Набута гемофілія А

Допоможіть нам допомагати!

Ми прагнемо й надалі безкоштовно надавати цей тип контенту. На жаль, коштів на це більше немає.

Без Вашої допомоги нам доведеться закрити проект до кінця 2024 року.

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗвгору

Набута гемофілія А (НГА, AHA) — це аутоімунне захворювання, спричинене антитілами до ф. VIII (інгібітор ф. VIII). Дуже рідкісне захворювання, хворіють представники обох статей. Етіологія: невідома (50 % випадків), може розвинутись (→табл. 15.28-1) впродовж 12 міс. після пологів, при аутоімунних захворюваннях, злоякісних новоутвореннях, алергічних захворюваннях і медикаментозних реакціях. Інгібітор ф. VIII спостерігається у ≈20 % здорових осіб, однак не викликає симптомів геморагічного діатезу.

**Таблиця 15.28-1. Захворювання та клінічні стани, за яких може розвинутися набута гемофілія А**
– період до 12 міс. після пологів, значно рідше під час вагітності – аутоімунні захворювання: системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, системний васкуліт (включаючи хворобу, пов’язану з антитілами до базальної мембрани [р. Гудпасчера]), синдром Шегрена, ревматичну поліміалгію, аутоімунні гемолітичні анемії, міастенію, дифузний токсичний зоб, аутоімунний гіпотиреоз тощо – карциноми: простати, легені, ободової кишки, підшлункової залози, шлунка, жовчних шляхів, шийки матки, молочної залози, нирки, злоякісні новоутворення голови та шиї; меланома – новоутворення кровотворної та лімфатичної системи: хронічний лімфолейкоз, неходжкінські лімфоми, множинна мієлома, макроглобулінемія Вальденстрема, мієлодиспластичні синдроми, мієлофіброз – виразковий коліт – псоріаз, пемфігус – астма, хронічне обструктивне захворювання легенів – ЛЗ: пеніцилін та його похідні, фенітоїн, метилдопа, інтерферон α, флударабін, леводопа, клопідогрель, омалізумаб, алемтузумаб. – інші: цукровий діабет, гострий вірусний гепатит В і С

КЛІНІЧНА КАРТИНА Та ПРИРОДНИЙ перебігвгору

Тяжкий геморагічний діатез з раптовим початком: обширні підшкірні крововиливи, кровотечі зі слизових оболонок (у просвіт ШКТ, сечових і статевих шляхів), з ран після хірургічних операцій та екстракції зубів; рідше гематоми в заочеревинному просторі, внутрішньочерепні крововиливи, крововиливи у м’язи кінцівок; дуже рідко спонтанні крововиливи у суглоби (характерні для гемофілії А).

Спонтанна ремісія впродовж від кількох до кільканадцяти місяців у ≈30 % хворих (частіше при AHA після пологів).

ДІАГНОСТИКАвгору

Додаткові дослідження

1. Скринінгові дослідження гемостазу: подовження АЧТЧ (зазвичай 2–3-кратно); нормальні ПТЧ, ТЧ, кількість тромбоцитів, рівень фібриногену.

2. Підтверджуючі дослідження: подовження АЧТЧ у зразку плазми крові, отриманому внаслідок змішування однакових об’ємів досліджуваної та нормальної плазми (корекційна проба АЧТЧ), знижена активність ф. VIII, титр інгібітора ф. VIII.

Діагностичні критерії

На підставі типової клінічної картини та результатів скринінгових і підтверджуючих досліджень.

Диференційна діагноcтика

Аналогічні (до вищенаведених) результати скринінгових досліджень спостерігаються при гемофілії A і B, при вроджених дефіцитах ф. XI і XII (при дефіциті ф. XII немає проявів діатезу) та у випадку наявності вовчакового антикоагулянту (у вказаному випадку — тромбоз).

ЛІКУВАННЯвгору

Мета

1) за потребою — лікування і профілактика кровотеч;

2) довготривалі — елімінація інгібітора

Загальні рекомендації

1. Швидко діагностуйте та лікуйте супутні захворювання.

2. Уникайте інвазивних процедур, в/м ін’єкцій, АСК і НПЗП.

3. Антитромботичні ЛЗ за наявності показань можна застосовувати лише після нормалізації активності ф. VIII.

Антигеморагічна терапія

ЛЗ першої лінії (→табл. 15.28-2): концентрат рекомбінантного активного ф. VII (rFVIIa), набір факторів згортання крові, що шунтують інгібітор ф. VIII (концентрат факторів активованого протромбінового комплексу — аКПК) і рекомбінантний свинячий ф. VIII (rpFVIII). Якщо один із ЛЗ неефективний, призначте інший.

