COVID‑19 та порушення гемостазу

Скорочення: АТЕ — артеріальна тромбоемболія, аФЛ — антифосфоліпідні антитіла,  АЧТЧ — активований частковий тромбопластиновий час, ВІТ — відділення інтенсивної терапії, ВТЕ — венозна тромбоемболія, ГЛГ — гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, ГРДС  — гострий респіраторний дистрес-синдром, ДВЗ — дисеміноване внутрішньосудинне згортання,  ЛДГ — лактатдегідрогеназа, МНВ — міжнародне нормалізоване відношення, НМГ — низькомолекулярний гепарин, НФГ — нефракціонований гепарин,  ПЧ — протромбіновий час, ТЕЛА — тромбоемболія легеневої артерії, ТГВ — тромбоз глибоких вен, CAC (COVID‑19‑associated coagulopathy) — COVID‑19-асоційована коагулопатія, COVID‑19 (coronavirus disease) — захворювання, спричинене SARS‑CoV‑2, DAMP (damage-associated molecular patterns) — асоційовані з пошкодженням молекулярні патерни, ISTH — International Society on Thrombosis and Haemostasis, MOF (multiorgan failure) — поліорганна недостатність, NET (neutrophil extracellular traps) — нейтрофільні позаклітинні пастки,  SARS‑CoV‑2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) — коронавірус тяжкого гострого респіраторного синдрому 2, SIC (sepsis‑induced coagulopathy) — сепсис-індукована коагулопатія,  TT (thrombin time) — тромбіновий час, ТМА — тромботичні мікроангіопатії

Вступ

COVID-19 — це захворювання, спричинене новим коронавірусом SARS‑CoV‑2.1,2 Більшість пацієнтів із COVID‑19 розвивають симптоми інфекції дихальних шляхів, частина яких трансформується у системне захворювання із тяжчим перебігом, що характеризується рефрактерною лихоманкою, гострим пошкодженням легенів із гострим респіраторним дистрес-синдромом (ГРДС), поліорганною недостатністю (MOF), шоком і високою летальністю.3

Ретельне спостереження за хворими на COVID-19 показало, що у багатьох із них спостерігалися порушення в результатах лабораторних досліджень системи згортання крові, які нагадують інші системні коагулопатії, наприклад дисеміноване внутрішньосудинне згортання (ДВЗ) або тромботичні мікроангіопатії (ТМА).4 Також досить скоро виявилося, що COVID‑19-асоційована коагулопатія у той же час має ознаки, що відрізняють її як від ДВЗ, так і від ТМА.5

Ще одна дуже важлива знахідка у пацієнтів із тяжким перебігом COVID-19 — це схильність до тромбоемболічних ускладнень у венозній та артеріальній системах.6 Зокрема було звернено увагу на тромботичні ускладнення в легеневому кровообігу, які отримали назву легеневої інтраваскулярної коагуляції або легеневої інтраваскулярної коагулопатії.7 У зв'язку з цим виникло питання щодо потенційної ролі антикоагулянтів та їх оптимального дозування для профілактики та лікування хворих на COVID-19.

У цій статті узагальнено доступні на сьогодні спостереження щодо гемостатичних розладів при COVID-19.

Лабораторні показники гемостазу у хворих на COVID‑19

Найбільш характерним відхиленням від норми за результатами лабораторних досліджень гемостазу у пацієнтів із COVID-19, які потребують госпіталізації, є підвищена концентрація D-димеру. Під час дослідження, проведеного в Китаї, підвищена концентрація D-димеру була виявлена ​​у 260 з 560 (46 %) пацієнтів із COVID-19.8 У ході іншого китайського дослідження середня концентрація D-димеру була нижчою (0,61 мкг/мл; діапазон 0,35–1,29; норма: <0,50 мкг/мл) у хворих, інфікованих SARS‑CoV‑2 які згодом одужали, порівнюючи з тими, у кого хвороба призвела до смерті (2,12 мкг/мл; 0,77–5,27).9  У наступному дослідженні китайські автори показали, що у пацієнтів, заражених SARS‑CoV‑2, які потребували госпіталізації у відділенні інтенсивної терапії (ВІТ), медіана концентрації D-димеру була статистично значущо вищою (2,4 мг/л; 0,6–14,4), ніж у пацієнтів, інфікованих SARS‑CoV‑2, які не вимагали госпіталізації у ВІТ (0,5 мг/л; 0,3–0,8; p = 0,0042).10 У ретроспективному когортному дослідженні пацієнтів із COVID-19, які потребували госпіталізації, китайські автори виявили, що концентрація D-димеру >1 мг/л на момент поступлення в лікарню асоціювалася з 18-кратним збільшенням ризику смерті (95 % ДІ: 2,6–128,6; р = 0,0033).11

