищена пітливість, блідість та слабкість. Лабораторні дослідження не показують ознак ураження печінки та нирок. Тяжкі симптоми (кома, тяжкий лактатацидоз) у першу добу отруєння виникають вкрай рідко — такий клінічний перебіг характерний для випадків масивного передозування препарату (75–100 г).

Фаза 2 (від 24 год до 72 год): біль та підвищена чутливість у правому верхньому квадранті черевної порожнини, жовтяниця. Ці симптоми супроводжуються підвищенням активності амінотрансфераз (АЛТ, АСТ), МНВ, концентрації білірубіну, а також гіпоглікемією та метаболічним ацидозом.

Фаза 3 (від 72 до 96 год): фульмінантна печінкова недостатність з печінковою енцефалопатією, геморагічним діатезом (рідше). Зростання концентрації креатиніну зазвичай виявляється між 2 та 5 добою отруєння.

Фаза 4 (смерть або органна регенерація): смерть внаслідок фульмінантної печінкової недостатності у більшості випадків виникає між 3 і 5 добою отруєння. У решти пацієнтів протягом 7–14 днів відбувається нормалізація лабораторних параметрів та органна регенерація. Після дуже сильного отруєння період відновлення може тривати до кількох місяців. Наразі не спостерігалося хронічних захворювань печінки та нирок як ускладнення отруєння парацетамолом.

Діагностика

1. Концентрація парацетамолу в сироватці крові. Діагностичне значення має переважно при отруєнні протягом не більше 1 години. Кров для дослідження слід брати не раніше ніж через 4 години після передозування. Отриманий результат інтерпретують за допомогою номограми (рис. XIII.E.6-1). Найбільш інформативним є визначення концентрації препарату в інтервалі 4–8 год від його прийому, з наступним рішенням щодо призначення антидоту (N-ацетилцистеїну — NAC), оскільки в цьому часовому діапазоні його ефективність буде найвищою. Терапію NAC починають у пацієнтів після прийому дози >150 мг/кг. до отримання результату концентрації парацетамолу в сироватці, якщо існує ризик відстрочення початку лікування більш ніж на 8 год після передозування. Номограма не застосовується через 24 години після передозування, при отруєннях багаторазовими дозами протягом більше 1 години, після тривалого застосування надтерапевтичних доз, а також при неможливості точного визначення часу впливу.

2. Інші дослідження: активність амінотрансфераз, МНВ, аналіз газів артеріальної крові, концентрації сечовини, креатиніну, білірубіну, молочної кислоти та фосфатів у сироватці крові.

Метаболічний ацидоз, високий рівень лактату в сироватці крові та/або гіпофосфатемія у пацієнтів з гострим ураженням печінки є несприятливими прогностичними факторами для інтоксикації парацетамолом. Не виявлено кореляції між активністю трансаміназ і прогнозом. Значення МНВ є прогностичним на пізній фазі інтоксикації (печінкова недостатність). Динаміка підвищення МНВ має важливе значення для прийняття рішення про госпіталізація пацієнта для термінової трансплантації печінки.

Лікування

1. Показання до госпіталізації:

1) прийом дози >75 мг/кг за менший, аніж 1 год, час, або цей час неможливо встановити (напр., пацієнт без свідомості);

2) передозування препарату з метою суїциду (незалежно від свідчень про об’єм прийнятої дози);

3) поява клінічних симптомів, що вказують на токсичну дію препарату в процесі його застосування;

4) вживання препарату в кілька прийомів за довший, аніж 1 год, час;

5) багаторазовий прийом препарату в дозах, що перевищують терапевтичну – загалом >75 мг/кг впродовж 24 год.

2. Детоксикація: промивання шлунку в межах 1 год від отруєння, призначення активованого вугілля п/о  (50 г у дорослих) протягом 1–2 год від отруєння.

3. Антидот: N-ацетилцистеїн (NAC). Переважно способом введення є внутрішньовенний (коротший час лікування, ніж при використанні п/о). Після введення NAC існує ризик неалергічної анафілактичної реакції (за неімунним механізмом). При абсолютних показаннях застосування NAC не уникає, незважаючи на виникнення побічних ефектів. Для зменшення побічних ефектів пропонується схема введення NAC в/в у 2 дозах, але поки офіційно не рекомендований як стандарт лікування.

