Первинний гіперальдостеронізм

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗ

Первинний гіперальдостеронізм — це порушення, що характеризується неадекватно високою секрецією альдостерону, яка відносно незалежна від регулюючих його секрецію: ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РАА), внутрішньосудинного об’єму і рівня калію в крові та не піддається супресії після навантаження натрієм. Альдостерон, діючи на дистальний нирковий каналець, збільшує реабсорбцію Na+ і води та посилює екскрецію K+ i H+, а його надлишок призводить до розвитку артеріальної гіпертензії.

Причини/форми:

1) найчастіше:

а) альдостерон-продукуючі аденоми (синдром Конна; 30–50 %) — утворюються у результаті моноклональної гіперплазії; секреція альдостерону не залежить від ангіотензину ІІ і має зв’язок з добовими коливанням концентрації АКТГ у плазмі;

б) двобічний ідіопатичний гіперальдостеронізм (двобічна гіперплазія наднирників);

2) рідше:

а) однобічна гіперплазія наднирника (мікро- або макронодулярна);

б) сімейний гіперальдостеронізм: І типу — викликаний мутацією, яка стосується гену CYP11β2 [кодує альдостеронсинтетазу] і CYP11β1 [кодує 11β-гідроксилазу]; в результаті мутації утворюється гібридний ген, який зумовлює АКТГ-залежний синтез альдостерону у пучковій зоні кори наднирників. Призначення дексаметазону (який впливає на зниження концентрації АКТГ) у даному випадку гальмує гіперсекрецію альдостерону; тому цей тип описують як т. зв. гіперальдостеронізм, що реагує на лікування ГК (glucocorticoid remediable aldosteronism — GRA); ІІ типу— аденома, що має сімейний характер і секретує альдостерон, та/або двобічна ідіопатична гіперплазія; гіперальдостеронізм не залежить від АКТГ, генетичний дефект не встановлено, проте ймовірно він пов’язаний з геном CYP11β2; ІІІ типу — викликаний гермінальною мутацією гену KCNJ5 калієвого каналу, перебігає із значною гіперплазією наднирників та вираженими симптомами гіперальдостеронізму.

в) рак кори наднирників з секрецією альдостерону;

г) пухлини з ектопічною продукцією альдостерону (напр., пухлини яєчника чи нирки).

У ≈50 % пацієнтів з аденомами наднирника, що секретують альдостерон, виявляють соматичні мутації гену KCNJ5, у результаті яких калієві канали стають менш селективними, що уможливлює підвищене проникнення іонів натрію, а надалі іонів кальцію до клітин клубочкової зони наднирників, внаслідок чого підвищується синтез альдостерону. У пацієнтів з аденомами наднирників, у яких виявлено мутації гену KCNJ5, симптоми гіперальдостеронізму особливо виражені.

КЛІНІЧНА КАРТИНА та типовий ПЕРЕБІГ

Симптоми: артеріальна гіпертензія, що резистентна до гіпотензивного лікування, часто, з важким перебігом, котрий можуть супроводжувати інші симптоми: гіпотонія м’язів, поліурія, посилена спрага, парестезії і судоми м'язів, тетанія (симптоми значного дефіциту калію і алкалозу); нормоволемія (у початковому періоді гіперволемія через затримку натрію і води; спонтанний діурез і нормалізація об’єму позаклітинної рідини — феномен «ухилення» — ймовірно, пов’язаний з гіперсекрецією передсердного натрійуретичного пептиду [ПНП]). Секретований у надлишку альдостерон, діючи синергічно з ангіотензином ІІ, викликає некроз, фіброз і проліферацію міоцитів, гіпертрофію міокарда, ремоделювання та фіброз судин, а також порушує функцію судинного ендотелію; у нирках, особливо, при збільшеному споживанні натрію, призводить до пошкодження артеріол середнього і малого калібру та до розвитку нефропатії.

ДІАГНОСТИКА

Обстеження у напрямку виявлення первинного гіперальдостеронізму проводьте у пацієнтів з артеріальною гіпертензією:

1) помірною (>160–179/100–109 мм рт. ст.) або важкою (>180/110 мм рт. ст.);

2) резистентною до лікування (>140/90 мм рт. ст. при застосуванні 3 гіпотензивних препаратів);

3) з ідіопатичною або викликаною діуретиками гіпокаліємією;

4) з випадково діагностованою пухлиною наднирників (інциденталома);

5) якщо у родичів першого покоління діагностовано первинний гіперальдостеронізм, або сімейний анамнез вказує на раннє виникнення артеріальної гіпертензії, або церебрально-судинні порушення у молодому віці (<40 років);

6) з супутнім обструктивним апное сну.

