Оптимальна антикоагулянтна терапія при венозній тромбоемболії. Обговорення клінічних настанов American Society of Hematology 2018

Обговорення клінічних настанов American Society of Hematology 2018

Скорочення: АВК — антагоніст вітаміну K, ВТЕ — венозна тромбоемболія, КПК — концентрат факторів протромбінового комплексу, ЛЗ — лікарський засіб, НФГ — нефракціонований гепарин, НМГ — низькомолекулярний гепарин, НОАК — нові оральні антикоагулянти не антагоністи вітаміну К, ТГВ — тромбоз глибоких вен, ТЕЛА — тромбоемболія легеневої артерії, PSM (patient self‑management) — самостійне проведення хворим лікування, PST (patient self‑testing) — самоконтроль хворого, TTR (time in therapeutic range) — час у терапевтичному діапазоні.

Вступ

У 2018 році мультидисциплінарна команда експертів, створена під егідою American Society of Hematology (ASH) у співпраці з McMaster University GRADE Center (Гамільтон, Онтаріо, Канада), опрацювала цикл клінічних настанов щодо венозної тромбоемболії (ВТЕ). В актуальній статті обговорено ті, які стосуються оптимальної тактики проведення антикоагулянтної терапії.1 Це лікування значущо зменшує наростання тромбу і ризик смерті внаслідок тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), однак може спричинити небезпечні для життя геморагічні ускладнення. Саме тому настільки суттєвим є вибір оптимального антикоагулянту та його правильне дозування. Рекомендації враз із силою та якістю даних, на яких вони базуються, представлено у таблиці 1. 

Початкова доза антикоагулянту у хворих із ожирінням

У Польщі надмірну вагу (ІМТ >25,0 кг/м2) мають 62 % жінок і 46 % чоловіків, а ожиріння (ІМТ ≥30 кг/м2) — відповідно 18 % і 16 %.2 Питання про підбір відповідної дози низькомолекулярного гепарину (НМГ) у хворих із надмірною вагою або ожирінням є суттєвим з огляду на ризик недостатньої терапевтичної ефективності занадто низької дози НМГ та відсутність кореляції між підвищеною активністю анти‑Xa після застосування ЛЗ у вищій дозі та розвитком геморагічних ускладнень, що утруднює оцінку загрози цих ускладнень. Очікуючи на результати досліджень, що порівнюють застосування НМГ у хворих із ожирінням у дозі, адаптованій до маси тіла, з дозуванням ЛЗ відповідно до інших принципів, експерти ASH рекомендують, щоб у вказаній популяції здійснювати підбір дози НМГ до маси тіла. Визначена таким чином доза виявилась ефективною у хворих, лікованих еноксапарином, із масою тіла менше 144 кг (ІМТ ≤48 кг/м2)3 та у хворих, лікованих дальтепарином, із масою тіла менше 190 кг (ІМТ≤58 кг/м2).4 Окрім цього, аналіз даних реєстру RIETE показав, що у хворих із масою тіла 100–160 кг, лікованих НМГ відповідно до вищевказаного принципу (підбір дози до маси тіла), частота рецидивів ВТЕ та геморагічних ускладнень не була вищою, порівнюючи з особами з нормальною масою тіла.5

Взаємодія лікарських засобів у випадку нових оральних антикоагулянтів не антагоністів вітаміну К

Відповідно до 10-тих клінічних настанов профілактики та лікування ВТЕ, опрацьованих у 2016 році експертами American College of Chest Physicians6 та затверджених International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH), ЛЗ з групи НОАК, тобто інгібітори фактора Xa (апіксабан, ривароксабан і едоксабан) та інгібітор тромбіну (дабігатран), є ЛЗ, яким надається перевага під час перших 3-х місяців лікування ВТЕ у пацієнтів без онкологічного захворювання. Цю рекомендацію було обґрунтовано схожою ефективністю НОАК, порівнюючи з антагоністами вітаміну К (АВК), при нижчому ризику серйозної кровотечі, зокрема інтракраніального крововиливу і геморагічного інсульту, та вищому комфорті лікування (відсутня необхідність систематичної лабораторної оцінки антикоагулянтного ефекту).7,8

