Гідроксихлорохін, хлорохін і макроліди в лікуванні COVID-19 — важливе попередження в «The Lancet»?

Аналіз даних понад 96 000 пацієнтів з COVID-19 вказував на зв'язок між лікуванням хлорохіном або гідроксихлорохіном, з макролідом або без нього, і підвищеним ризиком смерті в порівнянні з контрольною групою. Публікація викликала бурхливу реакцію та контроверсії. А 5 червня виявилося, що вихідні дані були недостовірними, і стаття була офіційно відкликана від публікації.

Історія короткого «життя» і «досягнень» цієї публікації, оголошеної 22 травня цього року в журналі «The Lancet», показує, що навіть короткочасне існування нечесності чи навіть наукової фальсифікації може завдати величезної шкоди. Почнемо, однак, з самого початку, перш ніж ми обговоримо, яким чином ця стаття була відкликана з журналу «The Lancet» і що з цього випливає.

Через свою активність in vitro щодо SARS-CoV-2 та імуномодулюючий ефект хлорохін і гідроксихлорохин використовуються у всьому світі для лікування COVID-19, незважаючи на відсутність даних достовірних рандомізованих досліджень, які підтверджують їх ефективність і безпеку при цьому показанні. Такі великі, мультицентрові міжнародні дослідження в даний час проводяться в багатьох країнах світу.

У «The Lancet» 22 травня цього року було опубліковано велике когортне дослідження, проведене міжнародною групою під керівництвом проф. Mandeep Mehra з Heart and Vascular Center, Brigham and Women’s Hospital і Harvard Medical School у Бостоні (США).1 Ця публікація — сумнозвісна героїня нинішньої бурі в ЗМІ. Автори проаналізували перебіг захворювання у 96 032 хворих на COVID-19 (сер. вік 53,8 років, 46,3 % жінок), які лікувалися в 671 лікарні в декількох десятках країн на 6-ти континентах. Дані були отримані з електронної бази даних (реєстру хворих), створеної і керованої Surgisphere — американською приватною аналітичною компанією в області охорони здоров'я — яка також відповідає за якість інформації, що вводиться в базу. У дослідження були залучені госпіталізовані пацієнти з COVID-19 (інфікування SARS-CoV-2, підтверджене результатом ПЛР), у яких лікування хлорохіном або гідроксихлорохіном з макролідом чи без макроліду (азитроміцин або кларитроміцин) почалося в перші 48 годин після постановки діагнозу COVID-19 .

Хлорохін отримали 1868 пацієнтів, гідроксихлорохін — 3016 пацієнтів, а хлорохін або гідроксихлорохін із макролідом — 3783 і 6221 осіб відповідно. Контрольну групу склали 81 144 хворих, які не отримали цих лікарських засобів (ЛЗ). Пацієнти, які отримували ремдесивір або перебували на штучній вентиляції легенів до початку лікування хлорохіном або гідроксихлорохіном, були виключені з дослідження. Головною кінцевою точкою спостереження була смерть в стаціонарі (незалежно від її причини), а другорядною кінцевою точкою були нові, клінічно значущі шлуночкові порушення ритму серця (шлуночкова тахікардія, фібриляція шлуночків).

В аналізованої популяції померло 10 698 (11,1 %) пацієнтів. На думку авторів, кожен з вищевказаних 4-х варіантів лікування, незалежно один від одного та інших прогностичних факторів, був пов'язаний зі збільшенням госпітальної летальності, а також з більш частим виникненням клінічно значущої шлуночкової аритмії. Автори підкреслили, що обсерваційний характер дослідження вимагає дуже обережної інтерпретації результатів і унеможливлює визначення того, який вид зв'язку спостерігався (причинно-наслідковий чи, наприклад, випадковий або пов'язаний з конфаундингом). Проте, на їх думку, одночасна відсутність будь-яких переваг від аналізованої терапії в їх дослідженні, вказує на те, що ці ЛЗ слід використовувати тільки в рамах рандомізованих клінічних досліджень, які необхідні для достовірної оцінки співвідношення користь/ризик лікування пацієнтів із COVID-19 хлорохіном або гідроксихлорохіном у монотерапії чи в комбінації з макролідом. Автори також інформували про те, що їх висновки відносяться тільки до пацієнтів з COVID-19, які отримують лікування стаціонарно, і не можуть бути узагальнені для інших груп пацієнтів (наприклад, пацієнтів із легким перебігом захворювання та тих, хто не потребує госпіталізації).

