β-блокатори для профілактики декомпенсації цирозу печінки у хворих із клінічно значущою портальною гіпертензією — дослідження PREDESCI

Обговорення статті: C. Villanueva i співавт.: β‑blockers to prevent decompensation of cirrhosis in patients with clinically significant portal hypertension (PREDESCI): a randomised, double‑blind, placebo‑controlled, multicentre trial. The Lancet, 2019; 393: 1597–1608

Скорочення: ВР — відносний ризик, ГПВТ — градієнт печінкового венозного тиску, ДІ — довірчий інтервал, ЛЗ — лікарський засіб, НАСГ — неалкогольний стеатогепатит, ШКТ — шлунково-кишковий тракт, ITT — (аналіз результатів в окремих групах) відповідно до запланованого лікування, NNT — number needed to treat, RCT — рандомізоване дослідження.

Результати: Впродовж 3-х років спостереження у хворих із компенсованим цирозом печінки та клінічно значущою портальною гіпертензією, без варикозно розширених вен стравоходу або з варикозно розширеними венами малого розміру без «червоних маркерів» на їхній поверхні, тривале вживання неселективного β‑блокатора, порівнюючи з плацебо, асоціювалося з нижчим ризиком декомпенсації цирозу печінки або смерті (головним чином внаслідок зниження ризику розвитку асциту; без значущого впливу на ризик, оцінюваних окремо: кровотечі з ШКТ, клінічно маніфестної печінкової енцефалопатії та смерті внаслідок будь-якої причини) та не збільшило частоти небажаних проявів.

Методика: мультицентрове RCT, подвійна сліпа проба; ITT-аналіз.

Популяція: 201 хворий віком 18–80 років (сер. 60 років, чоловіки сер. 61 %) з компенсованим цирозом печінки (у 80 % хворих клас A відповідно до класифікації Чайлд-П’ю) та клінічно значущою портальною гіпертензією (ГПВТ ≥10 мм рт. ст.), без варикозно розширених вен стравоходу високого ризику (тобто без варикозно розширених вен, або з варикозно розширеними венами малого розміру без «червоних маркерів» на їхній поверхні); найчастіша причина цирозу (середні показники): вірусний гепатит C — 56 % хворих, алкоголь — 17 %, алкоголь і вірусний гепатит C — 9 %, НАСГ — 7 %; сер. ІМТ 27 кг/м2, варикозно розширені вени стравоходу малого розміру у сер. 57 %, спленомегалія (>12 см при УЗД) у сер. 61 % хворих.

Втручання: неселективний β‑блокатор — в залежності від результату різниці між вимірюваннями ГПВТ до і 20 хв після застосування пропранололу в/в (0,15 мг/кг м. т.), які проводились під час залучення до дослідження:

1)  пропранолол п/о (у хворих зі зниженням ГПВТ на >10 %, порівнюючи з вихідним показником);

2)  карведилол п/о (у хворих зі зниженням ГПВТ на ≤10 %, порівнюючи з вихідним показником).

Дозу β‑блокатора (або плацебо), яку застосовували під час дослідження, встановлювали в індивідуальному порядку під час триваючої 3 тижні відкритої фази — незасліпленого періоду визначення дози ЛЗ. У групі, що отримувала пропранолол, початково застосовувалась доза 40 мг 2 × на день, а в подальшому її збільшували до макс. 160 мг 2 × на день (сер. 95 мг/добу). У групі, що отримувала карведилол, початково застосовувалась доза 6,25 мг 1 × на день, а в подальшому її збільшували до макс. 25 мг 1 × на день (сер. 19,5 мг/добу). Підбір дози ЛЗ відбувався таким чином, щоб зберегти частоту серцевих скорочень >55/хв і систолічний артеріальний тиск >90 мм рт. ст., без повторювання вимірювання ГПВТ.

Контроль: плацебо п/о.

Результати: див. табл. Відсоток хворих, які дотримувались рекомендацій щодо вживання ЛЗ/­плацебо, становив 82 % в обидвох групах. У групі, в якій застосовувався β‑блокатор, ГПВТ значущо знижувався впродовж чергових мсяців спостереження (через 36 міс., порівнюючи з вихідним показником –10 % [від –15 до –4]), чого не виявлено у групі плацебо (–0,9 % [від –6 до 5]).

КОМЕНТАР

prof. dr hab. n. med. Marek Hartleb, Katedra i Klinika Gastroenterologii i Hepatologii, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

Скорочення: ГПВТ — градієнт печінкового венозного тиску.

Асцит — це найчастіший симптом декомпенсації цирозу печінки, а його поява означає драматичне погіршення прогнозу. Це зокрема спричинене прогресуючим ризиком бактеріальних інфекцій, ниркової недостатності та кровотечі з варикозно розширених вен стравоходу. Нагромадження рідини у черевній порожнині являється симптомом портальної гіпертензії, спричиненої «судинною блокадою» на рівні капілярів або вище них. Профілактика або відтермінування появи асциту хворих із цирозом печінки могли б змінити природний перебіг цієї хвороби.

