Антитромботична терапія у хворих із фібриляцією передсердь після гострого коронарного синдрому або після черезшкірного коронарного втручання — дослідження AUGUSTUS

Консультував: Andrzej Budaj.

Скорочення: АВК — антагоніст вітаміну К, АСК — ацетилсаліцилова кислота, ГКС — гострий коронарний синдром, ДІ — довірчий інтервал, ЛЗ — лікарський засіб, ФП — фібриляція передсердь, ЧКВ — черезшкірне коронарне втручання, HR — співвідношення ризиків, ISTH — International Society on Thrombosis and Haemostasis (Міжнародне товариство з вивчення тромбозу та гемостазу), NNH — number needed to harm, NNT — number needed to treat, RCT — дослідження з рандомізацією, RR — відносний ризик.

Методологія: мультицентрове RCT проведене з факторним планом 2×2, подвійна сліпа проба для порівняння АСК і плацебо та відкрита для порівняння апіксабану з АВК

Популяція: 4614 дорослих хворих (вік [медіана] 71 років, чоловіки 71 %) з ФП, які перенесли ГКС або ЧКВ і вимагали вживання інгібітора P2Y12; ГКС із застосуванням ЧКВ у 37,3 %, ГКС із застосуванням консервативного лікування у 23,9 %, перенесене планове ЧКВ у 38,8 %, артеріальна гіпертензія із застосуванням фармакологічної терапії у 88,3 %, серцева недостатність у 42,8 %, цукровий діабет у 36,4 %, інсульт, транзиторна ішемічна атака або тромбо-емболічне захворювання у 13,8 % хворих, актуальне вживання ЛЗ: клопідогрелю у 92,6 %, прасугрелю у 1,1 %, тікагрелору у 6,2 %, попереднє вживання пероральних антикоагулянтів у 49 % хворих

Втручання і контроль: в середньому через 6,5 днів після ГКС чи ЧКВ хворих рандомізовано на групи, в яких впродовж 6-ти міс. отримували відповідно:

Втручання 1: апіксабан 5 мг 2 × на день або 2,5 мг 2 × на день (за відповідності ≥2-м із наступних критеріїв: вік ≥80-ти років, маса тіла ≤60-ти кг, концентрація креатиніну в сироватці крові ≥1,5 мг/дл [133 мкг/л])

Контроль 1: АВК (цільове МНВ 2,0–3,0)

Одночасно хворих рандомізовано на 2 інші групи, в яких вони отримували відповідно:

Втручання 2: АСК 81 мг 1 × на день

Контроль 2: плацебо

Через 6 міс. хворим було призначено антитромбоцитарну і антикоагулянтну терапію відповідно до локальних стандартів лікування.

Результати: див. табл. 1 і 2. Значна або клінічно значуща невелика кровотеча (відповідно до визначення ISTH) найчастіше спостерігалась у хворих, які вживали АВК з АСК (18,7 %), а найрідше у хворих, які вживали апіксабан і плацебо (7,3 %), при проміжній частоті у підгрупах, в яких застосовували апіксабан з АСК (13,8 %) та АВК з плацебо (10,9 %).

Висновки:

У хворих із ФП після нещодавно перенесеного ГКС або ЧКВ:

-застосування апіксабану, порівнюючи з застосуванням АВК, асоціювалося з нижчим ризиком кровотеч та нижчим ризиком смерті внаслідок будь-якої причини і госпіталізації (які підлягали сумарній оцінці), без впливу на ризик смерті внаслідок будь-якої причини і тромбо-емболічних подій (які підлягали сумарній оцінці);

-застосування АСК, порівнюючи з застосуванням плацебо, асоціювалося з вищим ризиком кровотеч, без впливу на ризик смерті внаслідок будь-якої причини (які підлягали сумарній оцінці) і ризик смерті внаслідок будь-якої причини і тромбо-емболічних подій (які підлягали сумарній оцінці);

-лікування апіксабаном, порівнюючи з застосуванням АВК, АСК чи обох цих ЛЗ, асоціювалося з нижчим ризком кровотечі і госпіталізації, без впливу на ризик ішемічних подій.

КОМЕНТАР

Andrzej Budaj

Скорочення: АВК — антагоністи вітаміну К, АСК — ацетилсаліцилова кислота, ГКС — гострий коронарний синдром, ЛЗ — лікарський засіб, НОАК — оральні антикоагулянти не антагоністи вітаміну К, ФП — фібриляція передсердь, ЧКВ — черезшкірне коронарне втручання, DAPT (dual antiplatelet therapy) — подвійна антитромбоцитарна терапія,  DAT (dual antithrombotic therapy) — подвійна антитромботична терапія, OAC (oral anticoagulation) — оральна антикоагулянтна терапія, TAT (triple antithrombotic therapy) — потрійна антитромботична терапія

