Профілактика деменції пізнього віку — що є ефективним, а що ні. Частина 2.

Допоможіть нам допомагати!

Ми прагнемо й надалі безкоштовно надавати цей тип контенту. На жаль, коштів на це більше немає.

Без Вашої допомоги нам доведеться закрити проект до кінця 2024 року.

Дата: 29 травня, 2019

Дієта

Зв’язок між складовими їжі та когнітивним статусом є ймовірним.57,58 Вважається, що погіршення когнітивних функцій спричинене оксидаційним стресом і судинними порушеннями. Базуючись на цьому, багато дослідників намагаються пояснити профілактичні властивості антиоксидантів. Середземноморська дієта складається з багатьох харчових складників, багатих антиоксидантами, зокрема горіхів, ягід і червоного вина. Під час мультицентрового дослідження Prevención con Dieta Mediterránea (PREDIMED) 7447 осіб із високим кардіоваскулярним ризиком рандомізовано до 3-х груп, у яких застосовувалась середземноморська дієта з додатком оливкової олії з першого віджиму, середземноморська дієта з додатком змішаних горіхів або контрольна дієта (з низьким вмістом жирів).59 В осіб в обидвох групах, які застосовували середземноморську дієту, знизилась частота серйозних кардіоваскулярних подій. Valls-Pedret і співавт. продовжували спостереження 447 учасників дослідження PREDIMED, у яких не спостерігались розлади когнітивних функцій.60 Виявлено, що середземноморська дієта з додатком оливкової олії чи горіхів асоціювалась з покращенням когнітивних функцій на основі параметрів пам’яті і фронтальних когнітивних функцій. В окремому дослідженні, у якому було залучено 552 учасників дослідження PREDIMED, виявлено покращення когнітивних функцій, а саме результатів тесту малювання годинника і короткої шкали оцінки психічного статусу (Mini-Mental Status Examination).61

З покращенням нейрокогнітивних функцій в межах виконавчих функцій, пам’яті та навчання також асоціюється дієта DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension).62 Morris і співавт.63 запропонували комбінацію середземноморської дієти та дієти DASH, яка отримала назву дієта MIND (Mediterranean-DASH Intervention for Neurogenerative Delay). Дієту MIND збагачено такими складниками середземноморської і DASH дієти, які вважають нейрозахисними.63 Дієта MIND асоціювалась з повільнішим погіршенням когнітивних функцій. У черговому дослідженні порівнювано середземноморську, DASH і MIND дієти з метою визначення їх впливу на частоту виникнення хвороби Альцгеймера серед 923 осіб.64 Виявлено, що чітке дотримання кожної з цих дієт асоціювалось з нижчим ризиком хвороби Альцгеймера. Помірне дотримання принципів дієти MIND також було пов’язаним зі зниженням (однак меншим) ризику розвитку хвороби Альцгеймера.

Лікарські засоби

Існували підозри щодо негативного впливу різних груп лікарських засобів на когнітивні функції. Однак більш детальні дослідження у багатьох випадках не підтвердили ці підозри. Наприклад вказана ситуація стосувалась статинів, застосування яких пов’язували з погіршенням пам’яті та аменцією, які минали після відміни лікарського засобу.65 Однак чергові дослідження не підтвердили такої залежності. Метааналіз, який включав 23 443 пацієнтів, не виявив значущої різниці щодо параметрів когнітивних функцій, порівнюючи лікування статином або застосування плацебо.66 Під час новішого дослідження Zissimopoulos і співавт.67 провели аналіз зв’язку між лікуванням статинами і частотою розвитку хвороби Альцгеймера у чоловіків та жінок з різною расовою приналежністю, етнічним походженням, які вживали один з 4-х часто призначуваних статинів (симвастатин, аторвастатин, правастатин або розувастатин). Захворюваність на хворобу Альцгеймера була нижчою у всіх хворих, що вживали статини, а різниця була статистично значущою у всіх досліджуваних групах, за винятком чоловіків негроїдної раси.67

