Первинний гіперальдостеронізм

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗвгору

Первинний гіперальдостеронізм — це група розладів, пов’язаних з підвищеною секрецією альдостерону, неадекватною до споживання натрію і яка відносно незалежна від регулюючих його секрецію: активності ренін-ангіотензинової системи, і рівня калію в крові та не піддається супресії після навантаження натрієм. Альдостерон, діючи на дистальний нирковий каналець, збільшує реабсорбцію Na+ і води та посилює екскрецію K+ i H+; надмірна секреція альдостерону призводить до артеріальної гіпертензії, ураження серцево-судинної системи та нирок, затримки натрію в організмі, пригнічення секреції реніну та збільшення екскреції калію із сечею та гіпокаліємії.

Причини/форми найчастішi:

1) двостороння гіперплазія надниркових залоз (двосторонній ідіопатичний гіперальдостеронізм); секреція альдостерону підвищується під впливом ангіотензину II;

2) альдостерон-продукуючі аденоми (синдром Конна; 30–50 %) — утворюються у результаті моноклональної гіперплазії; секреція альдостерону не залежить від ангіотензину ІІ і має зв’язок з добовими коливанням концентрації АКТГ у плазмі.

Рідші причини/форми:

1) однобічна гіперплазія наднирників (мікро- або макронодулярна);

2) сімейний гіперальдостеронізм — ранній початок розладів та артеріальна гіпертензія, а в допоміжних дослідженнях: гіпокаліємія, нереспіраторний алкалоз, підвищення концентрації альдостерону в плазмі та зниження активності реніну в плазмі (ARO) або зниження концентрації реніну в плазмі (DRC). І тип — піддається лікуванню ГК (glucocorticoid remediable aldosteronism — GRA), що успадковується за аутосомно-домінантним типом, викликаний генетичною рекомбінацією, що полягає у механізмі crossing­‑over сегмента промоторного гену CYP11β1, що кодує 11β-гідроксилазу, з сегментом гену CYP11β2, що кодує альдостеронсинтетазу; в результаті рекомбінації утворюється гібридний ген, який зумовлює АКТГ-залежний синтез альдостерону у пучковій зоні кори наднирників; призначення дексаметазону (який викликає зниження концентрації АКТГ) у даному випадку гальмує гіперсекрецію альдостерону. II тип — в результаті зародкової мутації в гені CLCN2, яка збільшує активність хлоридного каналу 2; надмірна секреція альдостерону не залежить від АКТГ, але реагує на лікування антагоністом рецепторів мінералокортикостероїдів (MRA). III тип — викликаний зародковою мутацією гену KCNJ5, що спричиняє втрату селективності калієвого каналу, захворювання супроводжується значною гіперплазією надниркових залоз і вираженими симптомами гіперальдостеронізму; хворі, які не відповідають на лікування MRA, потребують двосторонньої адреналектомії. IV тип — внаслідок зародкової мутації гену CACNA1H, яка стосується кальцієвого каналу; реагує на лікування MRA. Синдром PASNA (primary aldosteronism, seizures, neurological abnormalities) — зародкова мутація гена CACNA1D викликає підвищену активність кальцієвого каналу; виникають судоми і серйозні неврологічні розлади; для лікування розладів, пов’язаних з гіперальдостеронізмом використовуються MRA та блокатори кальцієвих каналів. При сімейному гіперальдостеронізмі артеріальна гіпертензія розвивається вже в дитячому віці, має тяжкий перебіг з частими органними ускладненнями, переважно інсультами. Відповідно до ESH (2023), пацієнти, у яких гіперальдостеронізм розвивається на ранньому етапі життя (у віці <20 років), повинні пройти генетичне тестування (≈5 % мають сімейну форму).

3) рак кори наднирників з секрецією альдостерону;

4) пухлини з ектопічною продукцією альдостерону (напр., пухлини яєчника чи нирки).

У ≈50 % пацієнтів з аденомами наднирника, що секретують альдостерон, виявляють соматичні мутації гену KCNJ5, у результаті яких калієві канали стають менш селективними, що уможливлює підвищене проникнення іонів натрію, а надалі іонів кальцію до клітин клубочкової зони наднирників, внаслідок чого підвищується синтез альдостерону. У пацієнтів з аденомами наднирників, у яких виявлено мутації гену KCNJ5, симптоми гіперальдостеронізму особливо виражені.

