Рак наднирковоїих залози

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗ вгору

Рідкісна злоякісна пухлина епітеліального походження, що розвивається з кори наднирників, з високою схильністю до інвазивного росту та віддаленого метастазування. Найпоширеніші генетичні аномалії при раку надниркових залоз (ACC) включають мутації в гені супресора пухлини TP53, генах hMSH2 та hMLH1, а також гені β-катеніну, причому більшість випадків ACC є спорадичними пухлинами. Здатність синтезувати біологічно активні кортикостероїди залежить від ступеня клітинної диференціації. Досить часто спостерігаються порушення стероїдогенезу — високодиференційований ACC, переважно, секретує кортизол і андрогени у надлишку; інколи — також значні кількості естрогенів і мінералокортикостероїдів (МКС). За відсутності симптомів підвищеної гормональної активності можуть секретуватися в надлишку біологічно неактивні кортикостероїди фетального типу, напр., 16-OH-андростендіол, або (найчастіше) метаболіти активних попередників кортикостероїдів. Рідко виділяються інші гормони, такі як гормон росту або еритропоетини.

КЛІНІЧНА КАРТИНА ТА ТИПОВИЙ ПЕРЕБІГвгору

Залежить від того, чи пухлина гормонально-активна, чи ні. Гормональноактивний ACC найчастіше викликає синдром Іценка-Кушинга (СІК) з супутніми ознаками андрогенізації (часто з дуже динамічним перебігом у жінок), що у чоловіків може залишитися непоміченим. Часто спостерігається артеріальна гіпертензія та вторинна аменорея у жінок. Надлишок естрогенів у чоловіків може викликати гінекомастію та інші симптоми фемінізації, напр., зміни у розподілі жирової тканини, а у жінок — гіперменорею. Гормонально-неактивний ACC проявляється пізно, зазвичай прогресуючою втратою маси тіла і симптомами, пов’язаними з локалізацією віддалених метастазів. Метастази, крім регіонарних лімфатичних вузлів, найчастіше локалізуються в легенях, печінці та кістках.

ДІАГНОСТИКАвгору

Допоміжні дослідження

1. Основні біохімічні дослідження: пришвидшена ШОЕ, підвищення концентрації ЦРП, гіпокаліємія, гіперглікемія; у випадку розсіяних метастазів до печінки — підвищена активність амінотрансфераз та лужної фосфатази, гіпербілірубінемія.

2. Гормональні дослідження: при безсумнівних клінічних симптомах ACC наднирника слід обмежити їх об’єм до визначення основних параметрів, щоб не затримувати хірургічне лікування. Гіперкортизолемія — якщо наявний СІК. Часто виявляється дуже висока концентрація андрогенів у крові (тестостерону і ДГЕА-С); підвищена концентрація ДГЕА-С або андростендіону в сироватці може бути раннім симптомом. Підвищена концентрація 17-гідроксипрогестерону свідчить про порушення стероїдогенезу. У випадку безсимптомних інциденталом результати стандартних гормональних досліджень можуть бути в нормі, але здавалося б гормонально «німі» ACC можуть продукувати попередники стероїдних гормонів — корисним є хроматографічний метод 24-годинної оцінки екскреції цих попередників та їхніх метаболітів із сечею (т. зв. метаболомічний аналіз).

3. Візуалізаційні дослідження: КТ або МРТ органів черевної порожнини і малого тазу дозволяє з дуже високою ймовірністю встановити діагноз ACC на основі наступних характеристик:

1) в КТ — велика пухлина (пухлини особливо підозрілі з діаметром >6 см), неправильної форми пухлини, щільності на КТ без контрасту >10 HU (найчастіше >20 HU), ділянки некрозу та кальцифікації, видимі в пухлині, абсолютний коефіцієнт вимивання <60 % через 15 хв;

2) в МРТ пухлина з низьким вмістом жиру або без жиру [необхідно диференціювати з феохромоцитомою]) →табл. 11.5-1; КТ грудної клітки, 18F-FDG-ПЕТ/КТ сцинтиграфія, МРТ/КТ кісток і МРТ головного мозку — виконуються з метою оцінки ступеня поширення захворювання і при підозрі на метастази. Візуалізаційні дослідження дозволяють оцінити розміри та ступені локальної інвазії, втягнення лімфатичних вузлів, виявлення метастазів ACC, необхідні для визначення ступеню прогресування захворювання.

Найчастіше використовують класифікацію ENSAT, а також дуже схожу класифікацію TNM. Найпростішим способом є оцінка згідно з NIH:

1) місцева форма — без інвазії;

2) регіонарна форма — з інфільтрацією навколишніх тканин чи ураженням лімфатичних вузлів;

3) метастатична форма — з віддаленими метастазами.

Також можлива наявність метастазів інших пухлин — за частотою метастази до наднирників займають 4-те місце після метастазів до легень, печінки та кісток.