Дослідження на тваринних моделях виявили, що лансопразол посилює синтез амілоїду і збільшує вміст Aβ40 в головному мозку.68 Застосування інгібіторів протонної помпи (ІПП) асоціюється з дефіцитом вітаміну B12, який може бути причиною неврологічних симптомів, зокрема деменції.69 В останніх роках проведено декілька великих проспективних досліджень, які оцінювали ризик деменції, асоційований з вживанням ІПП. Аналіз даних 3076 пацієнтів, залучених у дослідження German Study on Aging, Cognition and Dementia in Primary Care Patients виявив підвищений ризик деменції будь-якої етіології в осіб, які вживали ІПП (HR 1,38; 95% ДІ: 1,04–1,83).70 У наступному році Gomm і співавт.71 отримали схожі результати у проспективному дослідженні, у яке залучено 73 679 осіб, що належали до найбільшого в Німеччині державнoго закладу медичного страхування. Зазначено, що пацієнти, які систематично вживали ІПП, мали вищий ризик розвитку деменції (HR 1,44; 95% ДІ: 1,36–1,52), порівнюючи з особами, що не вживали ІПП.71 Однак проспективний аналіз даних щодо 13 864 жінок середнього і старшого віку, які брали у часть у дослідженні Nurses’ Health Study II, не виявив переконливого зв’язку між застосуванням ІПП та когнітивним статусом.72 У тому ж році Taipale і співавт.73 не виявили залежності між вживанням ІПП та деменцією у 70 718 пацієнтів з хворобою Альцгеймера, діагностованою у 2005–2011 роках, які проживали самі у Фінляндії. У найновішому дослідженні Gray і співавт. оцінювали кожних 2 роки в середньому впродовж 7,5 років когнітивний статус 3484 осіб.74 Вони не задокументували зв’язку між вживанням ІПП, навіть у високій кумулятивній дозі, і ризиком деменції чи хвороби Альцгеймера.

Холінолітичні лікарські засоби повсюдно застосовують для лікування багатьох захворювань, від синдрому гіперактивного сечового міхура до сезонних алергій включно. Багато з цих лікарських засобів відпускаються за рецептом, багато інших – без рецепта. Добре задокументовано гостру дію холінолітичних лікарських засобів на центральну нервову систему, яка включає гетерогенні психічні прояви і порушення когнітивних функцій, зокрема погіршення пам’яті і уваги, збудження, галюцинації, і навіть делірій.75 Особи в старшому віці є більш піддатливими до такого ефекту, порівнюючи з молодшими особами.76 Вважається, що це спричинене асоційованим із віком зменшенням кількості нейронів і/або холінергічних рецепторів, менш ефективними процесами метаболізму лікарських засобів у печінці і їх ниркової екскреції, а також збільшенням проникності гематоенцефалічного бар'єру.77 Хоча немає переконливих даних, ці ефекти повсюдно вважають транзиторними і оборотними. Gray і співавт.78 проводили спостереження 3434 осіб без порушень когнітивних функцій в середньому впродовж 7,3 років, виконуючи кожних 2 роки оцінку когнітивних функцій. Виявлено, що більше кумулятивне застосування холінолітичних лікарських засобів асоціювалось з підвищеним ризиком деменції.78

Дефіцити вітамінів

Виявлено зв‘язок між підвищеним ризиком розвитку когнітивних розладів і багатьма дефіцитами вітамінів. Travica і співавт.79 провели систематичний огляд і виявили вищу середню концентрацію вітаміну С в осіб без когнітивних розладів, порівнюючи з особами, у яких діагностовано такі порушення.79 Ймовірно існує зв’язок між концентрацією вітаміну С в сироватці і когнітивним статусом. Однак не визначено оптимальної концентрації вітаміну С. Littlejohns і співавт. виявили зв’язок між дефіцитом вітаміну D та підвищеним ризиком деменції будь-якої етіології і хвороби Альцгеймера.80 Висока концентрація вітаміну Е асоціюється зі зниженим ризиком розвитку хвороби Альцгеймера.81 Потенційно захисну дію вітаміну Е пояснюють її антиоксидантними властивостями, враховуючи все більш численні дані, що вказують на роль вільних радикалів у патомеханізмі хвороби Альцгеймера. Однак поповнювати вітамін Е слід лише у випадку його низької концентрації, причому з обережністю. Miller і співавт.82 провели метааналіз, в ході якого виявлено, що вживання добавок з вітаміном Е у високих дозах (≥400 МО/добу) може мати зв’язок з підвищеною загальною смертністю. Загальна концентрація гомоцистеїну в сироватці віддзеркалює функціональний стан 3-х вітамінів з групи B (фолієвої кислоти, вітаміну B12 і вітаміну B6). Підвищена концентрація гомоцистеїну є фактором ризику погіршення когнітивних функцій, змін у білій речовині, атрофії головного мозку, фібрилярної дегенерації та деменції.83,84

У 2002 році Sechadri і співавт.85 виявили залежний від концентрації зв’язок між стартовою концентрацією гомоцистеїну та ризиком розвитку деменції (RR 1,4; 95% ДІ: 1,1–1,9) в групі 1092 осіб без когнітивних розладів, які походили з когорти Framingham.