КЛІНІЧНА КАРТИНА та типовий ПЕРЕБІГвгору

Симптоми: артеріальна гіпертензія, що резистентна до гіпотензивного лікування, часто, з тяжким перебігом, але може бути й помірною, котрий можуть супроводжувати інші симптоми: гіпотонія м’язів, поліурія, посилена спрага, парестезії і судоми м’язів, тетанія (симптоми значного дефіциту калію і алкалозу); нормоволемія (у початковому періоді гіперволемія через затримку натрію і води; спонтанний діурез і нормалізація об’єму позаклітинної рідини — феномен «ухилення» — ймовірно, пов’язаний з гіперсекрецією передсердного натрійуретичного пептиду [ПНП]). Секретований у надлишку альдостерон, діючи синергічно з ангіотензином ІІ, викликає некроз, фіброз і проліферацію міоцитів, гіпертрофію міокарда, ремоделювання та фіброз судин, а також порушує функцію судинного ендотелію; у нирках, особливо, при збільшеному споживанні натрію, призводить до пошкодження артеріол середнього і малого калібру та до розвитку нефропатії.

ДІАГНОСТИКАвгору

Обстеження у напрямку виявлення первинного гіперальдостеронізму проводьте у пацієнтів з артеріальною гіпертензією:

1) помірною (>160–179/100–109 мм рт. ст.) або важкою (>180/110 мм рт. ст.);

2) резистентною до лікування (>140/90 мм рт. ст. при застосуванні 3 гіпотензивних препаратів);

3) виявленою в молодому віці (<40 років);

4) з ідіопатичною або викликаною діуретиками гіпокаліємією;

5) з випадково діагностованою пухлиною наднирників (інциденталома);

6) якщо у родичів першого покоління діагностовано первинний гіперальдостеронізм, або сімейний анамнез вказує на раннє виникнення артеріальної гіпертензії, або церебрально-судинні порушення у молодому віці (<40 років);

7) з супутнім обструктивним апное сну;

8) з нез’ясованою фібриляцією передсердь.

Допоміжні дослідження

1. Основні біохімічні дослідження:

1) гіпокаліємія (може не спостерігатись при двосторонній гіперплазії надниркових залоз або — рідше — аденомах); концентрація калію у сироватці визначається після відміни ЛЗ, що впливають на калієво-натрієвий обмін та активність РАА →нижче, підтверджується у <30 % пацієнтів; при достатньому споживанні натрію і калію з їжею — чим більше споживання натрію, тим більша ймовірність виникнення гіпокаліємії; у деяких пацієнтів гіпокаліємія виявляється під час лікування артеріальної гіпертензії діуретиками;

2) підвищена екскреція калію з сечею у пацієнтів з гіпокаліємією (>30 ммоль/добу);

3) нормальна концентрація натрію у сироватці, що межує з ВМН або гіпернатріємія;

4) метаболічний алкалоз.

2. Гормональні дослідження: забір крові для визначення активності реніну плазми (АРП) або прямої концентрації реніну (direct renin concentration — DRC) і концентрації альдостерону в плазмі потрібно робити зранку, оптимально — після 2 год перебування пацієнта у вертикальному положенні; у госпіталізованих пацієнтів проведіть відбір зразків крові 2 рази: вранці у лежачому положенні і після 2 год перебування у вертикальному положенні; перед виконанням гормональних досліджень РАА системи потрібно коригувати дефіцит калію і відмінити ЛЗ, що впливають на натрієво-калієвий обмін і на РАА систему: за ≥4 тиж. перед дослідженням — спіронолактон, еплеренон, амілорид та інші діуретики (хибнонегативні результати); за ≥2 тиж. перед дослідженням — β-блокатори, клонідин, метилдопу (хибнопозитивні результати) та дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів, інгібітори АПФ, блокатори ангіотензинового рецептору (сартани) та інгібітори реніну (хибнонегативні результати). Єдиними ЛЗ, які, згідно з багатьма авторами, можна застосовувати у період виконання гормональних досліджень, спрямованих на виявлення первинного гіперальдостеронізму, є верапаміл (препарат пролонгованої дії), α-блокатор (напр., доксазозин) або моксонідин. Якщо високий артеріальний тиск буде вимагати призначення інших гіпотензивних препаратів, то оцінюючи результати обстежень, треба взяти це до уваги. Найбільш надійним скринінговим тестом на первинний гіперальдостеронізм є альдостерон-ренінове співвідношення, яке може мати форму АРС (англ. ARR; співвідношення концентранцій альдостерону в нг/дл та АРП в нг/мл/год) або ADRR (співвідношення концентрації альдостерону в нг/дл та DRC у мМО/л); вимірювання проводять після ≈2 год перебування у вертикальному положенні вранці, після попереднього застосування добавки калію, що забезпечує його концентрацію в сироватці >4 ммоль/л. У хворих із підозрою на первинний гіперальдостеронізм і артеріальною гіпертензією, яку важко контролювати, можна проводити скринінг без припинення лікування (інтерпретація результатів і вказівки щодо лікування →табл. 11.3-1), однак рекомендації ESH (2023) вимагають принаймні нормалізації концентрації калію в сироватці крові та припинення попереднього лікування MRA та β-блокаторами (з відповідним захистом пацієнта від підвищення артеріального тиску) перед оцінкою AРС. Підвищення АРС із пригніченою секрецією реніну під час лікування інгібіторами АПФ, БРА або діуретиками з високою ймовірністю вказує на первинний гіперальдостеронізм, проведіть підтверджуючі функціональні дослідження.

