Хлорохін або гідроксихлорохін у лікуванні хворих на COVID-19 — допомагаємо чи шкодимо?   

У листі до редакції журналу „Clinical Infectious Diseases”, опублікованому в електронній версії 26 березня цього року, Maurizio Guastalegname i Alfredo Vallone  з відділення інфекційних хвороб лікарні Г. Джазоліно (G. Jazzolino) в Вібо-Валентії в Італії зайнялися часто обговорюваною в останньому часі проблемою широкого використання під час лікування інфекції, викликаної SARS-CoV-2, лікарських засобів (ЛЗ), ефективність та безпека яких щодо цього показання не була оцінена відповідними клінічними дослідженнями1. Автори зосередилися на прикладі хлорохіну та гідроксихлорохіну — ЛЗ, застосування яких для лікування коронавірусних захворювань у людини (включаючи COVID-19) було схвалено виключно на основі їх неспецифічної противірусної активності in vitro (тобто у клітинній культурі),2,3 тривалого досвіду їх застосування у людей за іншими показаннями та гіпотези, що їх імуномодулююча активність (гальмування продукції прозапальних цитокінів, наприклад, ФНП α, інтерлейкіну 6 [ІЛ-6]) може зменшувати наслідки "цитокінового шторму" в ході зараження SARS-CoV 4,5.

Автори листа однак звернули увагу на те, що попри вказані потенційно корисні теоретичні підвалини:

1. хлорохін виявився неефективним щодо елімінації зараження SARS-CoV у мишей4

2. незважаючи на багато спроб, за допомогою хлорохіну та гідроксихлорохіну ще не вдалося вилікувати жодного вірусного захворювання з гострим перебігом6

3. попри доведену in vitro противірусну активність, після застосування хлорохіну у тварин і людей для лікування лихоманки чікунгунья (тропічного захворювання, спричиненого зараженням вірусом чікунгунья, що передається так званими тигровими комарами), спостерігався парадоксальний несприятливий ефект,6 який пояснювався затримкою адаптаційної імунної відповіді організму на інфекцію під впливом лікарського засобу:

•   під час експерименту, що проводився на мавпах, застосування хлорохіну з профілактичною метою посилювало гострі симптоми інфекції у лікованих тварин (гарячка) та відтермінувало елімінацію вірусу, ймовірно в результаті гальмування специфічної клітинної відповіді7

•   під час епідемії лихоманки чікунгунья у 2006 році на французькому острові Реюньйон, у малому рандомізованому дослідженні (54 хворих), який проводили методом подвійної сліпої проби, хлорохін, порівнюючи з плацебо, не вплинув значущим чином на перебіг гострої фази захворювання та елімінацію інфекції, проте збільшив ризик пізніх ускладнень інфекції з боку суглобів приблизно через рік після захворювання.8

У подальшій частині листа автори підкреслили, що патомеханізм симптомів COVID-19 ще детально не з'ясований. Однак попередні спостереження дозволяють припустити, що він може відрізнятись від патомеханізму, описаного раніше щодо SARS-CoV. Помічено, що в початковій фазі зараження SARS-CoV-2 збільшується секреція цитокінів хелперних лімфоцитів Th-2 (наприклад, інтерлейкіну [ІЛ] 4, ІЛ-10), які пригнічують запальну реакцію,9 що може запобігти гіперактивації лімфоцитів Th-1, яка в ході зараження SARS-CoV, можливо, була відповідальною за розвиток гострого респіраторного дистрес-синдрому (ГРДС)5. На основі цих спостережень автори листа сформулювали гіпотезу, яка повинна призвести до серйозних роздумів. Попередні дослідження показали, що хлорохін погіршує проліферацію Т-лімфоцитів, пригнічуючи секрецію та активність ІЛ-2, і, виглядає на те, що саме ІЛ-2 відіграє ключову роль в ініціації диференціювання Т-лімфоцитів до Th-2. 10,11 Якщо ж Th-2-залежна відповідь фактично бере участь у гальмуванні надмірної запальної відповіді ("цитокінового шторму") у пацієнтів із COVID-19,9 то не можна виключити того, що хлорохін або гідроксихлорохін можуть погіршувати імунну відповідь на зараження SARS-CoV-2 і негативно вплинути на перебіг хвороби.

Насамкінець автори остерігають, що, враховуючи результати попередніх досліджень in vivo (проведених із залученням тварин та людей) щодо лікування хлорохіном або гідроксихлорохіном вірусних захворювань із гострим перебігом, широке застосування цих ЛЗ у пацієнтів із COVID-19 може бути не лише неефективним, але навіть шкідливим. Доки їх ефективність та безпека не будуть підтверджені у правильно проведених рандомізованих дослідженнях у пацієнтів із COVID-19, лікарі повинні пам’ятати про те, що баланс користь/ризик від застосування цих ЛЗ у пацієнтів, інфікованих SARS-CoV-2, є дуже невизначеним.

У триваючих на сторінках медичних часописів дискусіях також з'явилися інші голоси перестороги. Franck Touret і Xavier de Lamballerie, вірусологи з французького національного інституту INSERM, у редакційній статті, опублікованій 5 березня цього року у журналі „Antiviral Research” підсумували попередній досвід щодо лікування вірусних інфекцій хлорохіном або гідроксихлорохіном.6 Крім процитованих вище даних, вони звернули увагу на наступне:

1. у рандомізованих плацебо-контрольованих дослідженнях із залученням людей ефективність хлорохіну для профілактики грипу12 та лікування гарячки Денге13 не була підтверджена

2. попри задовільну активність in vitro у клітинній культурі, на тваринних моделях хлорохін виявився неефективним для лікування зараження вірусами гарячки Ебола (миші, морські свинки, хом'яки),14,15 грипу16 i Ніпах17 (фретки)

3. результати попередніх досліджень щодо лікування хронічних вірусних захворювань (ВІЛ, HCV) також є недостатньо обнадійливими, тому хлорохін та гідроксихлорохін не було включено у жодні офіційні клінічні настанови щодо лікування цих захворювань.

Французькі вірусологи підкреслили, що якби ці ЛЗ виявились ефективними та безпечними для пацієнтів із COVID-19, це було б перше вірусне захворювання, при якому вони б знайшли клінічне застосування. Однак, незважаючи на початкові обнадійливі висновки, оголошені китайськими лікарями на прес-конференції у першій половині лютого цього року,18 їх досі не опубліковано в рецензованому загальновизнаному науковому часописі.

Редакційна стаття, опублікована у найновішому номері „British Medical Journal”, присвячена клінічним дослідженням, які актуально проводяться щодо ЛЗ, корисних для терапії пацієнтів із COVID-19, цитує важливі слова проф. Paul Garner з Ліверпульської школи тропічної медицини, редактора, який координує Cochrane Infectious Diseases Group: "На даний час немає жодних доказів того, що хлорохін є ефективним у пацієнтів, інфікованих SARS-CoV-2".19 Garner дає категоричну оцінку актуальній ролі цього ЛЗ в лікуванні хворих на COVID-19: "Я вважаю, що хлорохін слід застосовувати лише у рамах рандомізованих клінічних досліджень".