Апное сну

Синдром обструктивного апное сну (СОАС) пов’язаний з нейрокогнітивними і серцевосудинними порушеннями. 86 Він найчастіше асоціюється з нейропсихологічними дефіцитами у сфері уваги/пильності, відтермінованої довготривалої зорової і вербальної пам’яті, візуально-просторових/конструктивних здібностей, а також виконавчих функцій.87 Canessa і співавт. виявили покращення когнітивних функцій і збільшення об’єму структур гіпокампа та фронтальної долі вже після 3-х місяців лікування СОАС.88 В інших дослідженнях відзначено покращення в сфері порушень виконавчих функцій, відтермінованої довготривалої зорової і вербальної пам’яті, уваги/пильності, а також загального когнітивного функціонування у відповідь на лікування СОАС позитивним тиском у дихальних шляхах.87

Стоматологічна гігієна

При захворюваннях ротової порожнини, наприклад гінгівіті, частота яких з віком зростає, також виявлено зв’язок із когнітивними розладами. Використовуючи серологічний індекс гінгівіту (антитіла класу IgG до Porphyromonas gingivalis), Noble і співавт. виявили його зв’язок із розладами відтермінованої пам’яті та рахунку. 89 Концентрацію антитіл класу IgG до інших мікроорганізмів, які перебувають в межах ясен (Actinomyces naeslundii i Eubacterium nodatum), пов’язано зі збільшеною частотою розвитку хвороби Альцгеймера.90

Стратегії профілактики

Лікарські засоби, які відпускаються за рецептом

Багато досліджень виявило фактори ризику погіршення когнітивних функцій та розвитку деменції і хвороби Альцгеймера. Значно менше досліджень трансформувало ці знання на ефективні профілактичні методи. Оцінювались різноманітні фармакологічні втручання з використанням лікарських засобів (ЛЗ), які застосовують при деменції, гіпотензивних ЛЗ, антидіабетичних ЛЗ, нестероїдних протизапальних препаратів, ацетилсаліцилової кислоти та гіполіпемізуючих ЛЗ. Butler і співавт. здійснили огляд 51-го клінічного дослідження і виявили численні методологічні помилки, зокрема високий відсоток пацієнтів, які передчасно закінчили участь в дослідженні, короткий період спостереження, суперечливі результати по відношенні до когнітивного статусу, а також потенційне селективне рапортування.91 На цій основі виявлено, що доступні наукові дані не підтверджують придатності жодного з оцінюваних лікарських засобів як засобу із захисним впливом на когнітивні функції.

Лікарські засоби, що відпускаються без рецепта

Butler і співавт. провели також схожий огляд 56 досліджень, які оцінювали ефективність доступних без рецепта біологічно активних добавок (БАД) для захисту когнітивних функцій.92 Дослідження, які враховувались в цьому огляді, стосувались жирних кислот ω-3, сої, дволопатевого гінгко (Ginkgo biloba), вітамінів з групи B, вітаміну D з кальцієм, вітаміну С або β-каротену чи багатоскладникових харчових добавок. Автори огляду зробили висновок, що у зв’язку з високим відсотком осіб, які передчасно закінчили участь в дослідженні, коротким періодом спостереження та застосуванням різних параметрів когнітивних функцій доступних наукових даних є недостатньо для того, щоб рекомендувати будь-яку з доступних без рецепта БАД з метою захисту когнітивних функцій.

Когнітивне тренування

Когнітивне тренування було досліджено, як метод профілактики погіршення когнітивних функцій. Butler і співавт.93 провели систематичний огляд 6-ти клінічних досліджень, у яких брали участь особи без когнітивних розладів. Автори огляду зробили висновок, що у дорослих без наявності когнітивних порушень у старшому віці тренування покращує когнітивне функціонування у сфері, якої стосувалось тренування. Однак доступні дані щодо профілактики або відтермінування погіршення когнітивних функцій чи деменції виявились недостатніми у зв’язку з застосуванням різних втручань і кінцевих точок, а також різних показників, які головним чином оцінювали вміння виконувати тест, замість оцінки загального функціонування та постановки діагнозу деменції, а також потенційно селективної публікації результатів досліджень. У рандомізованому дослідженні ACTIVE,94 яке проводилось методом одинарно-сліпого дослідження, пацієнти, розділені на 3 групи, приймали участь у 10-ти сесіях тренування пам'яті, логічного мислення і швидкості обробки даних. Через 11 і 35 тижнів проведено зміцнююче тренування, яке складалось із 4-х сеансів. Після 10-ти років спостереження виявлено, що пацієнти у всіх групах втручань зауважили менше погіршення функціональної активності щоденного життя, порівнюючи з особами з контрольної групи.95 Тренування логічного мислення і швидкості обробки інформації додатково призвели до покращення результату у сферах, охоплених тренуванням.