Порівнюючи з АВК, у випадку НОАК рідше виникає взаємодія з ЛЗ, однак вони є субстратами для транспортного білка — глікопротеїну P, що викликає взаємодію з його інгібіторами (напр., аміодароном, верапамілом, кетоконазолом, хінідином, кларитроміцином) та індукторами (напр., карбамазепіном, фенітоїном, рифампіцином). Елімінація прямих інгібіторів фактора Xa відбувається у печінці за участю ферментів цитохрому CYP3A4, а взаємодія може полягати у розвитку інгібування або індукції цих ферментів, що впливає на концентрацію ЛЗ у сироватці та силу його дії. Саме тому в актуальних рекомендаціях ASH пропонується, щоб у хворих, що вживають ЛЗ, які взаємодіють з НОАК, застосовувати АВК або НМГ, а не НОАК. Також НОАК не слід застосовувати у вагітних жінок та годуючих грудьми матерів, у хворих віком <18 років, у хворих з імплантованими механічними серцевими клапанами, у хворих із «потрійно позитивним» антифосфоліпідним синдромом (тобто з наявністю вовчакового антикоагулянту, антикардіоліпінових антитіл класу IgG або IgM та антитіл до β2‑глікопротеїну I) або з тяжкою вродженою тромбофілією. Також слід дотримуватись принципів обмеження стосування НОАК у випадку ниркової або печінкової недостатності. Ривароксабан, апіксабан і едоксабан протипоказані при нирковій недостатності з кліренсом креатиніну <15 мл/хв. Ці ЛЗ можна застосовувати у зменшених дозах (ривароксабан 15 мг/добу, апіксабан 2,5 мг 2 × на день, едоксабан 30 мг/добу) в осіб із кліренсом креатиніну 15–30 мл/хв, за умови систематичної оцінки ризику кровотечі. Схоже зменшення дози ривароксабану також рекомендується при кліренсі креатиніну 30–49 мл/хв. Інгібіторів фактора Xa не слід застосовувати у пацієнтів з тяжкими захворюваннями печінки, що протікають з коагулопатією та клінічно значущим ризиком кровотечі. Застосування дабігатрану протипоказане при нирковій недостатності з кліренсом креатиніну <30 мл/хв. Нижчі дози ЛЗ (110 мг 2 × на день або 150 мг 1 × на день) застосовують у хворих із порушеною функцією нирок (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв), однак слід проявляти обережність. З клінічних досліджень дабігатрану було вилучено хворих із активністю печінкових ферментів, яка понад удвічі перевищувала верхню границю норми, і тому застосування дабігатрану в таких осіб не рекомендується.

Відповідно до клінічних настанов ISTH, опублікованих у 2018 році, НОАК (ривароксабан і едоксабан) можна застосовувати для лікування ВТЕ в окремих хворих із онкозахворюванням, які мають низький ризик геморагічних ускладнень та у яких не передбачено лікування ЛЗ, що взаємодіють з НОАК. Не проходять відбору до лікування з допомогою НОАК хворі з новоутвореннями ШКТ або сечостатевої системи, хворі з нефростомією та хворі з запальними змінами у стравоході, шлунку, товстому кишківнику або з виразковою хворобою дванадцятипалої кишки. Результати проведених досі клінічних досліджень дозволяють вважати, що у хворих із онкологічним захворюванням застосування НОАК зменшує частоту рецидивів ВТЕ коштом збільшення частоти кровотеч.9

Моніторинг антикоагулянтної терапії

Ефективність антикоагулянтної терапії у хворих, які вживають АВК (варфарин або аценокумарол) залежить від періоду часу, впродовж якого міжнародне нормалізоване відношення (МНВ) зберігається у терапевтичному інтервалі (зазвичай 2–3). МНВ, яке перевищує верхню межу терапевтичного діапазону, асоціюється з підвищеною загрозою геморагічних ускладнень. Ефективність АВК можна оцінити з допомогою відсотка часу, впродовж якого МНВ зберігається у терапевтичному діапазоні (TTR). Стабільною зазвичай вважається антикоагуляція з TTR >70 %. Нестабільну антикоагуляцію найпростіше описати, як ситуацію, яка вимагає зміни дозування АВК ≥3-х разів впродовж 6-ти місяців, не враховуючи першого місяця лікування. Застосування аценокумаролу асоціюється із вдвічі вищим ризиком нестабільної антикоагуляції, порівнюючи з варфарином.

