Хвороба фон Віллебранда (ХфВ)

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗ

Це найчастіший (0,6–1,3 % популяції) вроджений геморагічний діатез, спричинений дефіцитом або порушенням функції фактора фон Віллебранда (ффВ). Захворювання частіше діагностують у жінок у зв’язку з рясними менструальними кровотечами. Аутосомно-домінантний тип успадкування зі змінною експресивністю та пенентрантністю, за винятком типу 2N і 3 (аутосомно-рецисивний). При цьому виникають розлади як первинного, так і вторинного гемостазу (ффВ є посередником адгезії тромбоцитів до ушкодженої судинної стінки та захищає  ф. VIII від інактивації).

Класифікація:

1) тип 1 (65–75 % хворих) — незначний кількісний дефіцит ффВ, активність ф. VІІІ — нормальна або знижена;

2) тип 2 (20–25 % хворих) — порушення функції ффВ (підтипи 2A, 2В, 2М i 2N), активність ффВ знижена непропорційно до його рівня;

3) тип 3 (тяжка форма) — невизначальний рівень ффВ, активність ф. VIII зазвичай <10 % від норми.

Клінічна картина

Симптоми: геморагії шкіри та слизових оболонок — стійкі кровотечі з носа і ясен; легко виникають внутрішньошкірні крововиливи; рясні та тривалі менструальні кровотечі; кровотечі після екстракції зубів та після оперативних втручань; шлунково-кишкові кровотечі; внутрішньосуглобові та внутрішньом’язеві крововиливи — майже виключно при 3-му типі, можуть призводити до артропатії.

ДІАГНОСТИКА

Допоміжні дослідження

1. Скринінгові дослідження гемостазу: ПЧ, тромбіновий час (ТЧ) і рівень фібриногену — в межах норми, АЧТЧ може бути подовженим, час кровотечі та час закриття (CT — closure time), виміряний в апараті PFA-100, завжди подовжені при 3-му типі, можуть бути в нормі при 1 і 2-му типах; кількість тромбоцитів в межах норми (крім підтипу 2B, який може протікати з періодичною тромбоцитопенією).

2. Підтверджуючі дослідження: знижені рівень та активність ффВ, знижена або нормальна активність ф. VIII.

3. Уточнюючі дослідження: аналіз мультимерів ффВ, агрегація тромбоцитів з рістоцетином, тест на зв’язування ф. VIIІ за допомогою ффВ, колаген-зв’язувальна активність ффВ (vWF:CB), секвенування ДНК — при діагностиці 2 і 3-го типів, пропептид ффВ.

Діагностичні критерії

На підставі анамнезу щодо спонтанних та післяопераційних кровотеч у хворого і членів його сім’ї, а також результатів скринінгових і підтверджуючих досліджень →вище. Діагноз ХфВ можна вважати точним, якщо  vWF:RCo становить <30 МО/дл. У разі, якщо показники містяться в діапазоні 30–50 МО/дл, діагностують «можливий 1-ий тип ХфВ» або «знижений вміст ффВ в плазмі». Тип та підтип захворювання визначається на підставі підтверджуючих та уточнюючих досліджень. Необтяжений анамнез чи нормальні результати скринінгових досліджень не виключають ХфВ. У разі суттєвої підозри на ХфВ, якщо результати підтверджуючих досліджень знаходяться в межах норми — необхідно їх повторити.

Диференційна діагностика

Гемофілія А, набутий синдром фон Віллебранда (найчастіше при аутоімунних захворюваннях, новоутвореннях лімфатичної системи, моноклональних гамапатіях, тромболітичній терапії, вадах серця, застосуванні пристроїв, які підтримують функцію шлуночків, гіпотиреозі, застосуванні деяких ЛЗ [напр. вальпроєвої кислоти]), вроджених тромбоцитопатіях (у т. ч. псевдо-хвороба фон Віллебранда [вроджений дефект тромбоцитарного рецептора GP Ib, який збільшує його афінність до ффВ, що спричиняє тромбоцитопенію і геморагічний діатез, клінічна картина яких дуже нагадує тип 2B ХфВ).

ЛІКУВАННЯ

Загальні рекомендації

1. Не застосовуйте ЛЗ, які порушують функцію тромбоцитів, особливо ацетилсаліцилову кислоту (із застереженням, як для гемофілії А і В).

2. Уникайте в/м ін’єкцій.

3. Великі оперативні втручання, а також лікування серйозних кровотеч необхідно проводити, по можливості, у лікарні, здатній визначати рівень активності ффВ та ф. VIII цілодобово.

4. При кровотечі якнайшвидше введіть десмопресин або концентрат ф. VIII, що містить фФВ.

Фармакологічне лікування  

1. Десмопресин: 0,3 мкг/кг у в/в інфузії тривалістю 30 хв або п/ш кожні 12–24 год або 300 мкг назально; це ЛЗ вибору при 1-му типі, ефективний в частині випадків 2-го типу (при типі 2В може спричиняти тромбоцитопенію), неефективний при типі 3. Обов'язковим є проведення проби для визначення відповіді на ЛЗ. Забезпечує 2–5-кратне зростання активності ффВ та ф. VIII у плазмі за рахунок їх вивільнення з тканинних резервів. Ці резерви виснажуються через 3–5 днів безперервного лікування десмопресином → тоді розгляньте доцільність введення концентрату ф. VIII, що містить ффВ. У хворих, які отримують десмопресин (особливо у старшому віці) слід обмежити прийом рідини (до ≈1 л/24 год після його застосування), щоб знизити ризик гіпонатріємії та судом.

2. Плазмовий концентрат ф. VIІI, що містить ффВ у хворих, у яких десмопресин є неефективним або протипоказаним: в/в введення 1 МО активності ффВ/кг підвищує активність фФВ в плазмі на ≈2 % норми. Дозування →табл. 15.20-1. В окремих хворих з рецидивуючими кровотечами зважте систематичне профілактичне лікування.

3. Транексамова кислота: при кровотечах зі слизових оболонок п/о або в/в 10–15 мг/кг кожні 8 год; у монотерапії при легкій формі або в якості підтримуючого ЛЗ. Гемостатичні агенти місцевої дії – як підтримуюча терапія при кровотечах зі слизових оболонок.

4. Комбіновані (естроген-прогестеронові) пероральні контрацептиви або внутрішньоматкова система, що виділяє левоноргестрель, абляція ендометрію, гістеректомія: інколи слід розглянути доцільність цих методів у жінок з рясними менструальними кровотечами.

5. Рекомбінантний ффВ (недоступний в Європі).