Антитромботична терапія при захворюваннях серця складається з оральної антикоагулянтної терапії (OAC) і антитромбоцитарної подвійної терапії (DAPT) чи монотерапії (SAPT). OAC можна реалізувати за допомогою ЛЗ з групи антагоністів вітаміну К (АВК) або оральних антикоагулянтів не антагоністів вітаміну К (НОАК), а до складу DAPT входить інгібітор рецептора P2Y12 (найчастіше клопідогрель) та ацетилсаліцилова кислота (АСК). Показання до антитромботичної терапії стосуються великої популяції хворих із фібриляцією передсердь (ФП) або іншими показаннями до OAC, водночас із гострим коронарним синдромом (ГКС) і/або після черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ), найчастіше з імплантацією стенту, що вивільнює ЛЗ (DES). Оцінюють, що кожний п’ятий хворий із ФП в той же час має показання до антитромбоцитарної терапії. Потрійна антитромботична терапія (TAT) має одночасно знизити ризик тромбо-емболічних (інсульт) та ішемічних (тромбоз стенту, інфаркт міокарда) ускладнень, однак асоціюється з 3–4‑кратно вищим ризиком значної кровотечі, порівнюючи з застосуванням монотерапії АСК або монотерапії АВК.1 Оптимізація антитромботичної терапії полягає в зниженні ризику кровотечі без збільшення коронарного і тромбо-емболічного ризику завдяки вибору більш безпечної OAC і скороченню TAT завдяки відміні АСК і застосуванню подвійної антитромботичної терапії (DAT).

Під час відносно невеликого дослідження WOEST виявлено вищу безпеку та ефективність (статистична потужність була недостатньою) DAT (без АСК) порівнюючи з TAT (з АСК) у хворих, лікованих АВК.2 На цій основі проведено більше дослідження PIONEER‑AF PCI і RE‑DUAL, під час яких виявлено, що DAT, яка складається з НОАК (відповідно ривароксабан 15 мг 1 × на день і дабігатран 110 мг або 150 мг 2 × на день) і – головним чином – клопідогрелю асоціювалась зі значущо нижчою частотою геморагічних ускладнень, порівнюючи з TAT, яка складалась з АВК і – головним чином – клопідогрелю з АСК.3,4 Під час цих досліджень виявлено перевагу НОАК над АВК щодо безпеки, однак не було відомо, чи вона залежить від властивостей НОАК, чи від раннього припинення застосування АСК. Вказані дослідження не мали достатньої статистичної потужності, щоб можна було виявити різницю щодо тромбо-ішемічних ускладнень.

Дослідження AUGUSTUS суттєвим чином розширило знання про антитромботичну терапію хворих із ФП та коронарною хворобою.5 Кількість залучених пацієнтів була вдвічі більшою, ніж під час попередніх досліджень. Виявлено перевагу апіксабану, який застосовувався у повній дозі (із задокументованою ефективністю при ФП) над варфарином щодо геморагічних ускладнень і госпіталізації внаслідок будь-якої причини, а також розвитку інсульту. Не виявлено статистично значущої різниці щодо ризику смерті та ішемічних ускладнень, хоча дослідження не мало достатньої статистичної потужності для виключення відсутності різниці. Хоча дослідження, що порівнювало апіксабан з варфарином, було відкритим, а час перебування МНВ у терапевтичному діапазоні під час лікування варфарином становив лише 59 %, це дослідження безумовно підтвердило виявлену під час попередніх досліджень перевагу НОАК над АВК. Під час його другої частини, яка проводилась з подвійною сліпою пробою, виявлено, що АСК, порівнюючи з плацебо, значущо збільшила частоту геморагічних ускладнень. Не виявлено значущої різниці щодо ризику госпіталізації, смерті та ішемічних ускладнень.

Під час порівняння 4-х комбінацій лікування (табл. 2) виявлено, що терапія апіксабаном без АСК (DAT) була значущо безпечнішою, ніж лікування АВК без АСК (DAT), апіксабаном з АСК (TAT) і АВК з АСК (TAT), причому у кожній з груп додатково застосовували інгібітор P2Y12. Під час дослідження AUGUSTUS можна було безпосередньо порівняти застосування апіксабану з АВК (з АСК або без), що дозволило виявити незалежну перевагу апіксабану над АВК. Застосування апіксабану без АСК було також істотно кориснішим щодо зниження ризку смерті внаслідок будь-якої причини або госпіталізації, порівнюючи з застосуванням АВК без АСК і АВК з АСК. Не виявлено значущої різниці щодо ризику смерті або тромбо-емболічних подій.

У нещодавно опублікованому метааналізі 4-х досліджень, з AUGUSTUS включно, підтверджено перевагу НОАК над АВК та найбільшу користь від застосування НОАК без АСК у складі DAT, а також те, що хворого найбільшою мірою обтяжує лікування АВК з АСК (TAT).6 В принципі, у зв’язку з вищесказаним, не слід призначати TAT з АВК.