Відповідно до рекомендації Міжнародного товариства з тромбозу та гемостазу (International Society on Thrombosis and Haemostasis — ISTH), пацієнтів, інфікованих SARS‑CoV‑2, зі значним (визначеним як перевищення верхньої межі норми у 3–4 рази) підвищенням концентрації D-димеру в крові, слід госпіталізувати, навіть за відсутності інших симптомів зараження.12

Китайські автори показали, що протромбіновий час (ПЧ), виміряний на момент поступлення в лікарню, був незначно довшим у пацієнтів із COVID-19, які потім померли (15,6 с; 14,4–16,3), порівняно з ПЧ у пацієнтів, які вижили (13,6 с; 13,0–14,3) — діапазон нормальних значень ПЧ у цьому дослідженні: 11,5–14,5 с.9 ПЧ на момент госпіталізації був мінімально довшим у пацієнтів, які потребували лікування у ВІТ (12,2 с; 11,2–13,4) порівняно з хворими на COVID-19, які не потребували лікування у ВІТ (10,7; 9,8–12,1).10 Експерти ISTH застерігають від представлення результатів визначення ПЧ у формі міжнародного нормалізованого відношення (МНВ), оскільки незначні відмінності щодо тривалості ПЧ стають непомітними після перерахунку ПЧ в МНВ.12

Враховуючи наведені вище дані про ПЧ, ISTH рекомендує вимірювати ПЧ у всіх пацієнтів із COVID‑19.12

Дослідження, опубліковані до цих пір, показують, що тромбоцитопенія, визначена як зменшення числа тромбоцитів <100 000/мкл, на момент поступлення в лікарню спостерігається лише у 5 % пацієнтів, інфікованих SARS‑CoV‑2.10 У 70–95 % пацієнтів із COVID-19 з тяжчим клінічним перебігом число тромбоцитів складало <150 000/мкл. Метааналіз 9 досліджень показав, що кількість  тромбоцитів є статистично значущо нижчою при тяжкому клінічному перебігу SARS‑CoV‑2 і що зниження кількості тромбоцитів у крові корелює зі збільшенням летальності пацієнтів із COVID-19.13

На даний час роль тромбоцитопенії як прогностичного чинника в ході інфекції COVID-19 є незрозумілою. Тим не менш, ISTH рекомендує, щоб у кожного пацієнта з COVID-19, який потребує госпіталізації, провести визначення числа тромбоцитів.12

Середня концентрація фібриногену у людей, інфікованих SARS-CoV-2, зазвичай міститься близько верхньої межі норми, що, швидше за все, пов’язано з триваючим запальним процесом в організмі. Однак раптове падіння концентрації фібриногену <1,0 г/л незадовго до смерті було характерним для багатьох хворих на COVID-19 у китайських центрах.9

Експерти ISTH не вказували на необхідність вимірювати концентрацію фібриногену у кожного пацієнта з COVID-19 на момент поступлення в лікарню.12 Однак, враховуючи простоту виконання тесту, його широку доступність та корисність для подальшого моніторингу системи гемостазу під час госпіталізації, на думку багатьох авторів цей параметр слід враховувати при початковій оцінці системи гемостазу у госпіталізованих пацієнтів із COVID-19.14

Іншим загальнодоступним лабораторним тестом на гемостаз є активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ), який відображає процес згортання крові, залежний від факторів згортання, т. зв. внутрішній шлях (фактори згортання XII, XI, IX і VIII) і загального шляху (фактори згортання X, V, II і I). У дослідженні Tang і співавт. АЧТЧ був довшим у групі пацієнтів із COVID-19, які згодом померли, порівнюючи з групою хворих, які вижили, хоча різниця не була статистично значущою.9 Експерти ISTH не вказали на АЧТЧ як на тест, який слід виконувати у всіх госпіталізованих пацієнтів із COVID-19.12 Однак в інших дослідженнях АЧТЧ входить до числа рекомендованих тестів, які слід проводити хворим на COVID-19, що перебувають на лікуванні в стаціонарі.14,15

В одному дослідженні у пацієнтів із COVID-19 також вимірювали антитромбінову активність.9 Нижчі значення цього показника були виявлені у пацієнтів, які згодом померли, порівнюючи з тими, хто вижив, проте дуже рідко активність антитромбіну сягала нижче нижньої границі норми. Тромбіновий час (ТТ) може подовжуватися у разі посилення коагулопатії.