Для оптимізації антикоагулянтної терапії із застосуванням АВК і покращення якості життя хворих запроваджено можливість визначення МНВ за допомогою спеціального пристрою для домашніх вимірювань МНВ з артеріальної крові тест-смужкою (напр. CoaguChek) та самостійного адаптування дози АВК. Допомогу для хворих становлять комп’ютерні програми, що полегшують підбір відповідної дози ЛЗ. Моніторинг МНВ в домашніх умовах зменшує частоту рецидивів ТЕЛА і ТГВ,10 а коли хворий додатково самостійно адаптує дозу АВК –також зменшується ризик смерті11 і покращується якість життя. Саме тому у хворих, які вживають АВК для тривалого лікування ВТЕ, експерти ASH пропонують моніторинг МНВ в домашніх умовах і рекомендують самостійну адаптацію хворим дози АВК. У Польщі з огляду на кошт пристрою і тест-смужок, а також відсутність компенсації цих коштів вказані рекомендації зможе реалізувати лише невелика група хворих. Система моніторингу МНВ в домашніх умовах і підбору дози ЛЗ додатково вимагає проведення відповідних навчань для хворих, а також систематичного зовнішнього контролю якості визначень МНВ. Застосування пристрою для вимірювань МНВ в домашніх умовах слід зважити передусім в осіб, які у зв’язку з інвалідністю, значною відстанню до медичного закладу чи іншими чинниками (напр. професія) ймовірно не зможуть відповідно часто звертатись у лабораторію для вимірювання МНВ, ані правильно вживати АВК.

Відповідно до клінічних настанов ASH вимірювання МНВ слід проводити частіше, ніж кожних 4 тижні (кожних 1–2 тиж.), якщо показник МНВ є варіабельним і виходить за межі терапевтичного діапазону. З практичної точки зору можна додати, що частіший моніторинг МНВ збільшує безпеку лікування також у хворих із серцевою недостатністю (з II або III ФК за NYHA), у хворих, які одночасно вживають антитромбоцитарні ЛЗ, та у випадку призначення ЛЗ, які взаємодіють з  АВК, особливо антибіотиків, тривалістю більше, ніж 5–7 днів. У разі стабільного МНВ допустимим є рідший моніторинг — кожних 6–12 тижнів.

З метою моніторингу антикоагулянтного ефекту НМГ у частини хворих — тих, у яких під час застосування НМГ відбулась тромбоемболічна подія або серйозна кровотеча, особливо в осіб похилого віку, з нирковою недостатністю, ожирінням або вкрай недостатньою масою тіла — попередньо було рекомендовано вимірювати активність анти‑Xa зазвичай 4 години після ін’єкції ЛЗ. Однак експерти ASH виявили, що існує слабка кореляція між появою геморагічних ускладнень і активністю анти‑Xa.12 Додатково експерти підкреслюють низьку доступність, відсутність стандартизації та недостатню повторюваність результатів цього тесту. Тому, відповідно до актуальних клінічних настанов ASH не слід визначати активність анти‑Xa під час лікування НМГ у хворих із нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв), ані у хворих із ожирінням. У випадку ниркової недостатності рекомендують адаптувати дозу відповідно до офіційної інструкції про застосування ЛЗ, замінити ЛЗ на інший НМГ, який меншою мірою екскретується нирками (напр. дальтепарин) або нефракціонований гепарин (НФГ). В той же час підбір дози НМГ у хворих із ожирінням слід здійснювати, як вже згадувалось вище, в залежності від актуальної маси тіла.

У разі появи геморагічних ускладнень під час вживання НОАК експерти ASH не рекомендують проводити лабораторний контроль антикоагулянтного ефекту цих ЛЗ. З цією метою використовувались різні тести, наприклад АЧТЧ, вимірювання активності анти‑Xa або тромбінового часу, однак не стверджено корисного впливу таких вимірювань на летальність хворих.13 Саме тому краще не відтерміновувати лікування, метою якого є досягнення контролю над кровотечею, у зв’язку з очікуванням на результати лабораторних досліджень. Після врахування часу вживання останньої дози НОАК необхідно застосувати відповідну тактику для припинення кровотечі та протидії її наслідкам.