Допоміжні дослідження

1. Основні біохімічні дослідження:

1) гіпокаліємія (може не спостерігатись при двосторонній гіперплазії надниркових залоз або — рідше — аденомах); концентрація калію у сироватці визначається після відміни ЛЗ, що впливають на калієво-натрієвий обмін та активність РАА →нижче, підтверджується у <30 % пацієнтів; при достатньому споживанні натрію і калію з їжею — чим більше споживання натрію, тим більша ймовірність виникнення гіпокаліємії; у деяких пацієнтів гіпокаліємія виявляється під час лікування артеріальної гіпертензії діуретиками;

2) підвищена екскреція калію з сечею у пацієнтів з гіпокаліємією (>30 ммоль/добу);

3) нормальна концентрація натрію у сироватці, що межує з ВМН або гіпернатріємія;

4) метаболічний алкалоз.

2. Гормональні дослідження: забір крові для визначення активності реніну плазми (АРП) і концентрації альдостерону в плазмі потрібно робити зранку, оптимально — після 2 год перебування пацієнта у вертикальному положенні; у госпіталізованих пацієнтів проведіть відбір зразків крові 2 рази: вранці у лежачому положенні і після 2 год перебування у вертикальному положенні; перед виконанням гормональних досліджень РАА системи потрібно коригувати дефіцит калію і відмінити ЛЗ, що впливають на натрієво-калієвий обмін і на РАА систему: за 4 тиж. перед дослідженням — спіронолактон, еплеренон, амілорид та інші діуретики (хибнонегативні результати); за 2 тиж. перед дослідженням — β-блокатори, клонідин, метилдопу (хибнопозитивні результати) та дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів, інгібітори АПФ, блокатори ангіотензинового рецептору (сартани) та інгібітори реніну (хибнонегативні результати). Єдиними ЛЗ, які, згідно з багатьма авторами, можна застосовувати у період виконання гормональних досліджень, спрямованих на виявлення первинного гіперальдостеронізму, є верапаміл (препарат пролонгованої дії) і α-блокатори. Якщо високий артеріальний тиск буде вимагати призначення інших гіпотензивних препаратів, то оцінюючи результати обстежень, треба взяти це до уваги.

РАП і концентрація альдостерону у плазмі в динамічних умовах:

а) пригнічення секреції реніну і альдостерону: рівень альдостерону не зменшується після застосування факторів, що гальмують активність РАА-системи — 3-денна дієта з високим вмістом солі (верифікована екскрецією натрію з сечею >200 ммоль/24 год) — альдостерон у сечі >39 нмоль/24 год (14 мкг/24 год); тест з каптоприлом (25 мг п/о після перебування у вертикальному положенні ≥1 год) — відсутнє зниження концентрації альдостерону у плазмі (>30 %) через 2 год у сидячому положенні; супресивний тест з 0,9 % NaCl – в/в інфузія 500 мл/год 0,9 % NaCl впродовж 4 год (слід здійснювати моніторинг артеріального тиску і концентрації калію у сироватці — пам’ятайте, що навантаження великою дозою натрію може бути небезпечним: у пацієнтів з артеріальною гіпертензією може розвинутись гіпертонічний криз, а при первинному гіперальдостеронізмі — тяжка гіпокаліємія) — альдостерон у плазмі >277 пмоль/л (10 нг/дл); тест з флудрокортизоном (0,1 мг 4 × на день п/о впродовж 4 днів; слід забезпечити необхідну кількість натрію у раціоні і відповідне поповнення калію під час тесту, та підтримувати стабільну концентрацію калію у плазмі ≈4 ммоль/л (визначайте 4 × на день) — на користь діагнозу первинного гіперальдостеронізму свідчить концентрація альдостерону у сироватці >166 пмоль/л (6 нг/дл) на 4-ий день тесту, якщо АРП знижена <0,77 нмоль/л/год (1 нг/мл/год), концентрація калію у сироватці нормальна, а рівень кортизолу о 10:00 год менший, ніж о 7:00 год. Використання гальмуючих РАА систему факторів вимагає особливої обережності у пацієнтів з артеріальною гіпертензією і гіпокаліємією.