Фізичні вправи

Незважаючи на наявність переконливих даних, які свідчать про те, що фізичні вправи є корисними для здоров’я головного мозку, це не призвело до створення ефективних методів профілактики деменції чи її лікування після маніфестації симптомів. Brasure і співавт. провели систематичний огляд різних втручань у сфеpі фізичної активності, який включав 32 клінічні дослідження, та виявили численні методологічні обмеження, наприклад застосування різних втручань, низьку або недостатню для підтвердження ефекту кількість учасників чи відсутність можливості оцінити клінічну значущість параметрів когнітивних функцій.96

Комплексні втручання

У клінічному дослідженні FINGER Ngandu і співавт. застосовувалось комплексне втручання.97 Залучено в нього 1260 осіб, яких рандомізовано до експериментальної групи (дієтична стратегія, програма фізичних вправ, моніторинг судинних факторів ризику) або до контрольної групи. Після 2-х років спостереження у групі комплексних втручань занотовано на 25 % більш виражене покращення у результатах нейропсихологічних тестів, які оцінювали визначені когнітивні процеси — виконавчі функції, увагу та швидкість обробки інформації.

Результати

Хоча щодо більшості втручань немає наукових даних, які б відповідали критеріям найвищої вірогідності, обґрунтованим є рекомендування деяких активностей, пов’язаних із добрим станом здоров’я головного мозку. На підставі доступних наукових даних вважається, що максимальний захисний вплив мають комплексні втручання, однак вказана стратегія не була детально дослідженою. На основі результатів із представленого нами огляду рекомендуємо ряд втручань, які асоціюються з загальним добрим станом здоров’я (табл.). Збільшення відсотка осіб із когнітивними розладами в популяції вимагає негайних пошуків ефективніших методів профілактики деменції.

Сподіваємося на те, що результати актуальних і майбутніх наукових досліджень призведуть до опрацювання кращих стратегій профілактики погіршення когнітивних функцій і деменції.

Подяка: N.R.G. користується частковою фінансовою підтримкою David Eisenberg Mayo Clinic Professorship.

**Різнонаправлена тактика профілактики деменції**
дієта та добавки – середземноморська дієта – дієта MINDa – комплекс вітамінів В (у разі дефіциту) – вітамін C (у разі дефіциту) – вітамін D (у разі дефіциту) – вітамін E у продуктах харчування (зокрема в горіхах)
фізичні вправи систематичні аеробні вправи (≥150 хв/тиж.)
когнітивне тренування – навчання нових навичок, участь в активностях, які вимагають залучення когнітивних функцій (напр. розв’язування кросвордів)
налагодження соціальних контактів – збереження соціальної активності в активній групі підтримки
зниження судинно-мозкового ризику – дотримання принципів гігієни сну – ефективне лікування артеріальної гіпертензії, гіперліпідемії, цукрового діабету – уникання тютюнових продуктів – зниження маси тіла до індексу маси тіла (ІМТ), адекватного до віку
інші – лікування апное сну – дотримання принципів гігієни ротової порожнини – уникання галасу та відповідне лікування зниження слуху – обмеження застосування холінолітичних ЛЗ – уникання зловживання алкоголем – адекватна терапія депресії і тривожних розладів
a див. Дієта та 63-тя позиція списку літератури

