Гарячка невідомого походження (ГНП)

Гарячка невідомого походження (ГНП) — це клінічний синдром різної етіології, основним симптомом якого є гарячка, що самостійно не минає та зберігається довше, ніж при звичайному інфекційному захворюванні, та причину якої не вдалося встановити, незважаючи на проведення рутинних діагностичних процедур.

Класичну ГНП можна діагностувати у разі відповідності усім 3-м критеріям:

1) гарячка >38,8 °С, яка зберігається або багаторазово рецидивує;

2) пацієнт гарячкує впродовж >3-х тиж.;

3) не вдалося з’ясувати причину або діагноз неоднозначний, незважаючи на проведення рутинної діагностики впродовж ≈1-го тиж. (≥3-х днів у лікарні або ≥3-х контрольних оглядів у поліклініці).

ГНП, що проявляється у хворого, який перебуває в лікарні (після 2-ї доби госпіталізації), у хворого з нейтропенією або у пацієнта з підозрою на ВІЛ-інфекцію, можна діагностувати, якщо:

1) зберігається або багаторазово рецидивує гарячка >38,3 °С;

2) не вдалося з’ясувати причину або діагноз неоднозначний, незважаючи на проведення рутинної діагностики у лікарні впродовж 3–5 днів.

Причини

1. Найважливіші причини класичної ГНП:

1) інфекції (чим довше зберігається ГНП, тим нижча ймовірність) — найчастіше: легеневий та позалегеневий туберкульоз; абсцеси (внутрішньочеревні, піддіафрагмальні, паранефральні, органів малого тазу), інфекційний ендокардит, цитомегаловірусна інфекція (ЦМВ), токсоплазмоз, черевний тиф та паратиф, хронічний простатит, системні мікози; рідше зоонози (переважають захворювання, набуті під час подорожей, особливо до тропічних країн): лептоспіроз, бруцельоз, туляремія, орнітоз, рикетсіози (плямисті гарячки, висипні тифи), Ку-гарячка, анаплазмоз, ерліхіоз, бартонельоз, хвороба котячої подряпини;

2) аутоімунні захворювання і неінфекційні запальні захворювання — системні захворювання сполучної тканини, найчастіше — хвороба Стілла у дорослих, вузликовий поліартеріїт, СЧВ; в осіб похилого віку — гігантоклітинний (скроневий) артеріїт, ревматична поліміалгія, РА;

3) злоякісні пухлини — найчастіше кровотворної та лімфатичної системи (лімфома Ходжкіна та неходжкінські лімфоми, лейкози та мієлодиспластичні синдроми), світлоклітинний рак нирки, вогнищеві ураження та карциноми печінки, рак підшлункової залози, рак товстої кишки, первинні злоякісні пухлини головного мозку;

4) ЛЗ (зазвичай, поліфармакотерапія) — найчастіше — пеніцилін, сульфаніламіди, ванкоміцин, амфотерицин В, саліцилати, блеоміцин, інтерферони, похідні хінідину, клемастин, похідні фенотіазину (прометазин, тіетилперазин), барбітурати, фенітоїн, метилдопа, галоперидол (злоякісний нейролептичний синдром →розд. 23.18), трициклічні антидепресанти, літій. Частіше виникає в осіб похилого віку, зазвичай, впродовж 1–2 тиж. від приймання ЛЗ (може з’явитися незалежно від тривалості застосування ЛЗ), самостійно зникає після скасування застосування ЛЗ впродовж 48–72 год (або довше у пацієнтів із захворюванням печінки або нирковою недостатністю). Гарячка може супроводжуватись еритематозною, макульозною або макуло-папульозною висипкою, а також збільшенням кількості еозинофілів у крові. Характер температурної кривої немає істотного значення, натомість, часто спостерігається відносна брадикардія;

5) інші — цироз печінки та алкогольний гепатит, рецидивна тромбоемболія легеневої артерії (що перебігає без значущих та виражених клінічних симптомів), запальні захворювання кишки (особливо хвороба Крона), штучна гарячка.

2. Причини залежно від групи ризику:

1) ГНП у хворого в лікарні (нозокоміальна ГНП) — найчастіше абсцес (внутрішньочеревний або у малому тазу), синусит (внаслідок тривалого використання назо-трахеальної трубки), катетер-асоційована інфекція кровотоку (тривале перебування катетера у великих судинах), інфекційний ендокардит (пов’язаний з інвазивною діагностикою, катетеризацією великих судин або оперативним втручанням), псевдомембранозний коліт (C. difficile); ЛЗ; септичний тромбофлебіт; тромбоемболія легеневої артерії; панкреатит; заочеревинна гематома;