РАП і концентрація альдостерону у плазмі в динамічних умовах:

1) пригнічення секреції реніну і альдостерону: рівень альдостерону не зменшується після застосування факторів, що гальмують активність РАА-системи — 3-денна дієта з високим вмістом солі (верифікована екскрецією натрію з сечею >200 ммоль/24 год) — альдостерон у сечі >39 нмоль/24 год (14 мкг/24 год); тест навантаження розчином фізіологічної солі (супресивний тест з 0,9 % NaCl) — в/в інфузія 500 мл/год 0,9 % NaCl впродовж 4 год (слід здійснювати моніторинг артеріального тиску і концентрації калію у сироватці — пам’ятайте, що навантаження великою дозою натрію може бути небезпечним: у пацієнтів з артеріальною гіпертензією може розвинутись гіпертонічний криз, а при первинному гіперальдостеронізмі — тяжка гіпокаліємія); після закінчення інфузії концентрація альдостерону в плазмі в нормі знижується до <140 пмоль/л (5 нг/дл), а АРП до <0,077 нмоль/л/год (0,1 нг/мл/год); підвищена концентрація альдостерону >280 пмоль/л (>10 нг/дл) при інгібованій РП вказує на первинний гіперальдостеронізм; проміжні рівні альдостерону (5–10 нг/дл) означають, що результат тесту невизначений; проба з каптоприлом (25 мг п/о після перебування у вертикальному положенні протягом ≥1 год) — відсутність зниження концентрації альдостерону в плазмі (>30 %) після 2 год перебування в положенні сидячи; тест з флудрокортизоном (0,1 мг 4 × на день п/о впродовж 4 днів; слід забезпечити необхідну кількість натрію у раціоні і відповідне поповнення калію під час тесту, та підтримувати стабільну концентрацію калію у плазмі ≈4 ммоль/л (визначайте 4 × на день) — на користь діагнозу первинного гіперальдостеронізму свідчить концентрація альдостерону у сироватці >166 пмоль/л (6 нг/дл) на 4-ий день тесту, якщо АРП знижена <0,77 нмоль/л/год (0,1 нг/мл/год), концентрація калію у сироватці нормальна, а рівень кортизолу о 10:00 год менший, ніж о 7:00 год.

Використання гальмуючих РАА систему факторів вимагає особливої обережності у пацієнтів з артеріальною гіпертензією і гіпокаліємією.

2) стимуляція секреції реніну і альдостерону: відсутність зростання АРП і концентрації альдостерону в плазмі після застосування факторів, що стимулюють активність РАА-системи — 3-денна дієта, бідна натрієм (до 20–30 ммоль/добу — напр., рисово-фруктова дієта), потім вертикалізація пацієнта тривалістю 3–4 год, або 2-годинна вертикалізація з попереднім введенням 20–40 мг фуросеміду. У нормі після вертикалізації АРП і концентрація альдостерону підвищуються в 2–3 рази, а при бідній натрієм дієті або після введення фуросеміду — в декілька разів.