б) стимуляція секреції реніну і альдостерону: відсутність зростання АРП і концентрації альдостерону в плазмі після застосування факторів, що стимулюють активність РАА-системи — 3-денна дієта, бідна натрієм (до 20–30 ммоль/добу — напр., рисово-фруктова дієта), потім вертикалізація пацієнта тривалістю 3–4 год, або 2-годинна вертикалізація з попереднім введенням 20–40 мг фуросеміду. У нормі після вертикалізації АРП і концентрація альдостерону підвищуються в 2–3 рази, а при бідній натрієм дієті або після введення фуросеміду — в декілька разів.

3. Візуалізаційне дослідження: КТ — виявлення пухлини наднирника діаметром >8–10 мм; патологічним вважається часткове потовщення однієї ніжки наднирника >6–7 мм або цілої залози >10 мм. Метод оцінки швидкості виведення внутрішньовенно введеного контрасту дозволяє диференціювати аденому (швидке виведення) з раком, метастазами і феохромоцитомою. МРТ — має схожу з КТ чутливість і специфічність, придатна для диференціювання альдостерон-продукуючих аденом від гормонально неактивних пухлин. Сцинтиграфія надниркових залоз з використанням хоестеролу міченого 131І, для виявлення альдостерон-продукуючих пухлин діаметром >1,5 см.

4. Катетеризація вен надниркових залоз з визначенням концентрації альдостерону: дозволяє точно диференціювати аденому від гіперплазії надниркових залоз — концентрація альдостерону з боку пухлини є у 4–5 разів вищою; обстеження виконується тільки у високоспеціалізованих закладах.

Діагностичні критерії

1. Скринінгові дослідження — альдостерон-ренінове співвідношення (АРС; відношення концентрацій — альдостерон w нг/дл: АРП в нг/мл/год), яке визначається вранці після 2-годинної вертикалізації, після передуючої замісної терапії калієм, яка забезпечує його сироваткову концентрацію >4 ммоль/л: концентрація альдостерону >416 пмоль/л (15 нг/дл), зниження АРП <0,77 нмоль/л/год (1 нг/мл/год) і підвищення АРС >30 вказують на необхідність проведення функціональних досліджень (стимуляція секреції реніну або супресія секреції альдостерону), за винятком хворих з гіпокаліємією без іншої явної причини, невизначальною концентрацією реніну в плазмі та концентрацією альдостерону >20 нг/дл, у яких можна виконати візуалізаційні дослідження, а в подальшому скерувати їх на хірургічне лікування без необхідності проведення тестів супресії секреції альдостерону, підтверджуючих цей діагноз.

2. Підтвердження первинного гіперальдостеронізму: відсутність гальмування або недостатнє гальмування секреції альдостерону фізіологічними подразниками (дієта з великою кількістю натрію, інфузія 0,9 % NaCl [тест з навантаженням фізіологічним розчином]) або ЛЗ (флудрокортизон, каптоприл), а також відсутність підвищення РАП після зміни положення тіла на вертикальне (→вище). Внутрішньовенний тест з навантаженням фізіологічним розчином, що виконується в сидячому положенні, може замінити супресивний тест з флудрокортизоном. Пам’ятайте про те, що навантаження великою дозою натрію може виявитися небезпечним для пацієнта з тяжкою артеріальною гіпертензією (може навіть спровокувати гіпертонічний криз), а також викликати тяжку гіпокаліємію.

3. Визначення причини автономної секреції альдостерону після постановки діагнозу первинного гіперальдостеронізму: виконується візуалізаційна діагностика — КТ або МРТ наднирників, а при необхідності вирішальне значення має катетеризація надниркових вен (золотий стандарт диференціальної діагностики форм первинного гіперальдостеронізму). У осіб віком <35 р., з гіпокаліємією без іншої явної причини, з надмірною секрецією альдостерону і з односторонньою аденомою наднирника, підтвердженою при КТ, не потрібно проводити катетеризацію надниркових вен перед відбором до оперативного лікування. У пацієнтів з первинним гіперальдостеронізмом, діагностованим у дитинстві або в дуже молодому віці, слід виконати генетичні дослідження на предмет сімейного гіперальдостеронізму (можливі мутації генів CYP11B2, CYP11B1, KCNJ5).

1) Аденома кори наднирників — концентрація альдостерону вища, ніж при гіперплазії надниркових залоз, при ортостатичній пробі концентрація альдостерону не підвищується, а навіть може знижуватись.