Схема введення NAC (3 дози впродовж 21 год):

І доза — 150 мг/кг маси тіла (макс. 16,5 г) на 200 мл 5 % глюкози чи 0,9 % NaCl протягом 60 хв;

ІІ доза — 50 мг/кг маси тіла (макс. 5,5 г) на 500 мл 5 % глюкози чи 0,9 % NaCl протягом 4 год;

ІІІ доза — 100 мг/кг маси тіла (макс. 11 г) на 1000 мл 5 % глюкози чи 0,9 % NaCl протягом 16 год.

Доза NAC розраховується з урахуванням фактичної маси тіла пацієнта. Пацієнтам з масою тіла >110 кг NAC вводять в розрахованій для 110 кг дозі. У випадку вагітних жінок доза NAC розраховується відповідно до поточної маси тіла.

Показання до початку терапії NAC:

1) пацієнт, прийнятий через 4-8 годин після інтоксикації з токсичною дозою, прийнятою протягом 1 години — рішення про введення НАК на основі інтерпретації концентрації парацетамолу за допомогою номограми. Введення NAC слід розпочинати, коли вимірюване значення знаходиться на самій кривій, чи вище неї. При значеннях нижче кривої та відсутності ознак гепатотоксичності введення NAC не потрібно.

2) пацієнт, прийнятий через 8–24 години після інтоксикації з токсичною дозою, прийнятою протягом 1 години — введення NAC слід розпочати негайно та продовжувати введення до інтерпретації концентрації парацетамолу за номограмою. Введення NAC слід розпочинати, коли вимірюване значення знаходиться на самій кривій, чи вище неї. При значеннях нижче кривої та відсутності ознак гепатотоксичності введення NAC не потрібно.

3) пацієнт, прийнятий через 24 години або через невизначений час з моменту введення токсичної дози – слід негайно розпочати введення NAC та визначити лабораторні показники. Терапію NAC слід продовжувати, коли концентрація парацетамолу в сироватці становить >5 мг/л (= мг/мл) або коли концентрація АЛТ є відхиленням від норми (>2 × ВМН) і МНВ становить ≥1,3).

4) пацієнт після прийому парацетамолу більше 1 години (багаторазові прийоми) — необхідно розпочати введення NAC та визначити лабораторні показники незалежно від загальної прийнятої дози. Терапію NAC можна припинити, якщо у пацієнта дотримані всі наступні критерії: відсутність клінічних симптомів, концентрація парацетамолу в сироватці <5 мг/л (= мг/мл), МНВ <1,3, активність АЛТ <2 × ВМН.

5) пацієнт після тривалого застосування надтерапевтичних доз — рішення про початок терапії NAC приймається після діагностики ураження печінки. Пацієнтам із симптомами, які приймають дозу >150 мг/кг/24 год, також лікують за допомогою NAC. NAC слід розглянути у пацієнтів без клінічних симптомів, які приймали дозу >75 мг/кг/24 год. Якщо прийнята доза <75 мг/кг/24 год, терапія NAC не рекомендується.

Моніторинг терапії NAC: після закінчення в/в введення NAC обов’язково потрібний контроль лабораторних параметрів (МНВ, креатинін, газометрія, амінотрансферази, електроліти, лактат). Коли:

1) АЛТ <2 рази перевищує верхню межу норми або МНВ <1,3 — інфузію NAC не треба продовжувати;

2) АЛТ ≥2 рази перевищує верхню межу норми, чи значення АЛТ удвічі більше вихідного рівня, або МНВ <1,3 — необхідно продовжувати терапію NAC в дозі 100 мг/кг масит тіла. Через 8–16 год введення NAC повторно проконтролюйте наведені вище параметри.

3) терапію NAC розпочинають тільки з огляду на ознаки ушкодження печінки → продовжуйте її до моменту нормалізації показника МНВ ≤1,3, або зменшення його рівня <3,0 у 2-х наступних дослідженнях.

Висока активність АЛТ в сироватці при нормальному рівні МНВ не є показанням до продовження терапії NAC. Відсутність нормалізації МНВ, не зважаючи на терапію NAC, є несприятливим прогностичним фактором (ризик печінкової недостатності).

4. Методи прискореного виведення: гемодіаліз. При масивному передозуванні парацетамолу (концентрація у сироватці крові >800 мг/л), яке супроводжується коматозним станом та метаболічним ацидозом, необхідно зважити можливість негайного гемодіалізу, в ході якого слід щонайменше у 2 рази підвищити дозу NAC.

5. Трансплантація печінки: встановлення показань згідно з критеріями King’s College — розд. III.J.18.