Вже є перші результати клінічних досліджень вакцин проти SARS-CoV-2

До 10 липня цього року на етапі клінічних досліджень було 18 експериментальних вакцин проти SARS-CoV-2. Ми вже знаємо попередні результати ранніх фаз клінічних досліджень 3-х таких препаратів. Публікації тільки що з'явилися в 2-х авторитетних медичних журналах.

У журналі «The Lancet» були опубліковані попередні результати рандомізованого одинарного сліпого дослідження (фаза I/II), в якому оцінювалися імуногенність і переносимість, а також попередня безпека вакцини «ChAdOx1 nCoV-19» на основі аденовірусного вектора (аденовірус шимпанзе), нездатного до реплікації.1 Препарат, який був розроблений групою вчених з Інституту Дженнера Оксфордського університету у співпраці з Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI), містить ген, що кодує S-білок ( «шип» зовнішньої оболонки) SARS-CoV-2, закритий в частинці (капсиді) аденовірусу, завданням якого є впровадження гена S-білка в клітини господаря, де відбувається синтез S-білка. Потім до подальших клінічних досліджень і підтримки робіт над експериментальним продуктом приєдналася фірма Astra Zeneca.

У дослідженні взяли участь 1077 здорових добровольців у віці 18–55 років, яких рандомізовано в групи, в яких вони отримали:

1) вакцину «ChAdOx1 nCoV-19» (1 або 2 дози [5x1010 вірусних частинок/мл] з інтервалом у 28 днів)

або

2) контрольну вакцину (1 дозу вакцини проти менінгококів A, C, W, Y).

Було виявлено, що всього 1 доза вакцини «ChAdOx1 nCoV-19» викликала задовільну гуморальну відповідь (специфічні IgG-антитіла проти глікопротеїну S [«шип» зовнішньої оболонки] SARS-CoV-2 і вірус-нейтралізуючі антитіла, а їх концентрація прирівнювалась до концентрації у реконвалесцентів після COVID-19), а також специфічну Th1-залежну клітинну відповідь, яка є бажаною для обмеження вірусної інфекції. Друга доза вакцини підвищувала концентрацію специфічних антитіл, особливо нейтралізуючих (ефект бустерної дози), але вже не збільшувала специфічну Т-клітинну відповідь.

Вакцина була також безпечною та добре переносилася. Типові місцеві і системні побічні ефекти (біль у місці ін'єкції, лихоманка, озноб, м'язовий і головний біль, нездужання) спостерігалися після першої дози, але виникали рідше у тих, хто з профілактичною метою вживав парацетамол протягом 24 годин після вакцинації (біль у м'язах — 60 % vs 48 % відповідно, відчуття розбитості — 61 % vs 48 %, озноб — 56 % vs 27 %, субфебрильна температура — 51 % vs 36 %, гарячка ≥38 ° C — 18 % vs 16 %, а у 2 % вакцинованих без профілактичного прийому парацетамолу виникла лихоманка ≥39° C). Їх вираженість була максимальною на наступний день після вакцинації. Ці реакції спостерігалися значно рідше після другої дози вакцини. Для порівняння, у добровольців, які отримували контрольну вакцину MenACWY (жоден не приймав парацетамол), поствакцинальна лихоманка ≥38° C спостерігалася у <1 %. Парацетамол не впливав на імуногенність експериментальної вакцини, а описані поствакцинальні реакції самостійно минали. Не було зареєстровано серйозних побічних явищ, пов'язаних з вакцинацією.

Дослідницька група в даний час проводить велике клінічне дослідження III фази у Великобританії, Бразилії і Південній Африці, щоб оцінити клінічну ефективність вакцини і її безпеку в гетерогенних популяціях. Планується оцінка ефективності та безпеки цієї вакцини у дітей, якщо систематичні спостереження у дорослих підтвердять, що продукт безпечний.

На декілька днів раніше в «The New England Journal of Medicine» були опубліковані попередні результати дослідження фази I (без рандомізації), в якому оцінювали імуногенність та безпеку вакцини «mRNA-1273» і визначали її оптимальну дозу для подальших клінічних досліджень.2 Вакцина, яку доставила американська біотехнологічна фірма Moderna, а дослідження якої контролює National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), який є частиною урядових National Institutes of Health (NIH), містить матричну РНК (мРНК), що кодує S-білок вірусу, тобто ключовий антиген для нейтралізуючих антитіл, упаковану в ліпідні наночастинки, завданням яких є впровадження гена в клітини господаря, де вона буде матрицею для синтезу S-білка.

У дослідженні взяли участь 45 здорових добровольців у віці 18–55 років, які отримали 2 дози вакцини за схемою 0, 28 днів (у 3-х групах по 15 чоловік проводилось випробовування 3-х різних доз: 25, 100 або 250 мкг). Вчені оцінили концентрацію специфічних антитіл до S-білка і антитіл, специфічних до рецептор-зв'язуючого домену (RBD), титр нейтралізуючих антитіл, а також специфічну Th1-залежну клітинну відповідь.  