Література

1. Oeppen J., Vaupel J.W.: Broken limits to life expectancy. Science, 2002; 296: 1029–1031
2. Kochanek K.D., Murphy S.L., Xu J.Q., et al.: Deaths: final data for 2014. National Vital Statistics Reports; vol 65, no 4. Hyattsville, MD, National Center for Health Statistics, 2016
3. Alzheimer’s Association. 2017 Alzheimer’s disease facts and figures. Alzheimers Dement. 2017; 13: 325–373
4. National Center for Health Statistics: Deaths: Final Data for 2000. National Vital Statistics Reports. Hyattsville, MD, National Center for Health Statistics, 2002
5. Prince M., Comas-Herrera A., Knapp M., et al.: World Alzheimer report 2016: improving healthcare for people living with dementia: coverage, quality and costs now and in the future. London, United Kingdom: Alzheimer’s Disease International (ADI), 2016
6. Lane C.A., Hardy J., Schott J.M.: Alzheimer’s disease. Eur. J. Neurol., 2018; 25: 5970
7. NICE: Dementia, disability and frailty in later life – mid-life approaches to delay or prevent onset. London, United Kingdom: National Institute for Health and Care Excellence, 2015
8. Daviglus M.L., Bell C.C., Berrettini W., et al.: NIH state-of-the-science conference statement: preventing Alzheimer’s disease and cognitive decline. NIH Consens State Sci. Statements, 2010; 27: 1–30
9. Livingston G., Sommerlad A., Orgeta V., et al.: Dementia prevention, intervention, and care. Lancet, 2017; 390: 2673–2734
10. Satizabal C.L., Beiser A.S., Chouraki V., et al.: Incidence of dementia over three decades in the Framingham heart study. N. Engl. J. Med., 2016; 374: 523–532
11. Katzman R., Terry R., DeTeresa R., et al.: Clinical, pathological and neurochemical changes in dementia: a subgroup with preserved mental status and numerous neocortical plaques. Ann. Neurol., 1988; 23: 138–144
12. Valenzuela M.J.: Brain reserve and the prevention of dementia. Curr. Opin. Psychiatry, 2008; 21: 296–302
13. Scottish Council for Research in Education: The trend of Scottish intelligence: a comparison of the 1947 and 1932 surveys of intelligence of eleven-year-old pupils. London, United Kingdom, University of London Press, 1949
14. Whalley L.J., Star J.M., Athawes R., et al.: Childhood mental ability and dementia. Neurology, 2000; 55: 1455–1459
15. Uhlmann R.F., Larson E.B., Rees T.S., et al.: Relationship of hearing impairment to dementia and cognitive dysfunction in older adults. JAMA, 1989; 261: 1916–1919
16. Lin M.Y., Gutierrez P.R., Stone K.L., et al., and the Study of Osteoporotic Fractures Research Group: Vision impairment and combined vision and hearing impairment predict cognitive and functional decline in older women. J. Am. Geriatr. Soc., 2004; 52: 1996–2002
17. Valentijn S.A., van Boxtel M.P., van Hooren S.A., et al.: Change in sensory functioning predicts change in cognitive functioning: results from a 6-year follow-up in the Maastricht Aging Study. J. Am. Geriatr. Soc., 2005; 53: 374–380
18. Lin F.R.: Hearing loss and cognition among older adults in the United States. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci., 2011; 66: 1131–1136
19. Lin F.R., Ferrucci L., Metter E.J., et al.: Hearing loss and cognition in the Baltimore Longitudinal Study of Aging. Neuropsychology, 2011; 25: 763–770
20. Kiely K.M., Gopinath B., Mitchell P., et al.: Cognitive, health, and sociodemographic predictors of longitudinal decline in hearing acuity among older adults. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci., 2012; 67: 997–1003
21. Lin F.R., Metter E.J., O’Brien R.J., et al.: Hearing loss and incident dementia. Arch. Neurol., 2011; 68: 214–220
22. Gallacher J., Ilubaera V., Ben-Shlomo Y., et al.: Auditory threshold, phonologic demand, and incident dementia. Neurology, 2012; 79: 1583–1590
23. Lin F.R., Yaffe K., Xia J., et al.: Hearing loss and cognitive decline in older adults. JAMA Intern. Med., 2013; 173: 293–299
24. Deal J.A., Betz J., Yaffe K., et al.: Hearing impairment and incident dementia and cognitive decline in older adults: The Health ABC Study. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci., 2017; 72: 703–709
25. Gurgel R.K., Ward P.D., Schwartz S., et al.: Relationship of hearing loss and dementia: a prospective, population-based study. Otol. Neurotol., 2014; 35: 775–781
26. Deal J.A., Sharrett A.R., Albert M.S., et al.: Hearing impairment and cognitive decline: a pilot study conducted within the atherosclerosis risk in communities neurocognitive study. Am. J. Epidemiol., 2015; 181: 680–690
27. Amieva H., Ouvrard C., Giulioli C., et al.: Self-reported hearing loss, hearing aids, and cognitive decline in elderly adults: a 25-Year Study. J. Am. Geriatr. Soc., 2015; 63: 2099–2104
28. Gennis V., Garry P.J., Haaland K.Y., et al.: Hearing and cognition in the elderly. New findings and a review of the literature. Arch. Intern. Med., 1991; 151: 2259–2264
29. Hong T., Mitchell P., Burlutsky G., et al.: Visual impairment, hearing loss and cognitive function in an older population: longitudinal findings from the Blue Mountains Eye study. PLoS One, 2016; 11: e0 147 646