3. Візуалізаційне дослідження: КТ — виявлення пухлини наднирника діаметром >8–10 мм; патологічним вважається часткове потовщення однієї ніжки наднирника >6–7 мм або цілої залози >10 мм. Метод оцінки швидкості виведення внутрішньовенно введеного контрасту дозволяє диференціювати аденому (швидке виведення) з раком, метастазами і феохромоцитомою. МРТ — має схожу з КТ чутливість і специфічність, придатна для диференціювання альдостерон-продукуючих аденом від гормонально неактивних пухлин. Сцинтиграфія надниркових залоз з використанням хоестеролу міченого 131І, для виявлення альдостерон-продукуючих пухлин діаметром >1,5 см.

4. Катетеризація вен надниркових залоз з визначенням концентрації альдостерону: дозволяє точно диференціювати аденому від гіперплазії надниркових залоз — концентрація альдостерону зазвичай у 4–5 разів вища з боку пухлини; обстеження виконується тільки у високоспеціалізованих закладах.

Діагностична тактика та діагностичні критерії

1. Скринінгові дослідження: найбільш надійним скринінговим тестом на первинний гіперальдостеронізм є альдостерон-ренінове співвідношення — збільшення АРС >30 (найбільш часто прийнятий критерій) або ADRR >2, особливо при підвищенні концентрації альдостерону >416 пмол/л (>15 нг/дл), є показанням до виконання функціональних проб (головним чином пригнічення секреції альдостерону). Клінічні настанови ESH надають більш широкий діапазон значень рішення — АРС >20–40 і ADRR >1,3–2,7 (залежно від методів визначення).

Якщо виявлено концентрацію альдостерону >416 пмоль/л (15 нг/дл), зниження АРП <0,77 нмоль/л/год (1 нг/мл/год) і підвищення АРС або ADRR → призначте проведення функціональних досліджень (передусім супресія секреції альдостерону). Не стосується хворих з гіпокаліємією (<3,5 ммоль/л) без іншої явної причини, зменшеною концентрацією реніну в плазмі (DRC <5 мМО/л або ARO <0,2 нг/мл/год) та концентрацією альдостерону >20 нг/дл, у яких можна розпізнати первинний альдостеронізм без необхідності проведення підтверджуючих тестів → виконайте візуалізаційні дослідження, а в подальшому скеруйте на хірургічне лікування.

2. Підтвердження первинного гіперальдостеронізму: відсутність гальмування або недостатнє гальмування секреції альдостерону фізіологічними подразниками (дієта з великою кількістю натрію, інфузія 0,9 % NaCl [тест з навантаженням фізіологічним розчином]) або ЛЗ (флудрокортизон, каптоприл), а також відсутність підвищення РАП після зміни положення тіла на вертикальне (→вище). Внутрішньовенний тест з навантаженням фізіологічним розчином, що виконується в сидячому положенні, може замінити супресивний тест з флудрокортизоном. Пам’ятайте про те, що навантаження великою дозою натрію може виявитися небезпечним для пацієнта з тяжкою артеріальною гіпертензією (може навіть спровокувати гіпертонічний криз), а також викликати тяжку гіпокаліємію.

3. Визначення причини автономної секреції альдостерону після постановки діагнозу первинного гіперальдостеронізму: виконується візуалізаційна діагностика — КТ або МРТ наднирників, а при необхідності вирішальне значення має катетеризація надниркових вен (золотий стандарт диференціальної діагностики форм первинного гіперальдостеронізму). У осіб віком <35 р., з гіпокаліємією без іншої явної причини, з надмірною секрецією альдостерону і з односторонньою аденомою наднирника, підтвердженою при КТ, не потрібно проводити катетеризацію надниркових вен перед відбором до оперативного лікування. У пацієнтів з первинним гіперальдостеронізмом, діагностованим у дитинстві або в дуже молодому віці, слід виконати генетичні дослідження на предмет сімейного гіперальдостеронізму (можливі мутації генів CYP11B2, CYP11B1, KCNJ5).

Аденома кори наднирників — концентрація альдостерону вища, ніж при гіперплазії надниркових залоз, при ортостатичній пробі концентрація альдостерону не підвищується, а навіть може знижуватись.

Двостороння гіперплазія наднирників — концентрація альдостерону у спокої нижча, ніж при аденомі, а після зміни положення на вертикальне зростає на >30 %; підвищена теж концентрація 18-гідроксикортикостерону (безпосереднього попередника альдостерону) і кортизолу.