Діагностичні критерії

Вирішальне значення мають візуалізаційні обстеження, на основі яких приймається рішення про необхідність оперативного лікування — підозра на ACC є протипоказом для проведення біопсії пухлини. Для постановки кінцевого діагнозу вирішальним є гістологічне дослідження після хірургічного видалення пухлини (дозволяє однозначно діагностувати ACC або метастаз іншої пухлини у наднирники).

ЛІКУВАННЯвгору

Через рідкість захворювання, поганий прогноз та обмежену доступність терапевтичних методів, пацієнти з діагнозом ACC потребують лікування у спеціалізованих центрах.

1. Хірургічне лікування: методом вибору є видалення пухлини та метастазів у можливому обсязі. Рекомендована процедура — ​​відкрита, радикальна адреналектомія (блокова резекція з видаленням періадреналової жирової тканини та клінічно або рентгенологічно підозрілих лімфатичних вузлів). При підозрі метастазівїх слід розглянути їх видалення, якщо це технічно можливо. Хворих із вираженими симптомами гіперкортизолемії слід підготувати до операції, застосовуючи інгібітор стероїдогенезу (→вище).

2. Фармакологічне лікування: слід призначити мітотан (цільова концентрація ЛЗ у сироватці крові 14–20 мг/л) з метою

1) пригнічення активності гормонально активних пухлин;

2) ад'ювантної терапії (протягом 2–5 років) у пацієнтів високого ризику: стадія прогресування ENSAT III і IV або з високим індексом проліферації Ki-67 >10 %, або при нерадикально прооперованих пухлинах (R1 або Rx); натомість у пацієнтів із низьким/середнім ризиком рецидиву (повністю видалена пухлина R0, стадія прогресування ENSAT I та II та індекс проліферації Ki-67 ≤10 %) рішення щодо ад'ювантного лікування мітотаном приймаються індивідуально;

3) паліативне лікування запущеного, неоперабельного захворювання.

Мітотан є похідним дихлордифенілтрихлоретану (ДДТ), який вибірково пошкоджує мітохондрії клітин, що виробляють кортикостероїди, та пригнічує ферменти, що беруть участь у стероїдогенезі. Крім того, має токсичну дію, зокрема на кістковий мозок, печінку, а також на нервово-м’язові синапси). У чоловіків може розвинутися гінекомастія. У більшості випадків мітотан знижує секрецію ТТГ, що призводить до вторинного гіпотиреозу (його розвитoк вимагає терапевтичної саплементації L-Т4 в індивідуально визначеній дозі та моніторингy концентрації FТ4, а не ТТГ).

У зв’язку з тимчасовою супресією внаслідок дії метотану функції залишеного наднирника необхідним є призначення замісної терапії. Зазвичай, потрібні 2–3 × більші дози гідрокортизону, ніж при типовій хворобі Аддісона (мітотан прискорює його метаболізм у печінці та підвищує концентрацію зв’язуючого білка [CBG]): 50–70 мг гідрокортизону на день, у 3 прийоми (напр., 30–20–10 мг). Частина хворих (при декомпенсованій гіпонатріємії) також потребує лікування флудрокортизоном.

Паліативним лікуванням першої лінії є монотерапія мітотаном або мітотан з хіміотерапією згідно зі схемою EDP (етопозид, доксорубіцин, цисплатин). Інші варіанти — це гемцитабін з капецитабіном, стрептозотоцин з мітотаном) або темозоломід. Подальші лінії лікування включають кабозантініб та імунотерапію.

3. Променева терапія: належить до додаткових прийнятних методик лікування у випадку неповного видалення пухлин (R1, Rx [розрив капсули пухлини]) або локорегіонального рецидиву.

4. Інші форми локорегіонального лікування (напр., термоабляція, радіоемболізація, хіміоемболізація): розглядається в окремих випадках.

МОНІТОРИНГвгору

Контрольні обстеження кожні 3–6 міс., що призначені для виявлення рецидиву (КТ або МРТ черевної порожнини, визначення кортизолу і ДГЕА-С), метастазів (КТ або МРТ черевної порожнини, РГ або КТ грудної клітки, 18F-FDG-ПЕТ/КТ) і ускладнень лікування мітотаном (загальний аналіз периферійної крові, показники функції печінки, ліпідний профіль, вільні гормони щитовидної залози, тестостерон, ЛГ та SHBG). Пацієнтам після повної резекції пухлини рекомендуються регулярні контрольні візуалізаційні дослідження: кожні 3 міс. протягом перших 2 років; потім кожні 3–6 міс. протягом 3 років; після 5 років рекомендується обстеження кожні 12 міс. При запущеному ACC обсяг та частота моніторингових досліджень визначаються індивідуально.

ПРОГНОЗвгору

5-річна виживаність з моменту встановлення діагнозу складає приблизно 20 %. При місцевій формі можна досягнути повного одужання, але виявлення метастазів або рецидив під час подальшого спостереження (особливо протягом року після першої операції) значно погіршує прогноз. Лише у виняткових випадках вдається вилікувати пацієнтів з ACC, діагностованим на стадії регіонарної інвазії або віддалених метастазів.