30. Fritze T., Teipel S., Óvári A., et al.: Hearing impairment affects dementia incidence. An analysis based on longitudinal health claims data in Germany. PLoS One, 2016; 11: e0 156 876
31. Kloppenborg R.P., van den Berg E., Kappelle L.J., et al.: Diabetes and other vascular risk factors for dementia: which factor matters most? A systematic review. Eur. J. Pharmacol., 2008; 585: 97–108
32. Ford E., Greenslade N., Paudyal P., et al.: Predicting dementia from primary care records: A systematic review and meta-analysis. PLoS One, 2018; 13: e0 194 735
33. Suri M.F., Zhou J., Qiao Y., et al.: Cognitive impairment and intracranial atherosclerotic stenosis in general population. Neurology, 2018; 90: e1240–e1247
34. Hughes T.M., Wagenknecht L.E., Craft S., et al.: Arterial stiffness and dementia pathology. Neurology, 2018; 20: e1248–e1256
35. Norton S., Matthews F.E., Barnes D.E., et al.: Potential for primary prevention of Alzheimer’s disease: an analysis of population-based data. Lancet Neurol., 2014; 13: 788–794
36. Swan G.E., Lessov-Schlaggar C.N.: The effects of tobacco smoke and nicotine on cognition and the brain. Neuropsychol. Rev., 2007; 17: 259–273
37. Zhong G., Wang Y., Zhong Y., et al.: Smoking is associated with an increased risk of dementia: a meta-analysis of prospective cohort studies with investigation of potential effect modifiers. PloS One, 2015; 10: e0 118 333
38. Dotson V.M., Bedouin M.A., Zonderman A.B.: Recurrent depressive symptoms and the incidence of dementia and mild cognitive impairment. Neurology, 2010; 75: 27–34
39. A guide for population-based approaches to increasing levels of physical activity. Implementation of the WHO global strategy on diet, physical activity, and health. Geneva, Switzerland: World Health Organization, 2007. http://www.who.int/dietphysicalactivity/ pa/en/index.html. Accessed April 10, 2018
40. Weuve J., Kang J.H., Manson J.E., et al.: Physical activity, including walking, and cognitive function in older women. JAMA, 2004; 292: 1454–561
41. Yaffe K., Barnes D., Nevitt M., et al.: A prospective study of physical activity and cognitive decline in elderly women: women who walk. Arch. Intern. Med., 2001; 161: 1703–1708
42. Hamer M., Chida Y.: Physical activity and risk of neurodegenerative disease: a systematic review of prospective studies. Psychol. Med., 2009; 39: 3–11
43. Sofi F., Valecchi D., Bacci D., et al.: Physical activity and risk of cognitive decline: a meta-analysis fo prospective studies. J. Intern. Med., 2011; 269: 107–117
44. Brown B.M., Sohrabi H.R., Taddei K., et al.: Habitual exercise levels are associated with cerebral amylid load in presymptomatic autosomal dominant Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement., 2017; 13: 1197–1206
45. Hörder H., Johansson L., Guo X., et al.: Midlife cardiovascular fitness and dementia: a 44-year longitudinal population study in women. Neurology, 2018; 90: e1298–e1305
46. Erickson K.I., Voss M.W., Prakash R.S., et al.: Exercise training increases size of hippocampus and improves memory. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2011; 108: 3017–3022
47. Brasure M., Desai P., Davila H., et al.: Physical activity interventions in preventing cognitive decline and Alzheimer-type dementia: a systematic review. Ann. Intern. Med., 2018; 168: 30–38
48. Yang Y.C., Boen C., Gerpen K., et al.: Social relationships and physiological determinants of longevity across the human life span. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2016; 113: 578–583
49. Hemingway H., Marmot M.: Evidence based cardiology: psychosocial factors in the etiology and prognosis of coronary heart disease. Systematic review of prospective cohort studies. BMJ, 1999; 318: 1460–1467
50. Santini Z.I., Koyanagi A., Tyrovolas S., et al.: The association between social relationships and depression: a systematic review. J. Affect. Disord., 2015; 175: 53–65
51. Avlund K., Lund R., Holstein B.E., et al.: The impact of structural and functional characteristics of social relations as determinants of functional decline. J. Gerontol. B Psychol. Sci. Soc. Sci., 2004; 59B: 1562–1624
52. Holt-Lunstad J., Smith T.B., Layton J.B.: Social relationship s and mortality risk: a meta-analytic review. PloS Med., 2010; 7: e10 000 316
53. Kuiper J.S., Zuidersma M., Oude Voshaar R.C., et al.: Social relationships and risk of dementia: a systematic review and meta-analysis of longitudinal cohort studies. Aging Res. Rev., 2015; 22: 39–57
54. Topiwala A., Allan C.L., Valkanova V., et al.: Moderate alcohol consumption as risk factor adverse brain outcomes and cognitive decline: longitudinal cohort study. BMJ, 2017; 357: j2353
55. Mukamal K.J., Juller L.H., Fitzpatrick A.L., et al.: Prospective study of alcohol consumption and risk of dementia in older adults. JAMA, 2003; 289: 1405–1413
56. Ruitenberg A., van Swieten J.C., Witteman J.C., et al.: Alcohol consumption and risk of dementia: the Rotterdam Study. Lancet, 2002; 359: 281–286

