Діагностика і лікування астми, яка важко піддається лікуванню, і тяжкої астми. Практичні вказівки з клінічних настанов Global Initiative for Asthma (GINA) 2019

Скорочення: ГК — глюкокортикоїд(и), КТВР — комп’ютерна томографія високої роздільної здатності; НПЗП — нестероїдні протизапальні препарати; ХОЗЛ — хронічне обструктивне захворювання легень; FeNO — концентрація оксиду азоту у видихуваному повітрі; LABA (long‑acting beta‑agonist) — β2-агоніст тривалої дії; LAMA (long‑acting muscarinic antagonist) — антихолінергічний ЛЗ тривалої дії; SABA (short‑acting β2‑agonist) — β2-агоніст короткої дії.

Вступ

У клінічних настановах Global Initiative for Asthma (GINA) 2019 узгоджено наступні визначення:

1) неконтрольована астма — астма з відповідністю ≥1-му з нижче вказаних критеріїв:

a) поганий контроль над симптомами (часті симптоми або необхідність частого застосування інгаляційних ЛЗ в режимі «за потребою», обмеження життєвої активності внаслідок астми, симптоми астми змушують хворого прокидатись вночі);

б) часті загострення (≥2/рік), що вимагають застосування пероральних глюкокортикоїдів (ГК), або тяжкі загострення, що вимагають госпіталізації (≥1/рік);

2) астма, яка важко піддається лікуванню — астма, яка залишається неконтрольованою, незважаючи на лікування 4-ї або 5-ї сходинки GINA (середня або висока доза інгаляційного ГК і другий контролюючий ЛЗ або пероральний ГК — рис. 1), або яка вимагає такого лікування з метою збереження доброго контролю над симптомами та зниження ризику загострень.

3) тяжка астма (підкатегорія астми, яка важко піддається лікуванню) — астма, яка залишається неконтрольованою, незважаючи на дотримання хворим оптимізованого лікування максимальної інтенсивності та досягнення контролю над супутніми факторами, які б могли загострювати хворобу, або яка загострюється після зниження високих доз ЛЗ.

Рисунок 1. Сходинки лікування астми згідно з GINA 2019

Астма, яка важко піддається лікуванню, i тяжка астма становлять відповідно 17 % i 3,7 % випадків астми у дорослих хворих. Тяжка астма значущо погіршує якість життя хворих з приводу вираженої симптоматики та частих, непередбачуваних і тяжких загострень захворювання. Не менш значущими є небажані ефекти вживаних ЛЗ, особливо пероральних ГК, застосування яких асоціюється зокрема зі збільшенням маси тіла та підвищеним ризиком розвитку цукрового діабету, остеопорозу та катаракти.

Тактика у хворих із підозрою на тяжку астму

1. Підтвердження діагнозу астми: детальний анамнез та об’єктивне обстеження відіграють основну роль для визначення, чи наявна у хворого симптоматика є типовою для астми. В залежності від клінічної ситуації та домінуючих симптомів під час диференційної діагностики необхідно врахувати:

1) у пацієнтів із задишкою — хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), ожиріння, серцеві захворювання, низький рівень фізичної витривалості;

2) у пацієнтів із кашлем — індуковану обструкцію гортані, хронічний риносинусит зі стіканням секрету по задній стінці глотки, гастроезофагеальний рефлюкс, бронхоектаз, кашель, спричинений вживанням інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту;

3) у пацієнтів, які скаржаться на свистяче дихання — ожиріння, ХОЗЛ, трахеобронхомаляцію та індуковану обструкцію гортані.

Необхідно провести спірометрію з пробою з бронхолітиком для підтвердження варіабельності бронхообструкції. Якщо результат проби з бронхолітиком негативний, слід зважити повторення дослідження під час наявності у хворого симптомів. Якщо результат спірометрії в нормі, можна зважити оцінку варіабельності пікової швидкості видиху, а якщо хворий може відмінити бронхолітичні ЛЗ — провокаційну пробу.