У хворих із кліренсом креатиніну ≥50 мл/хв, які отримували лікування НОАК, необхідно моніторувати функцію нирок кожних 6–12 місяців, а якщо кліренс креатиніну становить <50 мл/хв – кожних 3 місяці. Це спричинене побоюваннями щодо передозування цих ЛЗ, які екскретуються нирками, що найбільшою мірою стосується дабігатрану (елімінація 80 % дози здійснюється нирками), ривароксабану (67 %) і едоксабану (50 %); апіксабан у 56 % екскретується з калом.14

Зміна антикоагулянту

У хворих, у яких проводиться заміна НОАК на АВК, пропонується одночасно застосовувати обидва ЛЗ до того часу, поки МНВ не буде знаходитись у терапевтичному діапазоні. Це пов’язане з тим, що антикоагулянтна дія АВК передусім асоціюється зі зниженням продукції протромбіну — білка з найдовшим періодом напіврозпаду серед факторів згортання крові, залежних від вітаміну К (до 96 год). Антикоагулянтний ефект АВК з’являється лише через 3–5 днів, незважаючи на те, що внаслідок зниження активності факторів VII і IX протромбіновий час певною мірою подовжується вже через 48 годин. Одночасне застосування НОАК і АВК вимагає відповідно частого контролю МНВ. Інша можливість — це застосування НМГ на початковому етапі після заміни НОАК на АВК, до часу досягнення терапевтичного МНВ; однак це вимагає проведення ін’єкцій, що є для хворого складнішим і коштовнішим. Хворих необхідно інформувати про те, що немає сильних наукових даних щодо найкращої тактики дій, і саме тому вони повинні активно брати участь у прийнятті терапевтичних рішень.

Центри антикоагулянтної терапії та навчання хворих

Стверджено, що у спеціалізованих центрах антикоагулянтної терапії можливим є забезпечення вищого стандарту терапії ВТЕ, порівнюючи зі стандартною медичною допомогою. Знижується ризик розвитку ТЕЛА, рецидиву тромбозу глибоких вен (ТГВ) і ймовірно також ризик геморагічних ускладнень, а у випадку застосування АВК підвищується TTR. Також покращується якість життя хворих.15 Експерти ASH вказують на те, що хворі, які вимагають антикоагулянтної терапії, повинні звертатись у такі центри. У Польщі існують лише нечисленні спеціалістичні центри антикоагулянтної терапії, тому необхідно створити їх мережу. Це суттєво з огляду на старіння популяції та зростаючу кількість хворих, які вимагають тривалої антикоагулянтної терапії.

Рекомендація експертів ASH щодо додаткового (окрім базового) навчання хворих виникла у зв'язку з дослідженнями, в яких оцінювались різні форми навчання, наприклад огляд 5­‑хвилинного відеоматеріалу або 20–30­‑хвилинні індивідуальні навчання, які головним чином стосувались хворих, що вживають АВК. Ці навчання ймовірно покращують результати лікування, знижують частоту рецидивів ВТЕ і частоту геморагічних ускладнень, однак не впливають на TTR. Також метою навчань є покращення співпраці з боку хворого і дотримання ним рекомендацій. Не рекомендується застосовувати з цією метою електронних нагадувань (щоденне звукове сповіщення в електронній системі моніторингу лікування) ані щоденників, які хворий отримує разом з короткою порадою під час кожного контрольного огляду, оскільки досі не вдалося підтвердити ефективність вказаних методів.

Тактика дій при інвазивних процедурах

Під час обсерваційного дослідження, у якому було залучено 1178 хворих, лікованих варфарином з приводу ВТЕ,  антикоагулянтну бриджинг-терапію із призначенням гепарину застосовано у 31 % досліджуваних. Значна більшість учасників дослідження (96 %) перенесла гострий епізод ВТЕ понад рік тому, а решта — під час перших 3–12 місяців від залучення у дослідження. Рецидив ВТЕ виник лише у 3-х хворих, які не отримали бриджинг-терапію, тоді як значуща різниця між групами стосувалась геморагічних ускладнень, зареєстрованих у 15 хворих, у яких застосовувалась бриджинг-терапія, і у 2-х без такого лікування.16 Застосування бриджинг-терапії не впливає на ризик смерті, однак асоціюється зі збільшенням тривалості очікування на операцію та з погіршенням якості життя хворого. Відповідно до актуальних клінічних настанов у хворого необхідно оцінити тромботичний ризик і окреслити його як високий, середній чи низький, використовуючи індекси, що оцінюють радше загальний ризик рецидиву тромбозу, ніж тромботичний ризик, асоційований з періодичним припиненням антикоагулянтної терапії. Рекомендують призначати бриджинг-терапію із застосуванням гепарину у всіх хворих, які мають високий ризик (табл. 2). Лише у близько 10 % хворих, лікованих варфарином, виявлено відповідність цим критеріям. Хворі з середнім або низьким тромботичним ризиком не вимагають бриджинг-терапії, у них лише необхідно припинити застосування АВК впродовж відповідного періоду часу.