Вакцина «mRNA-1273» була імуногенною і добре переносилась. Після введення 2-х доз сероконверсія спостерігалася у всіх учасників дослідження, в яких оцінювався цей параметр (концентрація специфічних антигензв'язуючих антитіл була, як мінімум, такою ж, як у зразках сироватки крові, зібраної від осіб, які перенесли COVID-19). Аналогічно, титр нейтралізуючих антитіл був, щонайменше, однаковим. Вакцина також викликала сильну клітинну відповідь. Хоча специфічні антигензв'язуючі антитіла з'являлися у високій концентрації вже після першої вакцинації, задовільний титр вірус-нейтралізуючих антитіл був отриманий лише після другої вакцинації, що підтверджує необхідність введення 2-х доз цієї вакцини.

Спостерігалися типові місцеві та системні побічні ефекти, здебільшого легко або помірно виражені (біль в місці ін'єкції, втома, озноб, головний і м'язовий біль), частіше після введення другої дози вакцини. Частота побічних ефектів також зростала враз зі збільшенням дози, але не було зареєстровано тяжких побічних явищ, які вимагали б припинення дослідження або призвели до відмови учасників. Доза 100 мкг серед 3-х оцінюваних доз характеризувалася оптимальним балансом імуногенності (концентрація нейтралізуючих антитіл) і безпеки (переносимість), тому вона була обрана для оцінки в подальших дослідженнях.

Після першої вакцинації цієї дозою у 67 % добровольців спостерігалися легкі або помірно виражені системні побічні реакції (грипоподібні симптоми: біль у м'язах або суглобах, втома, озноб, головний біль, нудота), а після другої дози — у всіх вакцинованих осіб. Лихоманка виникала тільки після другої вакцинації у 40 % осіб і була невисокою або помірною. Болючість в місці ін'єкції спостерігалася майже у всіх вакцинованих осіб, як після першої, так і після другої вакцинації.

У даний час триває клінічне дослідження II фази із залученням 600 здорових дорослих добровольців (дози 50 і 100 мкг), а широкомасштабне клінічне дослідження III фази для оцінки ефективності та безпеки дози 100 мкг планують почати ще цього літа.

Варто зазначити, що перша офіційна публікація стосувалася імуногенності і безпеки китайської вакцини на основі аденовірусного вектора (аденовірус людини 5-го типу), нездатного до реплікації, і була опублікована ще в травні цього року в журналі «The Lancet».3 Вакцина розробляється Інститутом біотехнології Академії військово-медичних наук Китаю, а препарат виробляється китайською біотехнологічної фірмою CanSino Biologics. У липні цього року у тому ж журналі були опубліковані результати дослідження II фази.4 У ньому взяли участь 508 здорових добровольців у віці ≥18 років, які були рандомізовані до груп, у яких вони отримали:

1) 1 дозу (5x1010 або 1x1011 вірусних частинок/мл) експериментальної вакцини проти SARS-CoV-2

або

2) плацебо.

Було виявлено, що вакцина є імуногенною і добре переноситься. Протягом 28-денного періоду спостереження обидві оцінювані дози викликали сильну гуморальну відповідь (висока концентрація специфічних антитіл проти RBD S-глікопротеїну і високий титр нейтралізуючих антитіл до SARS-CoV-2), а сероконверсія відзначалася майже у всіх учасників. У більшості пацієнтів також спостерігалася сильна Th1-залежна клітинна відповідь. Слабша гуморальна відповідь (але й надалі значно сильніша, ніж у групі плацебо), особливо в контексті нейтралізуючих антитіл, спостерігалася у людей віком >55 років і в осіб, які в минулому розвинули стійкість до аденовірусу 5-го типу, проте ці фактори не впливали на клітинну відповідь.

Спостерігалися типові місцеві та системні побічні ефекти (біль в місці ін'єкції — 56 %, лихоманка — 16 %, головний біль — 28 %, м'язовий біль — 18 %, біль суглобів — 10 %, втома — 34 %), в основному легко або помірно виражені. Тяжкі побічні ефекти (лихоманка) спостерігалися рідко (1 %) і самостійно минали протягом 3–4 днів. Для оцінки на подальших етапах дослідження була обрана нижча доза вакцини, яка характеризувалася оптимальним балансом імуногенності і безпеки.

Автори всіх трьох публікацій вказують, що отримані результати підтверджують обґрунтованість подальших клінічних досліджень цих вакцин у більшому масштабі. У даний час на найбільш просунутому етапі знаходиться робота над препаратом «ChAdOx1 nCoV-19» Інституту Дженнера Оксфордського університету. У червні цього року був зареєстрований протокол дослідження III фази з акронімом «COV003», який проводиться у Великобританії, Бразилії і ПАР і триватиме до липня 2021 року.5 Фірма Moderna з препаратом «mRNA-1273» також очікує дозволу на початок дослідження III фази. Вчені сподіваються, що цей останній етап дослідження почнеться ще в липні цього року.6 І лише результати клінічних досліджень III фази зможуть визначити ефективність і безпеку вакцин.