2. Оцінка факторів, які можуть посилювати симптоми, збільшувати ризик загострень або погіршувати якість життя хворих. До вказаних факторів належать:

1) техніка інгаляції інгаляційних ЛЗ (помилки роблять до 80 % хворих). Під час кожного контрольного огляду потрібно попросити пацієнта задемонструвати, яким чином він застосовує інгаляційний ЛЗ.

2) дотримання пацієнтом рекомендованого лікування (є неоптимальним навіть у 2-х із 3-х хворих). Можна додатково запитати пацієнта про те, наскільки часто він вживає ЛЗ (напр. скільки разів на тиждень), а також намагатись визначити потенційні проблеми, які викликають труднощі під час лікування, наприклад високу ціну ЛЗ або побоювання пацієнта щодо можливості появи небажаних ефектів під час вживання визначених ЛЗ.

3) супровідні захворювання, зокрема гастроезофагеальний рефлюкс, ожиріння, хронічний риносинусит, синдром обструктивного апное сну;

4) фактори ризику, які підлягають модифікації, а також пускові фактори розвитку симптомів — тютюнопаління, вплив факторів зовнішнього середовища, контакт із алергенами в осіб з алергією (наявність алергії необхідно оцінити за допомогою шкірних тестів або дослідження специфічних IgE), застосування деяких ЛЗ, зокрема β‑блокаторів або нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП);

5) зловживання β2‑агоністами короткої дії (SABA) — використання ≥3-х упаковок на рік асоціюється з підвищеним ризиком перебування у відділенні невідкладної медичної допомоги (незалежно від наявності симптоматики), а використання ≥12-ти упаковок/рік — з підвищеним ризиком смерті;

6) небажані ефекти вживаних ЛЗ (особливо пероральних ГК та інгаляційних ГК), поява яких погіршує дотримування хворим рекомендацій лікаря;

7) хвилювання, зниження настрою, соціальні проблеми.

3. Оптимізація лікування астми:

1) навчання хворого та опрацювання з його участю детального плану тактики дій при астмі;

2) оптимізація фармакологічного лікування — оцінити техніку інгаляції ЛЗ, зважити призначення додаткових ЛЗ, наприклад β2‑агоніста тривалої дії (LABA), тіотропію, антилейкотрієнового ЛЗ (якщо досі не застосовувались). У хворих, у яких спостерігаються загострення астми, слід застосувати інгаляційний ГК із формотеролом в одному інгаляторі, що містить обидва ЛЗ — як для систематичного лікування, так і в режимі «за потребою», оскільки таке лікування зменшує ризик загострень.

3) зважити застосування нефармакологічних методів — напр. відмова від тютюнопаління (необхідне в усіх хворих), фізична активність, зниження маси тіла у хворих із надмірною вагою/ожирінням, вакцинація проти грипу, очищування дихальних шляхів від залягаючого секрету;

4) лікування супровідних захворювань, що мають негативний вплив на астму, а також досягнення контролю/усунення факторів ризику, які піддаються модифікації;

5) зважити пробне лікування високою дозою інгаляційного ГК, якщо цього не було зроблено раніше.

4. Якщо через 3–6 місяців після оптимізації лікування надалі спостерігається неконтрольована астма, необхідно діагностувати тяжку астму та направити хворого до спеціаліста.

5. Якщо через 3–6 місяців після оптимізації лікування астма є повністю контрольованою, необхідно спробувати зменшити інтенсивність лікування. У першу чергу слід зменшити дозу перорального ГК або його відмінити, у подальшому поступово проводити відміну решти додаткових ЛЗ, a в кінці зменшити дозу інгаляційного ГК (однак ніколи не можна проводити його відміну!). Якщо після правильно проведеної деескалації лікування відбувається втрата контролю над астмою або загострення хвороби, слід діагностувати тяжку астму, направити хворого до спеціаліста та повернутись до попереднього ефективного лікування.