Рішення щодо призначення бриджинг-терапії необхідно приймати в індивідуальному порядку, оцінюючи у кожного хворого ризик тромботичних ускладнень і ризик кровотечі, асоційованої з операцією. Схоже на те (оцінка, не включена в офіційні клінічні настанови ASH), що бриджинг-терапія також була б показаною у хворого, у якого в минулому після припинення антикоагуляції або на фоні правильного проведення антикоагулянтної терапії виникли тромбоемболічні ускладнення, а також у хворого зі свіжим (<1-го міс.) внутрішньосерцевим тромбом. Рекомендації ASH не стосуються хворих, які вимагають антикоагулянтної терапії з приводу інших, ніж ВТЕ, показань — наприклад у зв’язку зі штучним мітральним клапаном або аортальним клапаном старого типу (кульковим, поворотно-дисковим).

У клінічних настановах ASH, які обговорюються, також розглядалось питання, чи у хворих, у яких у зв’язку з плановою інвазивною процедурою припинено застосування НОАК, перед процедурою необхідно проводити лабораторні дослідження з метою оцінки антикоагулянтного ефекту НОАК. Перевагою ЛЗ з групи НОАК є короткий час і швидкий початок дії, завдяки чому можливим є скорочення необхідної для проведення інвазивної процедури перерви в антикоагулянтній терапії, що, в свою чергу, може асоціюватись зі зниженням ризику тромботичних ускладнень. Саме тому у хворих, які вживають НОАК з приводу ВТЕ, застосування бриджинг-терапії може виявитись необов’язковим. У результаті наукових дослідженнь виявлено, що лабораторна оцінка резидуального антикоагулянтного ефекту цих ЛЗ, яка проводилась після припинення їх застосування перед операцією, не впливає на ризик появи серйозної кровотечі, у зв'язку з чим не рекомендується експертами ASH. У деяких клінічних ситуаціях лабораторні дослідження можуть все ж таки виявитись придатними, наприклад якщо:

1)  дія НОАК, який застосовується, може бути пролонгованою у зв’язку з наявністю у хворого ниркової недостатності або одночасним вживанням хворим ЛЗ, який збільшує тривалість періоду напіврозпаду НОАК;

2)  не можна вірогідно встановити скільки часу минуло від відміни хворим НОАК;

3)  інвазивна процедура відбувається в ургентному порядку;

4)  інвазивна процедура асоціюється з дуже високим ризиком ускладнень, пов’язаних із кровотечею (напр., нейрохірургічні операції або операції очного яблука).

У таких випадках рекомендується комплексна оцінка стану гемостазу з використанням лабораторних тестів. Інгібітори фактора Xa спричиняють подовження протромбінового часу. Перед операцією протромбіновий час повинен знаходитись в межах норми; його подовження вище верхньої границі референтного інтервалу вказує на збереження антикоагулянтного ефекту. Дію вказаної групи ЛЗ можна моніторувати на основі змодифікованої оцінки активності анти‑Xa. В той же час для того, щоб визначити, чи зберігається антикоагулянтний ефект дабігатрану, слід визначити АЧТЧ — показники >40 с вказують на збереження дії ЛЗ, однак результат в межах норми не виключає наявності дабігатрану в крові у невисокій концентрації. Специфічні методи лабораторного моніторингу дії дабігатрану це модифікований тромбіновий час у розведеному зразку плазми і екариновий час. Нормальний тромбіновий час свідчить про дуже низьку або невизначальну концентрацію дабігатрану в плазмі крові. Золотий стандарт визначення концентрації НОАК у крові становить рідинна хроматографія у комбінації з мас-спектрометрією. Однак даний метод є малодоступним і малопридатним у клінічній практиці.17 Тривають пошуки нових методів дослідження концентрації НОАК — для моніторингу концентрації дабігатрану застосовують зразкову плазму крові, яка містить визначену кількість цього ЛЗ, і вимірюють тромбіновий час у розведеному зразку плазми.