Сімейний гіперальдостеронізм — первинний гіперальдостеронізм, що проявляється у родичів, слід підозрювати у пацієнтів, у яких артеріальна гіпертензія при гіперальдостеронізмі з’явилась у ранньому дитинстві або гіперальдостеронізм, наявний у членів родини, в котрих у молодому віці спостерігались судинно-мозкові порушення. При І типі прийом дексаметазону гальмує секрецію альдостерону.

Диференційниа діагностика

1) причини артеріальної гіпертензії, що залежать від надлишку МКС (альдостерону і дезоксикортикостерону [DOC]) та їх диференціація →табл. 11.3-2. Надмірна секреція DOC викликає артеріальну гіпертензію з низьким рівнем реніну, гіпокаліємію та пригнічення секреції альдостерону;

2) інші причини гіпокаліємії →розд. 19.1.4.1;

3) вторинний гіперальдостеронізм — довготривала надмірна стимуляція РАА-системи (підвищена концентрація ангіотензину ІІ та підвищена АРП) стимулює клубочкову зону кори наднирників до гіперсекреції альдостерону. Найчастіші причини: втрата натрію, гіповолемія, прийом великих доз проносних або сечогінних препаратів, цироз печінки з асцитом, серцева недостатність, інфаркт міокарда, нефротичний синдром, стеноз ниркової артерії, ренін-продукуюча пухлина, злоякісна фаза артеріальної гіпертензії (незалежно від етіології гіпертензії), естрогени (що застосовуються для гормональної терапії менопаузи або містяться у гормональній контрацепції — посилюють синтез ангіотензиногену);

4) мутація, що активує мінералокортикостероїдний рецептор, проявляється у вагітних жінок (прогестерон активує цей рецептор).

ЛІКУВАННЯвгору

1. Мета лікування: нормалізація артеріального тиску, концентрації калію у сироватці та секреції альдостерону.

2. Необхідно порекомендувати утримання нормальної маси тіла, помірне фізичне навантаження і дієту з обмеженням вживання солі (<100 ммоль/добу; також перед операцією аденоми наднирника).

Хірургічне лікування

Одностороння лапароскопічна адреналектомія є лікуванням першої лінії у випадку задокументованої однобічної хвороби надниркових залоз із надмірною секрецією альдостерону.

Фармакологічне лікування

1. MRA: покази — підготовка до адреналектомії з приводу однобічного ураження надниркових залоз з надмірною секрецією альдостерону (після завершення гормональної діагностики); у випадку протипоказань до хірургічного лікування та при двосторонній гіперплазії наднирників (ідіопатичній або сімейній). Оптимальна доза препарату повинна забезпечити нормокаліємію без необхідності поповнення калію та нормалізацію рівня реніну.

1) спіронолактон під час їди, початкову дозу 12,5–50 мг 2 × на день, підвищуйте при необхідності, до 100 мг 2 × на день (призначається така доза, яка забезпечує правильну концентрацію калію без необхідності його заміщення; через декілька місяців можливим є зменшення дози, навіть, до 25 мг 2 × на день); побічна дія — гінекомастія (у 50 % чоловіків при дозі >150 мг/добу), імпотенціяабо порушення менструального циклу внаслідок блокування дії відповідно андрогенів або прогестагенів, нудота, блювання, діарея;

2) еплеренон 25 мг 2 × на день (можна підвищити до 100 мг/добу) — менше побічних ефектів, аніж у спіронолактону; через кілька місяців лікування можна спробувати знизити дозу за умови підтримки якісного контролю артеріального тиску.

2. Інші калійзберігаючі діуретики: при непереносимості спіронолактону і недоступності еплеренону призначте амілорид 5 мг 2 × на день, макс. 20 мг, у поєднанні з гідрохлортіазидом 1 таблетка 1–2 × на день.

3. Інгібітори АПФ: при двосторонній гіпертрофії наднирників, якщо MRA не призводять до нормалізації артеріального тиску.

4. ГК при сімейному гіперальдостеронізмі І типу: найчастіше — дексаметазон 0,5–0,75 мг/добу.

ПРОГНОЗвгору

Хірургічне лікування альдостерон-секретуючої аденоми забезпечує повний регрес симптоматики у 35–70 % випадків. У випадку недіагностованої хвороби або її неправильного лікування, секретований у надлишку альдостерон, особливо при одночасному значному споживанні солі, не тільки призводить до гіпокаліємії і артеріальної гіпертензії, але чинить безпосередній негативний вплив на серце і судини та може викликати нефропатію.