Тактика у хворих із тяжкою астмою

Тактика при тяжкій астмі передусім залежить від фенотипу захворювання, який необхідно оцінити під час лікування високою дозою інгаляційного ГК або мінімальною ефективною дозою перорального ГК (найкраще перед призначенням перорального ГК), оскільки вказані ЛЗ швидко нівелюють ознаки запалення 2-го типу. Запалення 2-го типу відбувається за участю зокрема ІЛ-4, ІЛ-5 та ІЛ-13, які виділяються в результаті контакту з алергеном, або ж спричиняється вірусами, бактеріями чи іритантами, які стимулюють продукцію ІЛ-25, ІЛ-33 та тимусного стромального лімфопротеїну клітинами епітелію дихальних шляхів. Спостерігається у близько 50 % хворих на тяжку астму, а у решти в процесі запалення домінють зокрема нейтрофіли. Необхідно окреслити, чи у хворого є відповідність критеріям резистентного до лікування (резидуального) запалення дихальних шляхів 2-го типу (табл. 1). Подальші кроки включають зокрема:

1) повторну детальну діагностику супровідних захворювань та необхідність розглянути ймовірність альтернативного діагнозу. В залежності від клінічної ситуації необхідно зважити доцільність проведення досліджень:

a) візуалізаційних — наприклад рентгенографії грудної клітки, комп’ютерної томографії високої роздільної здатності [КТВР] грудної клітки, томографії навколоносових пазух, ехокардіографії;

б) лабораторних — морфологія периферичної крові, C‑реактивний білок, IgG, IgA, IgM, IgE, преципітуючі антитіла до Aspergillus, антитіла до цитоплазми нейтрофілів (ANCA), NT‑proBNP;

в) для виявлення алергічних захворювань — шкірні проби, специфічні IgE в сироватці;

г) функціональних досліджень дихальної системи, зокрема трансфер-фактору для оксиду вуглецю (TLCO);

2) оцінку показань для психосоціальної підтримки та її надання в разі необхідності;

3) зважити доцільність мультидисциплінарної опіки;

4) заохочування пацієнта брати участь у реєстрі хворих або клінічному дослідженні.

За невідповідності хворого критеріям запалення дихальних шляхів 2-го типу необхідно повторно звернути увагу на основні питання, пов’язані з лікування тяжкої астми:

1) розглянути ймовірність альтернативного діагнозу;

2) оцінити техніку застосування інгаляційних ЛЗ;

3) оцінити ефективність лікування значущих супровідних захворювань та наявність небажаних ефектів вживаних ЛЗ;

4) рекомендувати хворому уникати впливу факторів, що посилюють астму, зокрема тютюнового диму, алергенів, іритантів.

Окрім цього необхідно:

1) зважити доцільність додаткової діагностики — дослідження індукованого харкотиння, КТВР, бронхоскопію;

2) черговий раз оптимізувати додаткове лікування — зважити застосування антихолінергічного ЛЗ тривалої дії (LAMA), макролідного антибіотику, перорального ГК у низькій дозі та відмінити ЛЗ, які не приносять покращення;

3) зважити проведення бронхіальної термопластики.

У разі підтвердження у хворого відповідності критеріям запалення дихальних шляхів 2-го типу, незважаючи на застосування інгаляційного ГК у високій дозі, необхідно:

1) провести об’єктивну оцінку дотримання пацієнтом рекомендацій, наприклад на основі інформації, чи пацієнт дійсно скористався виписаним рецептом, або застосування інгалятора з електронним лічильником доз, чи визначення концентрації преднізону в крові;

2) під час клінічної оцінки/диференційної діагностики слід особливо врахувати ймовірність алергічного бронхолегеневого аспергільозу, захворювання дихальних шляхів, що загострюється нестероїдними протизапальними препаратами (аспіринової астми), хронічного риносинуситу, атопічного дерматиту;

3) зважити пробне збільшення дози інгаляційного ГК на 3–6 місяців;

4) вияснити можливість застосування таргетної біологічної терапії.