Тактика дій у випадку надмірного антикоагулянтного ефекту чи кровотечі

Хворі, які вживають АВК

У хворих, що вживають АВК, у яких МНВ становить >4,5, але <10, і не розвинулась клінічно значуща кровотеча, пропонується тимчасове припинення застосування АВК без додаткового призначення вітаміну К. Дана зміна, порівнюючи з попередніми клінічними настановами, викликана відсутністю даних, які б підтверджували ефективність застосування в такій ситуації вітаміну К, його відносно високої ціни та гетерогенності препаратів для перорального застосування (у Північній Америці). Ця рекомендація не стосується хворих:

1)  яким загрожують геморагічні ускладнення, наприклад з приводу нещодавно перенесеного хірургічного втручання;

2)  у яких можна очікувати тривалого збереження підвищеного МНВ, наприклад після отруєння варфарином;

3)  із дуже низькою тижневою потребою в АВК.

Відсутні дані щодо інших, окрім варфарину, АВК. Після перорального застосування перші клінічні ефекти дії вітаміну К спостерігаються через 4–6 годин, а максимальний ефект і нормалізація МНВ лише через 24–36 годин.

У разі появи під час вживання АВК загрозливої для життя кровотечі та підвищеного МНВ пропонується, окрім припинення застосування АВК і внутрішньовенного введення вітаміну К, застосування 4‑компонентного концентрату факторів протромбінового комплексу (КПК), якй містить фактори згортання, залежні від вітаміну К (II, VII, IX і X). Вказана рекомендація особливим чином стосується випадків інтракраніального крововиливу. Після внутрішньовенного введення дія вітаміну К проявляється лише через 2 години, а нормалізація МНВ відбувається через 24 години. Трансфузія 1-ї міжнародної одиниці (МО) КПК/кг спричиняє підвищення показника протромбінового індексу на приблизно 1 %. Рекомендовані дози КПК залежать від рівня МНВ і становлять: 25 МО/кг при МНВ 2–3,9, 35 МО/кг при МНВ 4–5,9 та 50 МО/кг при МНВ ≥6.18  КПК діє негайно, а максимальна ефективність досягається впродовж 10 хвилин після ін’єкції. Передозування КПК може призводити до тромбозу і саме тому одноразова доза не повинна перевищувати 3000 МО. В той же час не рекомендується призначати свіжозаморожену плазму (СЗП), оскільки вміст факторів згортання у СЗП є у приблизно 25 разів нижчою, ніж у КПК. Окрім цього СЗП необхідно переливати у відповідності з антигенами системи AB0, препарат вимагає розмороження, що зазвичай триває 30–45 хвилин, трансфузія є тривалою, а значний об’єм препарату створює загрозу рідинного перевантаження і появи гострого посттрансфузійного ураження легень. Часто виникають труднощі з розрахунком дози СЗП і зазвичай відбувається її недооцінка. У Польщі ЗСП є значно доступнішою і дешевшою, порівнюючи з КПК. Для блага хворих депозит КПК повинен знаходитись у всіх відділеннях екстреної медичної допомоги лікарень, які працюють в ургентному режимі.