57. Gómez-Pinilla F.: Brain foods: the effects of nutrients on brain function. Nat. Rev. Neurosci., 2008; 9: 568–578
58. Otaegui-Arrazola A., Amiano P., Elbusto A., et al.: Diet, cognition, and Alzheimer’s disease: food for thought. Eur. J. Nutr., 2014; 53: 1–23
59. Estruch R., Ros E., Salas-Salvadó J., et al.: Primary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet. N. Engl. J. Med., 2013; 368: 1279–1290
60. Valls-Pedret C., Sala-Vila A., Serra-Mir M., et al.: Mediterranean diet and age-related cognitive decline: a randomized clinical trial. JAMA Intern. Med., 2015; 175: 1094–1103
61. Martínez-Lapiscina E.H., Clavero P., Toledo E., et al.: Mediterranean diet improves cognition: the PREDIMED-NAVARRA randomized trial. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 2013; 84: 1318–1325
62. Smith P.J., Blumenthal J.A., Babyak M.A., et al.: Effects of the dietary approaches to stop hypertension diet, exercise, and caloric restriction on neurocognition in overweight adults with high blood pressure. Hypertension, 2010; 55: 1331–1338
63. Morris M.C., Tangney C.C., Wang Y., et al.: MIND diet score more predictive than DASH or Mediterranean diet scores. Alzheimers Dement., 2015; 11: 101–1022. doi:10.1016/ j.jalz.2015.04.011
64. Morris M.C., Tangney C.C., Wang Y., et al.: MIND diet associated with reduced incidence of Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement., 2015; 11: 1007–1014. doi:10.1016/ j.jalz.2014.11.009
65. U.S. Food and Drug Association: FDA Drug Safety Communication: important safety label changes to cholesterol-lowering statin drugs. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ ucm293 101.htm. Accessed April 6, 2018
66. Swiger K.J., Manalac R.J., Blumenthal, et al.: Statins and cognition: a systematic review and meta-analysis of shortand long-term cognitive effects. Mayo Clin. Proc., 2013; 88: 1213–1221
67. Zissimopoulos J.M., Barthold D., Brinton, et al.: Sex and race differences in the association between statin use and the incidence of Alzheimer disease. JAMA Neurol., 2017; 74: 225–232
68. Badiola N., Alcalde V., Pujol A., et al.: The proton-pump inhibitor lansoprazole enhances amyloid beta production. PloS One, 2013; 8: e58 837
69. Nehra A.K., Alexander J.A., Loftus C.G., et al.: Proton pump inhibitors: review of emerging concerns. Mayo Clin. Proc., 2018; 93: 240–246
70. Haenisch B., von Holt K., Wiese B., et al.: Risk of dementia in elderly patients with the use of proton pump inhibitors. Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci., 2015; 265: 419–428
71. Gomm W., von Holt K., Thome F., et al.: Association of proton pump inhibitors with risk of dementia: a pharmacoepidemiological claims data analysis. JAMA Neurol., 2016; 73: 410–417
72. Lochhead P., Hasan K., Joshi A.D., et al.: Association between proton pump inhibitor use and cognitive function in women. Gastroenterology, 2017; 153: 971–979.e4
73. Taipale H., Tolppanen A.M., Tiihonen M., et al.: No association between proton pump inhibitor use and risk for Alzheimer’s Disease. Am. J. Gastroenterol., 2017; 112: 1802–1808
74. Gray S.L., Walker R.L., Dublin S., et al.: Proton pump inhibitor use and dementia risk: a prospective population-based study. J. Am. Geriatric. Soc., 2018; 66: 247–253
75. Moore A.R., O’Keefe S.T.: Drug-induced cognitive impairment in the elderly. Aging, 1999; 15: 15–28
76. Molchan S.E., Martinez R.A., Hill J.L., et al.: Increased cognitive sensitivity to scopolamine with age and a perspective on the scopolamine model. Brain Res. Brain Res. Rev., 1992; 17: 215–226
77. Campbell N., Boustani M., Limbic T., et al.: The cognitive impact of anticholinergics: a clinical review. Clin. Interv. Aging, 2009; 4: 225–233