У разі недоступності таргетної біологічної терапії необхідно:

1) зважити збільшення дози інгаляційного ГК, якщо цього не було зроблено раніше;

2) зважити призначення додаткових небіологічних ЛЗ (LABA, тіотропій, антилейкотрієновий ЛЗ, макролідний антибіотик);

3) зважити доєднання перорального ГК (при цьому потрібно пам'ятати про профілактику ускладнень пероральної кортикотерапії);

4) відмінити неефективні додаткові ЛЗ.

Застосування біологічної терапії необхідно розглянути у хворих, у яких, незважаючи на застосування інгаляційного ГК у високій дозі i/або перорального ГК, спостерігаються загострення астми та виявлено біомаркери алергії (в таких випадках можна застосувати омалізумаб) або еозинофільного запалення (показання до застосування меполізумабу, бенралізумабу, реслізумабу або дупілумабу). У хворого необхідно оцінити відповідність критеріям залучення до програми клінічних випробувань ЛЗ, та вибрати оптимальний ЛЗ із врахуванням предиктивних чинників доброї відповіді на лікування, його вартість, частоту і шлях введення ЛЗ, а також побажання хворого (табл. 2). Біологічну терапію слід застосовувати впродовж 4-х місяців, після чого оцінити відповідь. За наявності сумнівів щодо ефективності такого лікування необхідно продовжити пробний період до 6–12 місяців.

За відсутності відповіді на біологічну терапію її необхідно припинити та, можливо, зважити доцільність застосування іншого біологічного ЛЗ (за умови відповідності хворого відповідним критеріям) і повторно оцінити відповідь на лікування через 4 місяці. Якщо хворий надалі не відповідає на біологічну терапію, необхідно відмінити другий біологічний ЛЗ та повторно:

1) провести диференційну діагностику, оцінити техніку застосування інгаляційних ЛЗ, дотримання хворим рекомендацій, супровідні захворювання, небажані ефекти вживаних ЛЗ та запропонувати хворому психологічну підтримку (за наявності показань);

2) оцінити фенотип захворювання на основі результату дослідження індукованого харкотиння, провести відповідні додаткові дослідження (слід зважити проведення бронхоскопії) та розглянути доцільність застосування додаткових терапевтичних методів (макролідний антибіотик, пероральний ГК у низькій дозі, бронхіальна термопластика);

3) відмінити всі неефективні ЛЗ (не можна проводити відміну інгаляційного ГК!).

За наявності у хворого доброї відповіді на біологічну терапію, слід:

1) систематично кожних 3–6 місяців контролювати відповідь хворого на лікування, враховуючи симптоми захворювання, наявність загострень, респіраторний статус, небажані ефекти вживаних ЛЗ, вартість лікування та задоволення пацієнта;

2) зважити модифікацію пероральної фармакотерапії — зниження дози/відміну перорального ГК, а в подальшому відміну інших додаткових ЛЗ;

3) зважити модифікацію інгаляційної фармакотерапії — зниження дози ЛЗ через 3–6 місяців від початку їх застосування (однак необхідно зберегти принаймні середню дозу інгаляційного ГК);

4) систематично оцінювати показання до продовження біологічної терапії.

Після досягнення контролю над астмою слід постійно прагнути до оптимізації лікування, систематично оцінюючи техніку застосування інгаляційних ЛЗ, дотримання хворим рекомендацій, контроль над значущими супровідними хворобами, соціально-емоційні потреби хворого та зберігаючи контакт між пульмонологом і сімейним лікарем, під опікою якого перебуває хворий.

Рисунок 2. Алгоритм тактики при тяжкій астмі відповідно до клінічних настанов GINA 2019

Запам’ятайте

Тяжка астма становить близько 4 % випадків астми.

Основні кроки в разі труднощів при досягненні контролю над астмою:

1) підтвердження діагнозу астми;

2) оцінка дотримання пацієнтом рекомендацій, зокрема правильної техніки інгаляцій;

3) діагноз i лікування супровідних захворювань;

4) зменшення експозиції до факторів ризику.

Тактика при тяжкій астмі залежить від наявності ознак запалення типу 2 попри лікування інгаляційними ГК.

У хворих із запаленням типу 2 можна зважити біологічну терапію.