Відповідно до настанов ISTH, у всіх пацієнтів, інфікованих SARS‑CoV‑2, слід визначати стартову концентрацію D-димеру, а також ПЧ та число тромбоцитів, оскільки ці результати можуть бути корисними для вирішення питання про необхідність госпіталізації.12 Вони також можуть полегшити початкову оцінку ризику тяжкого перебігу зараження SARS‑CoV‑2 та смерті. Суттєві порушення в результатах цих тестів можуть свідчити про необхідність застосування антикоагулянтів попри відсутність чітких клінічних показань до антикоагуляції (див. нижче). Під час інтерпретації результатів цих лабораторних досліджень слід враховувати різні потенційні інтерферуючі фактори, наприклад хронічну антикоагуляцію за показаннями, відмінними від COVID-19, або хронічне захворювання печінки з вторинними порушеннями системи згортання крові.

У госпіталізованих хворих на COVID-19, особливо в разі тяжкого перебігу інфекції, необхідний систематичний моніторинг показників гемостазу. Посилення тромбоцитопенії, підвищення концентрації D-димеру, подовження ПЧ та посилення гіпофібриногенемії можуть свідчити про розвиток ДВЗ. У китайському дослідженні ДВЗ розвинувся у 71,4 % хворих на COVID-19, які згодом померли, і лише у 0,6 % хворих на COVID-19, які вижили.9

Сепсис, SIC, ДВЗ

Під час будь-якої тяжкої інфекції відбувається вторинна активація згортання крові. Це типова захисна реакція організму, яка "використовує" гемостатичну систему для зупинки дисемінації мікроорганізмів. У крайній ситуації, коли активація згортання крові починає знаходиться поза контролем ендогенних антикоагуляційних механізмів, а гостра генералізована запальна реакція призводить до обширного пошкодження ендотелію судин, ускладненням тяжкої інфекції може бути гостре дисеміноване внутрішньосудинне згортання з подальшою тканинною ішемією, яка призводить до розвитку MOF. Проміжну стадію між активацією згортання крові в ході інфекції та гострим ДВЗ, становить сепсис-індукована коагулопатія (SIC).  У таблиці 1 наведено бальну систему діагностики гострого ДВЗ та СІК, запропоновану Scientific and Standardization Committee on Perioperative and Critical Care of the ISTH.16,17 Якщо коротко підсумувати — тромбоцитопенія є результатом захоплення тромбоцитів у мікротромби, наростаюче підвищення концентрації D-димеру вказує на надлишок полімерного фібрину у внутрішньо- та позасудинному просторі, гіпофібриногенемія є наслідком споживання фібриногену для синтезу мікротромбів, а подовжений протромбіновий час вказує на дефіцити факторів згортання, які використовувались для утворення тромбів. Супровідна органна недостатність (передусім кісткового мозку, печінки, селезінки та нирок) впливає як на клінічний перебіг ДВЗ, так і на динаміку змін лабораторних показників. 

За ідеєю виокремлення SIC стоїть позиція експертів, підкріплена результатами клінічних випробувань, відповідно до якої застосування антикоагулянтів на етапі СІК може позитивно впливати на подальший перебіг захворювання, тоді як користь від призначення антикоагулянтів після розвитку гострого ДВЗ із супутнім MOF у кращому випадку сумнівна.17 Тут варто звернути увагу на чотири питання. По-перше, користь від застосування антикоагуляції у хворих на сепсис, у яких не розвинулась SIC, викликає сумніви; інакше кажучи, здається, що найкращим етапом для  застосування антикоагуляції є початок розвитку сепсис-індукованої коагулопатії (SIC), а не сам сепсис або вже повністю розвинуте гостре ДВЗ. По-друге, слід розрізняти використання антикоагулянтів для запобігання прогресування SIC до ДВЗ та профілактику венозної тромбоемболії (ВТЕ). Питання про застосування фармакологічної профілактики ВТЕ слід розглядати у кожного пацієнта, госпіталізованого з приводу гострого терапевтичного захворювання або з показаннями до лікування у ВІТ (найважливішим протипоказанням до антикоагуляції є клінічно значуща кровотеча або високий ризик розвитку клінічно значущої кровотечі). По-третє, для запобігання прогресування SIC до ДВЗ, окрім нефракціонованого (НФГ) та низькомолекулярного (НМГ) гепарину випробовують інші ліки, наприклад тромбомодулін і антитромбін.17 Проте слід чітко підкреслити, що обидва перераховані вище лікарські засоби застосовуються за обговорюваним показанням практично лише у Японії, тоді як в Європі та Північній Америці переважають НФГ та НМГ. По-четверте, хоча для профілактики ВТЕ застосовуються профілактичні дози НФГ та НМГ, при SIC пропонується розглянути використання гепаринів у терапевтичних дозах.17