78. Gray S.L., Anderson M.L., Dublin S., et al.: Cumulative use of strong anticholinergics and incident dementia: a prospective cohort study. JAMA Intern. Med., 2015; 175: 401–407
79. Travica N., Reid K., Sali A., et al.: Vitamin C status and cognitive function: a systematic review. Nutrients, 2017; 9: 960
80. Littlejohns T.J., Henley W.E., Lang I.A., et al.: Vitamin D and the risk of dementia and Alzheimer disease. Neurology, 2014; 83: 920–928
81. Mangialasche F., Kivipelto M., Mecocci P., et al., High plasma levels of vitamin E forms and reduced Alzheimer’s disease risk in advanced age. J. Alzheimers Dis., 2010; 20: 1029–1037
82. Miller E.R., Pastor-Barriuso R., Dalal D., et al.: Meta-analysis: high-dosage vitamin E supplementation may increase all-cause mortality. Ann. Intern. Med., 2005; 142: 37–46
83. Smith D., Refsum H.: Homocysteine, B vitamins, and cognitive impairment. Annu. Rev. Nutr., 2016; 36: 211–239
84. Smith D., Refsum H., Bottiglieri T., et al.: Homocysteine and dementia: An International Consense Statement. J. Alzheimers Dis., 2018; 62: 561–570
85. Seshadri S., Wolf P.A., Beiser A.S., et al.: Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and Alzheimer’s disease. N. Engl. J. Med., 2002; 346: 476–483
86. Young T., Peppard P.E., Gottlieb D.J.: Epidemiology of obstructive sleep apnea: a population health perspective. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2002; 165: 1217–1239
87. Bucks R.S., Olaithe M., Eastwood P.: Neurocognitive function in obstructive sleep apnoea: a meta-review. Respirology, 2013; 18: 61–70
88. Canessa N., Castronovo V., Cappa S.F., et al.: Obstructive sleep apnea: brain structural changes and neurocognitive function before and after treatment. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2011; 183: 1419–1426
89. Noble J.M., Borrell L.N., Papapanou P.N., et al.: Periodontitis is associated with cognitive impairment among older adults: analysis of NHANES-III. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 2009; 80: 1206–1211
90. Noble J.M., Scarmeas N., Celenti R.S., et al.: Serum IgG antibody levels to periodontal microbiota are associated with incident Alzheimer disease. PLoS One, 2014; 9: e114 959
91. Fink H., Jutkowitz E., McCarten J.R., et al.: Pharmacological interventions to prevent cognitive decline, mild cognitive impairment, and clinical Alzheimer-type dementia. Ann. Intern. Med., 2018; 168: 39–51
92. Butler M., Nelson V.A., Davila H., et al.: Over-the-counter supplement interventions to prevent cognitive decline, mild cognitive impairment, and clinical Alzheimer-type dementia. Ann. Intern. Med., 2018; 168: 52–62
93. Butler M., McCreedy E., Nelson V.A., et al.: Does cognitive training prevent cognitive decline? Ann. Intern. Med., 2018; 168: 63–68
94. Willis S.L., Tennstedt S.L., Marsiske M., et al.: ACTIVE Study Group. Long-term effects of cognitive training on everyday functional outcomes in older adults. JAMA, 2006; 296: 2805–2814
95. Rebok G.W., Ball K., Guey L.T., et al., ACTIVE Study Group: Ten-year effects of the advanced cognitive training for independent and vital elderly cognitive training trial on cognition and everyday functioning in older adults. J. Am. Geriatr. Soc., 2014; 62: 16–24
96. Brasure M., Desai P., Davila H.M., et al.: Physical activity interventions in preventing cognitive decline and Alzheimer-type dementia. Ann. Intern. Med., 2018; 168: 30–38
97. Ngandu T., Lehtisalo J., Solomon A., et al.: A 2 year multidomain intervention of diet, exercise, cognitive training, and vascular risk monitoring versus control to prevent cognitive decline in at-risk elderly people (FINGER): a randomised controlled trial. Lancet, 2015; 385: 2255–2263