На початку 80-х років минулого століття Lebrec і співавт.1 виявили, що пропранолол зменшує портальну гіпертензію у хворих із цирозом печінки, а чергові клінічні дослідження доказали корисність цього ЛЗ для первинної і вторинної профілактики кровотечі з варикозно розширених вен стравоходу. З’ясування механізмів дії неселективних β‑блокаторів при портальній гіпертензії стало можливим завдяки гемодинамічним дослідженням на тваринних моделях. Під час досліджень виявлено, що зниження портального тиску, пов’язане з застосуванням неселективних β‑блокаторів, рівною мірою залежить від зниження ударного об’єму (блокування серцевих адренергічних β1-рецепторів), та спазму вісцеральних артеріол, спричиненого перевагою α-адренергічних рецепторів над заблокованими β2-рецепторами. Лише поєднання цих двох феноменів призводить до зниження об’єму крові, що припливає у портальну систему, і, відповідно — до зниження тиску не лише у портальній вені, а також у з’єднаних із нею судинних колатералях, зокрема у варикозно розширених венах стравоходу. Ефекти дії неселективних β‑блокаторів обумовлюються розширенням вісцеральних судин та гіперкінезом міокарда — аномальними явищами, які наростають враз із прогресуванням портальної гіпертензії.

Деякі з клінічних досліджень вказували на значення неселективних β‑блокаторів в обмеженні транслокації кишкових бактерій та зниженні ризику спонтанного бактеріального перитоніту у хворих із асцитом,2 однак останнім часом акцентується роль загрози, пов’язаної із застосуванням цієї групи ЛЗ на пізній стадії цирозу печінки, коли їх негативна інотропна дія посилює порушення серцевої діяльності. На даний момент вважається, що існує «терапевтичне вікно» для застосування неселективних β‑блокаторів, однак критерії часу відкриття та закриття цього вікна не були чітко визначеними.

Неселективні β‑блокатори рідко підлягали оцінюванню щодо профілактики ускладнень портальної гіпертензії за винятком кровотеч із варикозно розширених вен. Під час проведеного багато років тому дослідження на тваринних моделях із експериментально створеною надпечінковою портальною гіпертензією (перев’язка портальної вени) було виявлено, що раннє застосування неселективних β‑блокаторів обмежує розвиток портосистемного колатерального кровообігу.3 На жаль, під час дослідження, проведеного Groszmann і співавт.,4 у пацієнтів із цирозом печінки без варикозно розширених вен стравоходу і з градієнтом печінкового венозного тиску (ГПВТ) >5 мм рт. ст., застосування тимололу (неселективного β‑блокатора) не мало переваги над плацебо щодо зменшення частоти розвитку варикозно розширених вен чи кровотечі з верхнього відділу ШКТ. Єдиним логічним поясненням вказаного спостереження був мінімальний вплив тимололу на портальний тиск за відсутності значущих гемодинамічних порушень системного кровообігу на ранній стадії цирозу печінки. Впродовж деякого часу стало відомо, що лише ГПВТ >10 мм рт. ст. становить «клінічно значущу портальну гіпертензію», яка спричиняє ризик появи протягом короткого періоду часу асциту, кровотечі з варикозно розширених вен, жовтяниці, та навіть гепатоцелюлярної карциноми. Цілком можливо, що неселективні β‑блокатори слід застосовувати лише тоді, коли ГПВТ сягає рівня 10 мм рт. ст., на що вказує дослідження Villanueva і співавт.5 Під час дослідження, відбір до якого пройшли хворі з декомпенсованим цирозом і ГПВТ ≥10 мм рт. ст., тривале застосування неселективного β‑блокатора попереджувало розвиток асциту, однак не мало статистично значущого впливу на інші ускладнення цирозу печінки, включно зі смертю (аналіз якої відбувався окремо, а не спільно з декомпенсацією цирозу як комбінована кінцева точка). Можливо, збільшення кількості осіб, залучених у досліджуваних групах, та збільшення тривалості спостереження могли б виявити більше клінічної корисності застосування неселективного β‑блокатора. Вартим уваги є також той факт, що портальний гіпотензивний ефект пропранололу є непередбачуваним. Відсутність зниження ГПВТ на понад 10 % після внутрішньовенного введення разової дози пропранололу задокументовано у ⅓ досліджуваних. Такі пацієнти проходили відбір до лікування карведилолом, який окрім неселективної блокади β-адренергічних рецепторів також є антагоністом α-рецепторів, який покращує кровоплин у печінкових капілярах — у зв'язку з чим має дещо більший, порівнюючи з пропранололом, вплив на портальну гіпертензію.6

На даний момент тривають пошуки неінвазивних інструментів для діагностики клінічно значущої портальної гіпертензії, обнадійливою є еластографія печінки. Як і очікувалось, у пізній фазі цирозу печінки не виявлено кореляції між ГПВТ та ступенем печінкового фіброзу, який вимірювався за допомогою еластографії; однак вказана кореляція спостерігається на етапі раннього цирозу печінки. Відповідно до рішення експертів Baveno VI, показник 19,5 кПа під час перехідної еластографії відповідає клінічно значущій портальній гіпертензії,7 однак необхідними є подальші дослідження, щоб визначити корисність даного показника, як сигналу для застосування неселективних β‑блокаторів із метою профілактики ускладнень цирозу печінки.