Характеристика коагулопатії в ході зараження SARS‑CoV‑2

Спочатку інфекція, спричинена SARS‑CoV‑2, проявляється лихоманкою, м'язовою слабкістю, кашлем та задишкою, рідше головним болем, діареєю, нудотою та блюванням, а також порушеннями смаку і нюху. Вірус поширюється гематогенно і локалізується головним чином у легенях, шлунково-кишковому тракті та серці - органах, клітини яких містять ангіотензинперетворюючий фермент 2, який також є рецептором для SARS‑CoV‑2.18

Перебіг інфекції в легенях має найбільше значення для подальшої долі пацієнта. Залучення альвеол викликає локальну запальну реакцію, яка супроводжується вивільненням великої кількості прозапальних цитокінів (у тому числі інтерлейкіну 6, інтерлейкіну 1, фактора некрозу пухлин α, інтерферону γ, фактора росту колонії гранулоцитів) та активацією і накопиченням мононуклеарних клітин та нейтрофілів, що призводить до розширення зони пошкодження зокрема на ендотеліоцити дрібних кровоносних судин легенів, які втрачають свої природні антикоагулянтні властивості.4,18–23 Крім того, аутопсійні дослідження додатково виявили посилення апоптозу ендотеліоцитів та мононуклеарних клітин.4

Окрім прозапальних цитокінів, які індукують експресію тканинного фактора на мононуклеарних клітинах крові та ендотеліоцитах, до найважливіших протромботичних факторів триваючого в легенях патологічного процесу належать: нейтрофільні позаклітинні пастки (NET), що активують контактні фактори; поліфосфати, що походять з мікроорганізмів, які мають здатність активувати тромбоцити, тучні клітини та фактор XII; компоненти системи комплементу та асоційовані з пошкодженням молекулярні патерни (DAMP).24 Тромбоз у легеневій мікроциркуляції призводить до посилення дихальної недостатності. Цікавим є той факт, що аутопсійні дослідження виявили депонування фібрину як всередині кровоносних судин, так і в периваскулярному просторі.19-23 Дослідники також виділили спазм дрібних легеневих судин як додатковий фактор, що порушує  перфузію легеневої тканини.4 У найгіршому випадку, який, на щастя, стосується меншості хворих на COVID-19, запальні та тромботичні зміни охоплюють все більші ділянки легень, трансформуються у проліферативні зміни, які на кінцевій стадії стають фіброзними та призводять до смерті хворого.

Швидкість розвитку інфекції та швидкість реакції організму на інфекцію досить швидкі; медіана часу від перших симптомів інфекції до госпіталізації становить 7 днів, до появи задишки — 8 днів, до розвитку інтерстиціальних запальних змін — 9 днів, до розвитку ГРДС, що потребує лікування у ВІТ — 10,5 днів, до виписки з лікарні або смерті — 22 дні.15

Описані раніше відхилення в результатах лабораторних досліджень системи гемостазу у хворих із тяжким перебігом зараження SARS‑CoV‑2 свідчать про активацію системи згортання, що відповідає SIC або ДВЗ (табл. 2). І все ж, як підкреслюють різні фахівці, гемостатичні розлади при COVID-19 виявляють ознаки, що відрізняють їх від ДВЗ в ході сепсису. По-перше, порівнюючи з хворими на COVID-19, тромбоцитопенія та гіпофібриногенемія у хворих на ДВЗ на фоні сепсису є більш вираженими, а збільшення концентрації D-димеру є нижчим. По-друге, у хворих на COVID-19 із відповідністю критеріям діагнозу гострого ДВЗ за ISTH практично відсутні геморагічні ускладнення, які часто зустрічаються при інших формах гострого ДВЗ, включаючи ДВЗ на фоні сепсису.4,5,12 Останнє спостереження має велике практичне значення, оскільки вказує на потенційну безпеку застосування антикоагулянтів у хворих на COVID-19 (див. нижче).