2) ГНП в особи з нейтропенією — первинна бактеріємія, катетер-асоційована інфекція кровотоку (тривале перебування катетера у великих судинах), фунгемія (Candida, Aspergillus); кандидоз печінки та селезінки, аспергільоз легень або ШКТ, абсцес малого тазу (перианальний, ректально-крижовий); ЛЗ;

3) ГНП у ВІЛ-інфікованої особи — туберкульоз, мікобактеріози; ЛЗ (напр., котримоксазол), тромбофлебіт; рідше пневмоцитоз, інфекція, спричинена ЦМВ або ВПГ, токсоплазмоз, сальмонельоз, мікози; лімфома, саркома Капоші;

4) ГНП в особи, яка повернулась з тропічних країн — малярія (інкубаційний період до 6-ти тиж., але у випадку Plasmodium vivax i P. Ovale — навіть кілька місяців або років) та інші інвазії тропічних паразитів (амебіаз, лейшманіоз, трипаносомоз, криптоспоридіоз, філяріоз, тропічна легенева еозинофілія, шистосомоз, парагонімоз); черевний тиф (інкубаційний період — до 6-ти тиж.), рикетсіозні інфекції, вірусні геморагічні гарячки, найчастіше Денге (інкубаційний період — 3–10 днів).

3. Характеристика гарячки (зазвичай не має великого значення для диференційної діагностики):

1) септична (гектична) гарячка (впродовж доби 1 різке підвищення температури, часто, до ≈40 °С, потім зниження, інколи, навіть до нормальних показників, добова амплітуда >2 °С) — абсцес, міліарний туберкульоз, лімфоми, лейкози;

2) 2 піки гарячки протягом доби — зокрема, хвороба Стілла у дорослих, міліарний туберкульоз, малярія (зараження двома різновидами малярійного плазмодія), вісцеральний лейшманіоз, гонококовий ендокардит правої половини серця;

3) переміжна гарячка (інтермітивна, періодична; рецидивні підвищення температури з регулярними або нерегулярними інтервалами після відносно безгарячкового періоду; добова амплітуда >2 °С) — зокрема, малярія (регулярні рецидиви кожні 2 або 3 дні із супутнім ознобом), лімфоми, лейкози, циклічна нейтропенія;

4) постійна гарячка (добова амплітуда <1 °С) — черевний тиф, паратифи, енцефаліт, ЛЗ, штучна (симуляційна);

5) хвилеподібна (ундулювальна) гарячка (чергування кількаденних періодів з гарячкою та без гарячки) — зокрема, лімфома Ходжкіна (т. зв. гарячка Пеля-Ебштейна – чергування періодів гарячки >38 °С тривалістю 5—10 днів та періодів без гарячки), бруцельоз;

6) висока гарячка:

а) >39 °С — абсцес, лімфоми та лейкози, системний васкуліт, ВІЛ-інфекція;

б) >41 °С — ЛЗ та інші хімічні речовини (зокрема т. зв. дизайнерські наркотики, а також засоби, що застосовуються для схуднення), а також штучна гарячка (стан пацієнта неадекватно задовільний), пошкодження ЦНС (новоутворення, травма, інфекція ЦНС);

7) затяжна гарячка (≥6-ти міс.):

а) найчастіше ідіопатична (зазвичай самостійно зникає);

б) гранулематозний гепатит, хвороба Стілла у дорослих, саркоїдоз, хвороба Крона;

в) рідше — СЧВ, штучна (симуляційна) гарячка;

8) рецидивуюча ГНП — інфекції, новоутворення та системні захворювання відповідають за 20–30 % випадків, різні причини — за 25 %, а ≈50 % випадків залишаються нез’ясованими. Перед пошуком рідкісних причин потрібно виключити медикаментозну та штучно викликану гарячку. Рідкісними причинами рецидивуючої гарячки є аутозапальні захворювання та синдроми. У більшості випадків вони діагностуються та лікуються в ранньому дитинстві, але можуть рецидивувати, прогресувати або проявлятися також у дорослому віці.

9) відносна брадикардія, супутня до гарячки (частота ритму серця занадто низька відносно до температури тіла; підвищення температури тіла на 1 °С викликає прискорення частоти серцевих скорочень на 8–12/хв) — лімфоми, лейкози, медикаментозна гарячка, лептоспіроз, орнітоз, черевний тиф або паратифи, малярія, ураження ЦНС (новоутворення, інфекція, травма), штучна (симуляційна) гарячка;

10) виражений озноб, що супроводжує гарячку і рецидивує враз із нею — бактеріальні інфекції (абсцеси, бактеріємія, септичний тромбофлебіт, бруцельоз), новоутворення (рак нирки, лімфоми, лейкози), малярія.