Хворі, які вживають НОАК

Для досягнення контролю над загрозливою для життя кровотечею у хворих, лікованих прямим пероральним інгібітором фактора Xa, експерти ASH рекомендують припинення подальшого вживання цього ЛЗ і, у разі необхідності, застосування 4-складникового КПК. У зв’язку з коротким періодом напіврозпаду пероральних інгібіторів фактора Xa (5–13 год) найкращим антидотом при кровотечах є час, при цьому слід розсудливо визначати показання до застосування ЛЗ, які специфічно і повністю нейтралізують дію НОАК, з огляду на часто підвищений у цих хворих ризик тромбозу. Лікарським засобом, що нейтралізує дію ривароксабану, апіксабану і едоксабану є андексанет альфа — модифікований рекомбінантний фактор Xa, позбавлений каталітичного домену та можливості взаємодіяти з іншими факторами згортання, який зберігає здатність зв'язуватись з інгібіторами фактора Xa та їх нейтралізувати. Експерти ASH пропонують застосовувати цей ЛЗ, однак сила рекомендації є низькою з огляду на обмежені одним рандомізованим дослідженням дані та дуже високу вартість ЛЗ. У цьому дослідженні (ANNEXA‑4) виявлено, що андексанет альфа, введений внутрішньовенно у хворих із серйозними геморагічними ускладненнями, асоційованими з застосуванням ривароксабану чи апіксабану, швидко і значущо зменшує активність анти‑Xa у плазмі, що призводить до досягнення контролю кровотеч у 79 % хворих. Не виявлено серйозних небажаних ефектів, пов’язаних з інфузією андексанету. Впродовж 30 днів спостереження у 18 % хворих розвинулись тромботичні ускладнення, а 15 % хворих померли.19

У хворих, лікованих дабігатраном, для досягнення контролю над загрозливими для життя кровотечами рекомендується ідаруцизумаб — гіперхимерне мишаче моноклональне антитіло до дабігатрану, яке специфічно зв'язується з дабігатраном, як з вільним, так і зв'язаним із тромбіном, нейтралізуючи таким чином його активність.20 Однак ефективність та безпека ідаруцизумабу вимагають підтвердження у подальших постреєстраційних дослідженнях. У Польщі цей ЛЗ доступний на таких умовах, що оплата його вартості відбувається після його використання.

Рекомендації щодо застосування КПК, андексанету альфа та ідаруцизумабу не використовуються у випадку кровотеч, які не загрожують життю.

Хворі, які застосовують гепарин

Загрозливі для життя кровотечі, пов’язані з застосуванням НФГ або НМГ, вимагають припинення лікування цими ЛЗ. Експерти ASH додатково пропонують застосувати протаміну сульфат. На кожних 100 МО НФГ необхідно ввести внутрішньовенно струминно 1 мг протаміну сульфату. У хворих, у яких застосовуються внутрішньовенні інфузії НФГ, у зв’язку з коротким періодом напіврозпаду НФГ (60–90 хв) призначається протамін у дозі, необхідній для того, щоб нейтралізувати НФГ, введений впродовж останніх 3-х годин, а у хворих, в яких застосовують підшкірні ін'єкції НФГ — рекомендується пролонгована інфузія протаміну. Терапевтичний ефект моніторують за допомогою ступеня скорочення АЧТЧ.

У хворих, які отримали НМГ впродовж останніх 8 годин, рекомендується в/в струминне введення протаміну в дозі 1 мг на кожних 100 МО анти‑Xa або нижчій, якщо від ін'єкції НМГ минуло більше 8 годин. Якщо кровотеча зберігається, можна ввести внутрішньовенно другу дозу протаміну 0,5 мг на кожних 100 МО анти‑Xa. Вказані рекомендації не використовуються у випадку кровотеч, що не загрожують життю, для лікування яких достатньо лише припинення подальшого застосування гепарину.

Відновлення антикоагулянтної терапії після кровотечі

У хворих, які вживають антикоагулянти з приводу ВТЕ і перенесли епізод серйозної кровотечі, відновлення вживання пероральних антикоагулянтів повинно відбутись впродовж 90 днів. Вказана рекомендація базується на клінічних дослідженнях, в результаті яких виявлено, що відмова від застосування антикоагулянтів після виникнення кровотечі асоціювалася з частішим розвитком тромбоемболічних ускладнень, особливо ТЕЛА, і вищою летальністю, порівнюючи з повторним застосуванням цих ЛЗ.21 Негативним наслідком відновлення антикоагулянтної терапії після інтакраніального крововиливу чи кровотечі з ШКТ була все ж таки дещо підвищена кількість епізодів повторної серйозної кровотечі. Вищевказана рекомендація особливо стосується хворих, які вимагають тривалої антикоагулянтної терапії, наприклад з приводу високого або середнього ризику рецидиву ВТЕ. Необхідною умовою є підтвердження низького ризику рецидиву кровотечі та згода хворого на відновлення антикоагулянтної терапії. Відновлення антикоагулянтної терапії є можливим вже через 2 тижні, якщо вдалося встановити та ліквідувати причину кровотечі.