У деяких пацієнтів, які померли від інфекції, спричиненої SARS‑CoV‑2, при аутопсійних дослідженнях виявлено наявність тромбів у великих судинах легенів та тромби, багаті тромбоцитами, в мікроциркуляції легенів та інших органів.19‑23 Ця остання знахідка викликала підозру на тромботичну мікроангіопатію (ТМА). Більше того, у крові хворих, інфікованих SARS‑CoV‑2, нерідко виявляють підвищену активність лактатдегідрогенази (ЛДГ) та підвищену концентрацію феритину, які також характерні для ТМА.4,5  Проте, оскільки в мікроскопії мазка периферичної крові у хворих на COVID-19 відсутні шизоцити, а тромбоцитопенія в ході зараження SARS-CoV-2 значно нижча, ніж при тромботичній тромбоцитопенічній пурпурі та атиповому гемолітично-уремічному синдромі, концепцію наявності ТМА в ході COVID-19 слід радше відкинути (хоча слід зазначити, що в даний час у літературі немає даних про концентрацію металопротеїнази ADAMTS13 у хворих на COVID-19).

 Слід також зазначити подібність COVID-19 та гемофагоцитарного лімфогістіоцитозу (ГЛГ). Гіперферитинемія та підвищення активності ЛДГ у сироватці крові також характерні для ГЛГ, а клінічний перебіг, який теж є залежним від "цитокінового шторму", дуже нагадує клінічний перебіг COVID-19, включаючи характерну рентгенографічну картину змін у легенях за типом "матового скла".25 Однак, на відміну від COVID-19, в ході ГЛГ додатково спостерігаються багатолінійна цитопенія та гіпофібриногенемія.

Нещодавно були опубліковані результати цікавих досліджень, які показують, що тяжкий перебіг зараження SARS‑CoV‑2 спричиняє значне пригнічення фібринолітичної системи, що маніфестується зокрема повною відсутністю лізису тромбу під час тромбоеластографії (ТЕГ; параметр LY30 = 0 %).26 Ці результати є несподіваними, оскільки D-димер, висока концентрація якого настільки характерна для пацієнтів із COVID-19, утворюється внаслідок розщеплення фібрину основним компонентом фібринолітичної системи — плазміном. Автори цього повідомлення вважають, що при великій кількості полімеризованого фібрину в кровообігу хворих на COVID-19 навіть незначної фібринолітичної активності є достатньо для утворення великої кількості D-димеру. Альтернативна теорія передбачає, що SARS-CoV-2 спочатку активує фібринолітичну систему, яка потім переходить в стан пригнічення. На думку авторів дослідження, використання бальної шкали ISTH (табл. 1) для оцінки ступеня вираженості коагулопатії у пацієнтів із COVID-19 не є доцільним, оскільки у них не розвивається типове ДВЗ.26

Підсумовуючи дані, опубліковані до цього часу, слід припустити, що у відповідь на інфікування SARS-CoV-2 гемостатична система збільшує свій протромботичний потенціал завдяки механізмам, головним чином залежним від сильної запальної реакції (т. зв. цитокіновий шторм) та ураження ендотелію, а можливо і пригнічення системи фібринолізу. Також не можна виключати прямого, специфічного впливу коронавірусу на окремі складові системи гемостазу, що призводить до збільшення тромбогенного потенціалу зараженого організму, хоча поки що немає вагомих даних, які б підтверджували таку гіпотезу. Лабораторна картина параметрів гемостазу у хворого на COVID-19 нагадує SIC та ДВЗ, але з урахуванням розташування тромбів переважно в легеневій мікроциркуляції, на думку деяких авторів, застосування терміну "легенева інтраваскулярна коагулопатія" було б більш відповідним. У той же час не можна не враховувати того, що при аутопсійних дослідженнях у хворих на COVID-19 виявляли тромби також поза легеневим кровообігом, зокрема в нирках. Важливою і відмінною від SIC i ДВЗ особливістю коагулопатії, асоційованої з SARS‑CoV‑2, є те, що практично не спостерігається геморагічний діатез (табл. 3). Щоб підкреслити відмінність порушень згортання крові у людей, інфікованих SARS-CoV-2, від інших коагулопатій, експерти запропонували термін "COVID‑19-асоційована коагулопатія" (CAC).27 Не слід забувати, що крім змін у мікроциркуляторному руслі пацієнти COVID-19 також виявляють схильність до утворення тромбів у більших судинах.