4. Основні допоміжні дослідження:

1) лабораторні дослідження — загальний аналіз крові з цитологічним оцінюванням мазка, ШОЕ, прокальцитонін та пресепсин (дозволяють відрізняти гарячку інфекційного походження від гарячки, викликаної неінфекційними причинами, особливо у хворих із нейтропенією; однак немає однозначних даних, які б вказували на потребу рутинного проведення цих досліджень), електроліти, білірубін, печінкові ферменти, сечовина, креатинін, сечова кислота, загальний аналіз сечі, ревматоїдний фактор та антинуклеарні антитіла (відхилення в рутинних лабораторних дослідженнях є неспецифічними, але у деяких пацієнтів з ГНП — особливо після врахування всієї клінічної картини захворювання — вони можуть зменшити кількість потенційних причин гарячки та допомогти спланувати подальші діагностичні процедури);

2) мікробіологічні дослідження — посів крові (тричі без антибіотиків), посів сечі, мікробіологічна діагностика туберкульозу та мікобактеріозів, серологічні тести (ВІЛ, ЦМВ, ВЕБ); інші — показані залежно від підозрюваної причини — нативні препарати або мікроскопічне дослідження біоптату, дослідження ліквору, посіви (інших, ніж кров, матеріалів), виявлення антигенів, серологічні дослідження, молекулярні дослідження;

3) візуалізаційні дослідження — УЗД органів черевної порожнини, РГ органів грудної клітки, КТ, МРТ органів черевної порожнини та малого тазу (за необхідності також і голови), 18ФДГ-ПЕТ/КТ, інші в залежності від підозрюваної причини — ехокардіографія (трансторакальна та черезстравохідна), сцинтиграфія кісток, УЗД судин;

4) морфологічні та ендоскопічні дослідження;

5) молекулярні дослідження — у виправданих випадках виконують секвенування ДНК, мультиплексну ампліфікацію лігованих зондів (MLPA) або секвенування нового покоління (NGS) з метою виявлення вроджених генетичних захворювань.

Діагностика

Необхідно детально зібрати анамнез та повторити ретельне фізикальне обстеження. Треба переконатись у тому, що вимірювання температури тіла було проведено правильно, а результат інтерпретовано коректно →нижче. Симптомокомплекс основних суб’єктивних і об’єктивних проявів, що супроводжують ГНП (т. зв. локалізувальні симптоми), а також результати базових допоміжних досліджень становлять основy для постановки попереднього діагнозу і дороговказ щодо планування подальших діагностичних дій. Якщо стан хворого задовільний, початкові діагностичні процедури можна проводити в амбулаторних умовах.

Якщо немає безпосередньої загрози для життя, а хворий перебуває у лікарні, можна застосувати вичікувальну тактику, ретельне спостереження, а також поступове підтвердження або виключення за допомогою цілеспрямованих допоміжних досліджень найбільш ймовірних причин у даній групі ризику (напр., перебування у тропічних країнах; ГНП у хворого в лікарні; особи з нейтропенією або ВІЛ-інфіковані; особи віком більше 50-ти років). Спочатку виконайте неінвазивні діагностичні дослідження, а потім, за потреби, інвазивні дослідження. Якщо стан хворого тяжкий → потенційні причини виключайте одночасно. У хворого з гарячкою, який перебував в ендемічних районах щодо захворювання на малярію, необхідно якнайшвидше виключити цю хворобу (інформація про профілактичне вживання ЛЗ під час перебування не виключає захворювання!).

У разі підозри на медикаментозну гарячку на початковому етапі, якщо це можливо, необхідно припинити застосування усіх препаратів (зокрема ЛЗ і парафармацевтичних засобів, відпуск яких відбувається без рецепта), або обмежити їх кількість до вкрай необхідних. Переконайтеся у тому, що пацієнт не застосовував наркотичні засоби («дизайнерські наркотики») або засоби для схуднення, які походять з джерел поза офіційним фармацевтичним ринком. Медикаментозна гарячка зазвичай зникає впродовж 48–72 год після припинення вживання відповідного препарату.

В обґрунтованих випадках деякі автори пропонують застосувати емпіричне лікування у разі підозри на деякі захворювання, які однозначно не є підтвердженими: найчастіше туберкульоз (позитивна туберкулінова проба → антимікобактеріальне лікування), інфекційний ендокардит (антибіотики, протигрибкові ЛЗ) та гігантоклітинний артеріїт або інші системні захворювання сполучної тканини (після виключення інфекцій → ГК та НПЗП). Зникнення гарячки та інших симптомів під впливом лікування підтверджує попередній діагноз. У разі тимчасового покращення варто підвищити онкологічну настороженість, особливо якщо гарячка чи субфебрильні стани супроводжуються іншими системними симптомами або збільшенням лімфатичних вузлів. Терапевтична проба, особливо з використанням ГК, не повинна заміняти або відтерміновувати біопсію з метою виключення таких захворювань, як саркоїдоз або лімфома.