**Таблиця 15.28-2. Протигеморагічні засоби, що застосовуються при набутій гемофілії А**
Лікарський засіб	Початкове дозування (застосовується до зупинки кровотечі)
рекомбінантний активний ф.VII	90 мкг/кг в/в з інтервалом у 2–3 год
набір факторів згортання крові, що шунтують інгібітор ф. VIII (концентрат факторів активованого протромбінового комплексу — аКПК)	50–100 ОД/кг в/в кожні 8–12 год (макс. 200 ОД/кг/добу)
рекомбінантний свинячий ф. VIII (сузоктоког α)	200 ОД/кг в/в, подальші дози залежно від активності ф. VIII у плазмі крові хворого та клінічної відповіді (див. текст)
концентрат людського ф.VIIIа	50–100 ОД/кг в/в кожні 8–12 год або у формі безперервної в/в інфузії
а ЛЗ з невизначеною ефективністю та обмеженим застосуванням при набутій гемофілії А

1. Шунтуючі концентрати: rFVIIa VII початково 90 мкг/кг в/в з інтервалом у 2–3 год або аКПК початково 50–100 ОД/кг в/в кожні 8–12 год (макс. 200 ОД/кг/добу); асоціюється з ризиком тромботичних ускладнень, особливо у старших осіб із супутніми факторами ризику та (меншою мірою) у жінок в післяпологовий період.

2. rpFVIII: 200 ОД/кг в/в, подальші дози залежно від активності ф. VIII у плазмі пацієнта.

3. Концентрати ф.VIII: можуть бути ефективними у виняткових випадках AHA з низьким титром інгібітора ф. VIII і слабко вираженою кровотечею.

Імуносупресивна терапія

→табл. 15.28-3

**Таблиця 15.28-3. ЛЗ, які найчастіше використовуються для усунення аутоантитіл проти ф. VIII**
Лікарський засіб	Рекомендоване дозування
преднізон або преднізолона	1 мг/кг/добу п/о протягом макс. 4–6 тиж., після досягнення ремісії поступове повільне зниження дози
ритуксимаб	375 мг/м2 в/в 1 ×/тиж. протягом ≥4 наступних тиж. (нижчі дози можуть виявитись ефективними)
циклофосфамід	1,5–2,0 мг/кг/добу п/о протягом макс. 4– 6 тиж.
мікофенолату мофетил	500 мг кожні 12 год п/о протягом 1 тиж., потім 1000 мг кожні 12 год протягом ≥2–3 тиж.
азатіоприн	2 мг/кг/добу п/о (макс. добова доза 150 мг)
циклоспорин	5 мг/кг/добу п/о протягом 6 днів, потім 2,5–3 мг/кг/добу п/о під контролем концентрації в сироватці, яка повинна становити 100–200 нг/мл
ВВІГа	0,3–0,4 г/кг/добу в/в протягом 5 днів або 1 г/кг/добу в/в протягом 2 днів
вінкристинб	1 мг/м2 в/в (макс. разова доза 2 мг), 4–6 введень з інтервалом у 7 днів (макс. загальна доза 6 мг)
кладрибін	0,1 мг/кг шляхом 24 год інфузії в/в протягом 7 днів або 0,14 мг/кг шляхом 2 год інфузії в/в протягом 5 днів
У лікуванні першої лінії рекомендується використовувати ГК або одночасно ГК та ритуксимаб або цитотоксичний ЛЗ (циклофосфамід або мофетил мікофенолату). а не рекомендується як монотерапія б найчастіше з циклофосфамідом та/або преднізоном/преднізолоном

1. Лікування першої лінії: призначте негайно після постановки діагнозу. Вибір терапії залежить від початкових прогностичних факторів відповіді на лікування (активності ф. VIII та титру інгібітора) і наявності протипоказань до імуносупресивної терапії та ризику розвитку побічних ефектів, зокрема тяжких інфекцій:

1) активність ф. VIII ≥1 МО/дл і титр інгібітора ≤20 БО/мл → монотерапія ГК (преднізон або преднізолон 1 мг/кг/добу п/о) протягом макс. 4–6 тиж.;

2) активність ф. VIII <1 МО/дл або титр інгібітора >20 БО/мл → комбіноване лікування ГК та ритуксимабом (375 мг/м2 в/в 1 ×/тиж. протягом ≥4 наступних тижнів) або цитотоксичним ЛЗ (циклофосфамід 1,5–2,0 мг/кг/добу п/о протягом макс. 4–6 тиж. або мікофенолат мофетилу 500 мг кожні 12 год п/о протягом 1-го тиж., потім 1000 мг кожні 12 год протягом ≥2–3 тиж.). Не призначайте циклофосфамід жінкам репродуктивного віку.

Ремісія означає ф. VIII >50 % від норми та титр інгібітора <0,6 БО/мл.

2. Відсутність ремісії після лікування першої лінії → можете відкласти лікування другої лінії, якщо активність ф. VIII та титр інгібіторів поступово поліпшуються. У другій лінії використовуйте ритуксимаб або вищевказані цитостатики, залежно від того, який з них раніше використовувався. Інші ЛЗ, які використовують в подальшому: азатіоприн, вінкристин, циклоспорин, ВВІГ (не як монотерапія).

3. Неефективність імуносупресивного лікування → спостереження та лікування кровотеч або їх тривала профілактика.

4. Рецидив (у ≈20 % пацієнтів, які досягли ремісії) → імуносупресивні ЛЗ, які забезпечили першу ремісію.