Публікація дослідження Mehra і співавт. виглядала як дуже добре сплановане і розроблене обсерваційне дослідження, і їх висновки деякою мірою віддзеркалювали попередні спостереження з клінічних досліджень у пацієнтів із COVID-19 (напр. підвищений ризик шлуночкових порушень ритму серця, пов'язаний з цими ЛЗ) і побоювання (посилення тяжкості захворювання, підвищена летальність), що з'являлись у дискусіях про значення і принципи використання хлорохіну і гідроксихлорохіну для лікування хворих на COVID-19. З іншого боку, виникали зауваження щодо самої бази даних приватної аналітичної компанії і реєстру, якість і надійність яких раніше не перевірялися в опублікованих, незалежних дослідженнях.

У супровідній редакційній статті Christian Funck-Brentano і Joe-Elie Salem з Department of Pharmacology i Clinical Investigation Centre Університету Сорбонна в Парижі та Інституту INSERM відзначили, що проаритмогенний небажаний ефект аналізованої терапії є лише одним із можливих гіпотетичних механізмів, що пояснюють взаємозв'язок із підвищеною летальністю, і, можливо, він взагалі не відіграє першорядну роль.2 Вони припускають, що — якщо спостережуваний взаємозв'язок є реальним — причиною підвищеної летальності може бути імуномодулюючий ефект цих ЛЗ, який негативно впливає на перебіг інфекції, спричиненої SARS-CoV-2, погіршуючи клінічний стан деяких пацієнтів. Такий гіпотетичний механізм був постульований вже наприкінці березня цього року (Хлорохін або гідроксихлорохін у лікуванні хворих на COVID-19 — допомагаємо чи шкодимо?), водночас закликаючи до використання цих ЛЗ тільки в рамах відповідно великих, правильно спланованих рандомізованих досліджень, оскільки тільки вони дають шанс прояснити ці сумніви та гіпотези. Сьогодні ми знаємо, що взаємозв'язок, описаний Mehra і співавт., не був справжнім, а виникав із недостовірних вихідних даних або помилок інформатичної системи, якщо не явної фальсифікації.

Висновки з публікації Mehra і співавт. були швидко оприлюднені ЗМІ і викликали великий резонанс у всьому світі та значні контроверсії. Багато лікарів почали сумніватися, перш ніж залучати пацієнтів у дослідження з використанням хлорохіну або гідроксихлорохіну, самі ж пацієнти також висловлювали свою стурбованість. Всесвітня організація охорони здоров'я (ВООЗ) 24 травня 2020 року тимчасово призупинила використання гідроксихлорохіну в рамах свого міжнародного мультицентрового рандомізованого дослідження «Solidarity Trial», метою якого є визначення оптимального методу лікування хворих на COVID-19 (серед іншого, включаючи гідроксихлорохін).3 Рішення продовжити використання гідроксихлорохіну в цьому дослідженні мало бути прийняте після попереднього аналізу побічних ефектів серед пацієнтів, відібраних до цієї групи, швидше за все, до середини червня цього року. Сьогодні ж, після офіційного відкликання недостовірної публікації з «The Lancet», ВООЗ відновила продовження дослідження «Solidarity» у відповідності з початковим протоколом.