Диференційна діагностика

1. Помилки при вимірюванні температури тіла: з метою підтвердження критерію підвищення температури тіла >38,3 °С необхідно встановити, як, чим та за яких обставин пацієнт проводив вимірювання: тип термометра (ртутний, електронний, рідкокристалічний, інфрачервоний), місце вимірювання (у ротовій порожнині, на чолі, у пахвовій западині, у вусі, у прямій кишці), пору доби, частоту вимірювань, а також умови і спосіб вимірювання. Варто попросити пацієнта продемонструвати вимірювання температури та приготування термометра до вимірювання. Найменш точним є вимірювання у пахвовій западині (температура нижча від базової на ≈0,8 °С) та у вусі (значна варіабельність, яка зокрема залежить від наявності вушної сірки). У ротовій порожнині температура нижча на ≈0,5 °С, натомість у прямій кишці вища на ≈0,5 °С від базової. Жування гумки безпосередньо перед вимірюванням підвищує температуру в ротовій порожнині та у вусі; подібний вплив на вимірювання у ротовій порожнині має тютюнопаління. Оптимально вимірювання необхідно проводити декілька разів на день впродовж кількаденної діагностики в лікарні разом з одночасним вимірюванням частоти пульсу, що дає можливість виключити помилки та графічно зобразити температурну криву та криву пульсу. Варто пам’ятати про те, що нормальний діапазон температури тіла є змінним і показує різницю в добовому, сезонному, менструальному циклах, а також залежить від ступеня відживи.

2. Штучна (симуляційна) гарячка: зазвичай зберігається протягом тривалішого періоду, переважно з’являється зранку, супроводжується змінними та різноманітними симптомами, перебіг хвороби незрозумілий, а анамнез вказує на численні госпіталізації. Довготривала гарячка такого типу, як правило, не супроводжується втратою маси тіла, а загальний стан пацієнтів задовільний. Жарознижувальні ЛЗ здебільшого неефективні. Більшість пацієнтів мають психологічні проблеми та психічні розлади або розлади особистості; часто виявляються соматичні захворювання. У лікарні пацієнти зазвичай не погоджуються на контрольовані вимірювання температури тіла та деякі діагностичні дослідження. При вимірюванні ртутним термометром пацієнти здебільшого мають дуже високу температуру без будь-яких добових коливань. Шкіра холодна, спостерігається відносна брадикардія. В амбулаторних або стаціонарних умовах після проведення вимірювання температури необхідно попросити порцію сечі та відразу виміряти її температуру (завжди дещо вища, ніж температура, виміряна в ротовій порожнині чи пахвовій западині).

Симптоматичне лікування гарячки

1. Антипіретики 

1) ЛЗ першої лінії — парацетамол п/о або п/р 500–1000 мг, за потреби повторюйте кожні 6 год (макc. — 4 г/добу або 2,5 г/добу при застосуванні впродовж декількох днів); якщо пероральний або ректальний спосіб введення неможливий → в/в 1000 мг кожні 6 год (макс. — 4 г/добу). У хворих із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <10 мл/хв) необхідно збільшити інтервал між дозами до 8 год. Доза >2 г/добу може викликати підвищення активності АЛТ. Передозування → гостра печінкова недостатність (навіть при 8 г/добу; найвищий ризик в осіб, які голодують та зловживають алкоголем). Тактика при отруєнні →розд. 20.8.

2) альтернативні жарознижувальні ЛЗ — НПЗП:

а) ібупрофен п/о 200–400 мг, за потреби повторюйте кожні 5–6 год (макс. — 2 г/добу);

б) ацетилсаліцилова кислота п/о 500 мг, за необхідності повторювати кожні 5–6 год (макс. 2,5 г/добу), протипоказання: виразкова хвороба, геморагічний діатез, захворювання дихальних шляхів, що загострюється нестероїдними протизапальними препаратами (NERD, заст. аспіринова астма); не застосовувати у випадку підозри на гарячку денге, чікунгунью або малярію;

в) метамізол п/о 0,5–1 г, за потреби повторюйте кожні 8 год (макс. — 3 г/добу, не довше 7-ми днів; протипоказання: гіперчутливість до метамізолу, інших похідних піразолону або інших НПЗП, дисфункція кісткового мозку, гостра ниркова або печінкова недостатність, гостра печінкова порфірія, NERD, вроджений дефіцит глюкозо-6 фосфатдегідрогенази, вагітність, період лактації).

2. Фізичні методи охолодження →розд. 23.18: застосуйте у хворого з дуже високою гарячкою (>40 °С), якщо жарознижувальні ЛЗ неефективні.