Венозна і артеріальна тромбоемболія та COVID‑19

Пацієнти із COVID-19 мають підвищений ризик розвитку ВТЕ та артеріальної тромбоемболії (АТЕ). ВТЕ визначається як тромбоз глибоких вен (ТГВ) і його ускладнення — тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА). АТЕ включає інфаркт міокарда, ішемічний інсульт, а також тромбоз та емболію периферичних артерій. У нідерландському дослідженні частота ВТЕ та АТЕ серед 184 пацієнтів із COVID-19, які отримували лікування у ВІТ, становила відповідно 27 % та 3,7 %.28 Найбільш поширеним тромбоемболічним ускладненням у цьому дослідженні було ТЕЛА, яку було виявлено у 25,81 % пацієнтів. Нідерландські дослідники виявили дуже цікаву річ — вік і коагулопатія, визначена як спонтанне подовження ПЧ на >3 с та АЧТЧ на >5 с, були незалежними предикторними факторами розвитку тромботичних ускладнень. Автори дослідження наголосили на важливості антитромботичної профілактики у хворих на COVID-19, які перебувають у ВІТ, та запропонували розглянути можливість збільшення доз антикоагулянтів у цій популяції, хоча немає даних із рандомізованих досліджень, які б підтверджували ефективність та безпеку такої терапії.28

Ця ж група дослідників опублікувала подальші дані про 184 пацієнтів, описаних у попередньому дослідженні.29 Медіана тривалості спостереження збільшилася з 7 до 14 днів. 41 (22 %) пацієнтів померло. Усі пацієнти отримували фармакологічну тромбопрофілактику. Частота виникнення композитної кінцевої точки — симптоматичних ТЕЛА, ВТЕ, ішемічного інсульту, інфаркту міокарда та артеріальної емболії — оцінювалася у 49 %. Найбільш поширеним тромбоемболічним ускладненням у досліджуваній групі пацієнтів було ТЕЛА (65/75, 87 %). Пацієнти з тромбоемболічними ускладненнями мали вищий ризик смерті, незалежно від її причини. Пацієнти, яким на момент поступлення у ВІТ (з різних причин) тривало отримували терапевтичні дози антикоагулянтів, мали нижчий ризик розвитку композитної кінцевої точки, ніж решта хворих. Однак між тривалим застосуванням терапевтичних доз антикоагулянтів та ризиком смерті не виявлено зв’язку (HR 0,79; 95% ДІ: 0,35–1,8).29

Результати обох досліджень узгоджуються з результатами, отриманими іншими авторами — ВТЕ є поширеним ускладненням зараження SARS-CoV-2 із тяжким перебігом.6,26,30-32. Наприклад, у дослідженні китайських авторів безсимптомний ТГВ нижніх кінцівок був виявлений ​​піж час УЗД у 20 з 81 ( 25 %) хворих на COVID-19, які перебували на лікуванні у ВІТ.32 У центрі в Нідерландах частота ВТЕ у групі 198 пацієнтів, інфікованих SARS-CoV-2, які перебували на лікуванні у ВІТ, становила 20 %, причому у 25 з 39 випадків ВТЕ була симптоматичною та виникла попри фармакологічну тромбопрофілактику.6 Автори цього дослідження продемонстрували, що поява ВТЕ асоціювалася з підвищеним ризиком смерті. Порівняння частоти ВТЕ у пацієнтів, госпіталізованих у ВІТ, показало, що у хворих на COVID-19 ВТЕ зустрічається значно частіше, ніж в інших груп пацієнтів.30