2) Двостороння гіперплазія наднирників — концентрація альдостерону у спокої нижча, ніж при аденомі, а після зміни положення на вертикальне зростає на >30 %; підвищена теж концентрація 18-гідроксикортикостерону (безпосереднього попередника альдостерону) і кортизолу.

3) Сімейний гіперальдостеронізм — первинний гіперальдостеронізм, що проявляється у родичів, слід підозрювати у пацієнтів, у яких артеріальна гіпертензія при гіперальдостеронізмі з'явилась у ранньому дитинстві або гіперальдостеронізм, наявний у членів родини, в котрих у молодому віці спостерігались судинно-мозкові порушення. При І типі прийом дексаметазону гальмує секрецію альдостерону.

Диференційниа діагностика

1) інші причини артеріальної гіпертензії, що залежать від надлишку МКС →табл. 11.3-1;

2) інші причини гіпокаліємії →розд. 19.1.4.1;

3) вторинний гіперальдостеронізм — довготривала надмірна стимуляція РАА-системи (підвищена концентрація ангіотензину ІІ та підвищена АРП) стимулює клубочкову зону кори наднирників до гіперсекреції альдостерону. Найчастіші причини: втрата натрію, гіповолемія, прийом великих доз проносних або сечогінних препаратів, цироз печінки з асцитом, серцева недостатність, інфаркт міокарда, нефротичний синдром, стеноз ниркової артерії, ренін-продукуюча пухлина, злоякісна фаза артеріальної гіпертензії (незалежно від етіології гіпертензії), естрогени (що застосовуються для гормональної терапії менопаузи або містяться у пероральних контрацептивах — посилюють синтез ангіотензиногену);

4) мутація, що активує мінералокортикостероїдний рецептор, проявляється у вагітних жінок (прогестерон активує цей рецептор).

ЛІКУВАННЯ

1. Мета лікування: нормалізація артеріального тиску, концентрації калію у сироватці та секреції альдостерону.

2. Необхідно порекомендувати утримання нормальної маси тіла, помірне фізичне навантаження і дієту з обмеженням вживання солі (<100 ммоль/добу; також перед операцією аденоми наднирника).

Хірургічне лікування

Одностороння лапароскопічна адреналектомія є методом вибору у випадку альдостерон-продукуючої аденоми.

Фармакологічне лікування

1. Блокатори мінералокортикостероїдного рецептора: покази — перед операцією альдостерон-продукуючої аденоми (після завершення гормональної діагностики); у випадку протипоказів до хірургічного лікування; при двосторонній гіперплазії наднирників (ідіопатичній або сімейній);

1) спіронолактон під час їди, початкову дозу 12,5–50 мг 2 × на день, підвищуйте при необхідності, до 100 мг 2 × на день (призначається така доза, яка забезпечує правильну концентрацію калію без необхідності його заміщення; через декілька місяців можливим є зменшення дози, навіть, до 25 мг 2 × на день); побічна дія — гінекомастія (у 50 % чоловіків при дозі >150 мг/добу), імпотенціяабо  порушення менструального циклу внаслідок блокування дії відповідно андрогенів або прогестагенів, нудота, блювання, діарея;

2) еплеренон 25 мг 2 × на день (можна підвищити до 100 мг/добу) — менше побічних ефектів, аніж у спіронолактону; через кілька місяців лікування можна спробувати знизити дозу за умови підтримки якісного контролю артеріального тиску.

2. Інші калійзберігаючі діуретики: при непереносимості спіронолактону і недоступності еплеренону призначте амілорид 5 мг 2 × на день, макс. 20 мг/добу, зазвичай у поєднанні з гідрохлортіазидом 1 таблетка 1–2 × на день.

3. Інгібітори АПФ: при двосторонній гіпертрофії наднирників, якщо блокатори мінералокортикостероїдного рецептору не призводять до нормалізації артеріального тиску.

4. ГК при сімейному гіперальдостеронізмі І типу: найчастіше — дексаметазон 0,5–0,75 мг/добу.

ПРОГНОЗ

Хірургічне лікування альдостерон-секретуючої аденоми забезпечує повний регрес симптоматики у 35–70 % випадків. У випадку недіагностованої хвороби або її неправильного лікування, секретований у надлишку альдостерон, особливо при одночасному значному споживанні солі, не тільки призводить до гіпокаліємії і артеріальної гіпертензії, але чинить безпосередній негативний вплив на серце і судини та може викликати нефропатію.