Подібний попередній аналіз безпеки був також проведений керівним комітетом дослідження RECOVERY — великого британського рандомізованого клінічного дослідження щодо застосування декількох різних методів лікування COVID-19 (включаючи монотерапію гідроксихлорохіном), яке координується Оксфордським університетом.4 Аналіз не виявив будь-яких тривожних сигналів, і дослідники ще 28 травня вирішили продовжити роботу у відповідності з початковим протоколом і подальшим застосуванням гідроксихлорохіну. Тим не менш, вони все ще стикалися з труднощами при отриманні згоди лікарів і пацієнтів на відбір до дослідження.

У ніч на 3 червня цього року на веб-сайті «The Lancet» з'явилося повідомлення, в якому висловлено сумніви щодо достовірності публікації Mehra і співавт.5 Це повідомлення стало результатом відкритого листа понад 120 вчених (статистиків, епідеміологів, фахівців з питань етики, лікарів різних спеціальностей, що займаються клінічними дослідженнями) з усього світу на адресу проф. Mehra і співавт. і редакторів "The Lancet". Підписанти поставили під сумнів достовірність даних, зібраних в електронному реєстрі хворих, керованим приватною американською компанією Surgisphere, який використовувався авторами під час свого аналізу, та якість статистичного аналізу цих даних.6 Вони також скаржилися на відсутність відкритого доступу для наукової спільноти до необроблених даних, використаних авторами під час аналізу.6 Редакція «The Lancet» у повідомленні оголосила про те, що проводиться незалежний аудит якості даних в базі фірми Surgisphere і статистичного аналізу, проведеного Mehra і співавт., а його результати повинні бути невдовзі опубліковані.5

Проте у ніч на 5 червня цього року виявилося, що це не відбудеться. У листі, опублікованому на веб-сайті «The Lancet», в якому повідомляється про офіційне відкликання авторами статті від публікації, 3 з 4-х співавторів пояснили (лист не було підписано S. S. Desai — співвласником і засновником Surgisphere), що компанія Surgisphere відмовила незалежним аудиторам в доступі до даних, використаних для аналізу, пояснюючи це договорами про конфіденційність з організаціями, що їх надають.7 Така тактика дій не узгоджується з деклараціями, підписаними вченими і редакціями провідних біомедичних журналів, мета яких полягала зокрема в тому, щоб дозволити вченим здійснювати незалежну перевірку результатів і достовірності проведеного аналізу. Через цей факт троє авторів, які підписали лист до редакції «The Lancet», більше не могли гарантувати достовірність бази даних, яку вони сумлінно використовували при аналізі (і, отже, достовірність всієї статті), і вони самі вирішили її відкликати.7

Вся ця сумна історія показує, що в епоху величезного попиту на швидкі відповіді на ключові питання, необхідні для боротьби з епідемією і порятунку здоров'я та життя мільйонів людей, тиск на редакцію біомедичних журналів для прискорення процесу публікації наукових статей, що містять такі суттєві відповіді, не може відбуватися коштом ретельної наукової рецензії та перевірки того, чи не є стаття результатом поганої «науки», ненадійності або навіть наукової фальсифікації. Автори відкритого листа, підписаного більш ніж 120-ма вченими, також просили редакторів «The Lancet» опублікувати рецензії на статтю Mehra і співавт., на які вони спиралися при відборі статті для публікації.

Незалежно від остаточного з'ясування протиріч, пов'язаних із дослідженням Mehra і співавт., з огляду на відсутність достовірних даних про ефективність хлорохіну або гідроксихлорохіну з макролідом чи без макроліду в лікуванні хворих на COVID-19 і зауваження щодо їх безпеки в цій групі пацієнтів (ризик шлуночкових порушень ритму серця , невідомий вплив на імунну відповідь на інфекцію, спричинену SARS-CoV-2), ці ЛЗ слід використовувати виключно в рамах рандомізованих клінічних досліджень. Тільки результати таких досліджень можуть служити підставою для визначення їх ролі в терапії хворих на COVID-19.