Цікаво, що проведене у 2004 році дослідження пацієнтів, інфікованих SARS-CoV-1, виявило ТГВ у 20,5 %, а ТЕЛА — у 11,4 %, що свідчить про зв'язок різних коронавірусів, що спричиняють тяжку пневмонію, зі схильністю до ВТЕ.33 Хворі на COVID-19 з тяжким перебігом, є іммобілізованими в ліжку, що додатково збільшує ризик розвитку ТВ і ТЕЛА. У вищезгаданому дослідженні Wright та співавт.26 показали, що у кожного другого з хворих на COVID-19, госпіталізованих у ВІТ, у яких розвинулася ВТЕ, концентрація D-димеру складала >2600 нг/мл, а при тромбоеластометричному дослідженні спостерігалася повна відсутність лізису тромбу на 30-й хвилині вимірювання; для порівняння: жоден з пацієнтів із невідповідністю обом лабораторним критеріям не розвинув ВТЕ. Таким чином, комбінація вимірювання концентрації D-димеру та лізису тромбу на 30-й хвилині ТЕГ може бути корисною для оцінки ризику розвитку ВТЕ у пацієнтів із COVID-19, які перебувають на лікуванні у ВІТ.26

Клінічні дані та результати автопсійних досліджень поклали початок дискусії щодо патогенезу тромбоемболічних змін, що спостерігаються в легеневому кровообігу у пацієнтів із COVID-19. Деякі експерти помітили диспропорцію частоти виявлення ТГВ та ТЕЛА у досліджуваній популяції пацієнтів (частіша ТЕЛА).30 Це спостереження було використано для формулювання теорії, що порушення легеневого кровообігу є результатом локального тромбозу, як складової патофізіології зараження SARS-CoV-2, а не тромбоемболії легеневої артерії, яка є маніфестацією ВТЕ. Однак Klok і співавт. показали, що у більшості обстежених ними пацієнтів із діагнозом ТЕЛА оклюзія кровотоку (виявлена ​​в комп’ютерній томографічній ангіографії) відбулася щонайменше на рівні сегментарних артерій, тобто типово для тромбоемболічної етіології.29 Водночас ті ж автори підкреслюють, що під час їхнього спостереження використання антикоагулянтів у терапевтичних дозах від початку госпіталізації, попереджувало розвиток епізодів ВТЕ, проте не знизило загальну летальність при COVID-19; Таким чином, теорію локального тромбозу в легеневій мікроциркуляції як одного з основних патофізіологічних механізмів в ході тяжкого зараження SARS-CoV-2 на цьому етапі не можна відкинути.29 Цей локальний тромбоз, який деякі експерти називають імунотромбозом (через роль запальних та імунологічних факторів у його утворення), може реагувати на антикоагулянти слабше, ніж типова ВТЕ.

Хоча зв'язок ВТЕ з COVID-19 доведений, складно однозначно оцінити зв'язок АТЕ з COVID-19. Нещодавно з'явилось повідомлення про часту наявність антифосфоліпідних антитіл (аФЛ) в ході зараження SARS‑CoV‑2.34,35 Відомо, що аФЛ може збільшувати ризик як венозного, так і артеріального тромбозу. Зокрема було описано 3 хворих на COVID-19 із тяжким перебігом, у яких виявлено ішемічний інсульт, в одному випадку співіснувала двостороння ішемію кінцівок, а в лабораторних дослідженнях спостерігався підвищений титр аФЛ. Проте слід пам’ятати, що у пацієнтів із гострим запаленням та підвищеною концентрацією С-реактивного білка, результат тесту на наявність вовчакового антикоагулянта (одного з аФЛ) може бути хибно-позитивним.36 Тому необхідні подальші дослідження щодо можливого зв’язку аФЛ з АТЕ в осіб, інфікованих SARS‑CoV‑2.

COVID‑19 і тромбоз — резюме і терапевтичні вказівки

COVID-19 — це захворювання, про яке відомо лише протягом 6 місяців, і хоча кількість опублікованих робіт про його перебіг вже значна, проте на багато питань щодо патофізіології, клінічного перебігу та оптимальної терапевтичної тактики все ще потрібно відповісти. Найбільша проблема, звичайно ж, полягає у відсутності ефективного противірусного лікарського засобу, який би гальмував прогресування захворювання на найбільш ранніх стадіях зараження. Оскільки в ході COVID-19 часто спостерігаються тяжкі тромбоемболічні ускладнення, одним із найважливіших елементів терапії є своєчасна відповідна тромбопрофілактика та ефективне лікування гострих тромбоемболічних ускладнень.

У рамці представлені принципи ведення пацієнтів із COVID-19 в контексті боротьби з SARS‑CoV‑2-асоційованою коагулопатією, та профілактики і лікування ВТЕ. Вони були розроблені на основі літератури, доступної до 15 червня 2020 року, включаючи також клінічні настанови наукових товариств.4, 5, 12, 27, 37-41