Дослідженя AUGUSTUS зміцнило позицію апіксабану серед НОАК в антитромботичній терапії. Він застосовувався в повній дозі (5 мг 2 × на день), ефективній при ФП, а нижчу дозу (2,5 мг 2 × на день) отримало 10 % хворих (більшість у відповідності до критеріїв зниження дози з дослідження ARISTOTLE). Це єдиний НОАК, який досліджувався при TAT (з АСК). З’явились постулати, щоб надавати апіксабану перевагу, як складовій TAT.7 Дослідження AUGUSTUS також було єдиним, у якому залучено хворих із ГКС, що отримали консервативну терапію. Результати в цій групі не відрізнялись від результатів у групі осіб, яким проведено ЧКВ, і це стосувалося як ГКС, так і стабільної коронарної хвороби. Таким чином, апіксабан можна рекомендувати хворим з ГКС, які отримують консервативне лікування. З дослідження AUGUSTUS не було виключено хворих після інсульту чи транзиторної ішемічної атаки, а також після кровотечі з шлунково-кишкового тракту. Приймаючи рішення щодо вибору НОАК також варто враховувати результати дослідження ARISTOTLE, під час якого апіксабан знизив – порівнюючи з АВК – ризик смерті внаслідок будь-якої причини, фатального інсульту або інвалідності та значних кровотеч, без збільшення частоти кровотеч із шлунково-кишкового тракту.8 У реєстрі ARISTOPHANES під час посередніх порівнянь виявлено перевагу апіксабану над іншими НОАК.9

У зв’язку з виявленням переваги НОАК над АВК при застосуванні DAT і значно підвищеного ризику геморагічних ускладнень при застосуванні АСК в складі TAT виникло складне питання, чи та наскільки довго необхідно застосовувати TAT, тобто коли припинити застосування АСК.

У дослідженнях щодо антитромботичної терапії TAT (з АСК) після ЧКВ або постановки діагнозу ГКС застосовували впродовж короткого періоду часу (PIONEER‑AF PCI — 3–4 дні; RE‑DUAL — до 5 днів; AUGUSTUS — до 14 днів; у середньому 6,6 днів). З огляду на виявлення значущо нижчого ризику кровотечі під час DAT, порівнюючи з TAT, необхідно прагнути якомога найшвидше відмінити АСК. Однак сигнал із дослідження AUGUSTUS щодо незначно частішого розвитку тромбозу стенту та інфаркту міокарда в групі, лікованій DAT (без АСК), вказує на потенційну небезпеку, пов’язану з ранньою відміною АСК. Тому рекомендується застосовувати TAT при ГКС і/або в перипроцедуральному періоді (ЧКВ) впродовж кількох днів (напр. до моменту виписки з лікарні). У хворих, які мають низький ризик геморагічних ускладнень та високий ризик ішемічних ускладнень (ГКС, захворювання з багатосудинним ураженням [з ураженням стовбура лівої коронарної артерії або проксимального сегменту передньої низхідної гілки], комплексні втручання, численні, довгі і вузькі стенти, рецидивні інфаркти міокарда, перенесений тромбоз стенту, цукровий діабет, ниркова недостатність) необхідно продовжувати TAT (з АСК) впродовж 1, 3 або 6 місяців в залежності від ризику геморагічних ускладнень.10,11 Інгібітором рецептора P2Y12, який найчастіше застосовувався у дослідженнях, був клопідогрель, однак також застосовувались сильніші антитромбоцитарні ЛЗ. Відсоток хворих, які отримували тікагрелор, становив 4 % у дослідженні PIONEER‑AF PCI, 12 % в RE‑DUAL і 6,2 % в AUGUSTUS. Прасугрель застосовували дуже рідко. У дослідженнях RE‑DUAL і AUGUSTUS результати, зокрема частота геморагічних ускладнень, не відрізнялась у підгрупах хворих, які отримували клопідогрель або тікагрелор. Аналіз підгруп, особливо враховуючи те, наскільки рідко застосовувався тікагрелор, пов’язаний зі значними обмеженнями. У клінічних настановах рекомендується застосовувати тікагрелор при ГКС високого ризику, наприклад при інфаркті міокарда з елевацією сегмента ST (STEMI). При тривалішій TAT рекомендують замінити тікагрелор на клопідогрель, який залишається основним ЛЗ при антитромботичній терапії.12

Вибір НОАК і інгібітора P2Y12 та тривалість застосування TAT (АСК) і DAT необхідно встановлювати в індивідуальному порядку на основі детального аналізу тромбо-ішемічного ризику та геморагічного ризику.

Підсумовуючи, результати дослідження AUGUSTUS однозначно підтвердили перевагу апіксабану (НОАК) над АВК, незалежно від застосування АСК, а також перевагу DAT над TAT. Апіксабану може надаватись перевага з-посеред НОАК, особливо під час застосування TAT.