Гіпереозинофільні синдроми

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗ

Гіпереозинофілія (ГЕ) — це наявність вкрай високої еозинофілії в периферичній крові (>1500/мкл) та/або еозинофільних інфільтратів у тканинах; у разі органних пошкоджень вживається поняття «гіпереозинофільного синдрому» (ГЕС). ГЕ/ГЕС може мати непухлинний (реактивний, вроджений чи ідіопатичний) або неопластичний (клональний) характер.

Хронічний еозинофільний лейкоз (ХЕЛ) — це мієлопроліферативне новоутворення, при якому внаслідок неконтрольованої, клональної проліферації прекурсорів еозинофілів розвивається еозинофілія в кістковому мозку, периферичній крові і тканинах. Згідно з класифікацією ВООЗ (2016) з даної нозологічної одиниці (яку відтоді називають ХЕЛ,  неспецифікованим іншим чином [ХЕЛ-НІЧ]) виключено випадки із перегрупуванням гену PDGFRA.

Клінічна картина та типовий перебіг

На момент постановки діагнозу хворі зазвичай не мають жодних симптомів.

1. Загальні симптоми: виникають внаслідок вивільнення еозинофілами значної кількості цитокінів — втомлюваність, лихоманка і пітливість, відсутність апетиту, втрата маси тіла.

2. Симптоми з боку серцево-судинної системи (у ≈20 %): пов’язані з некрозом та фіброзом міокарду та ендокарду, а також виникненням пристінкових тромбів в камерах серця — прояви недостатності клапанів, зокрема, мітрального і трикуспідального, симптоми рестриктивної кардіоміопатії, порушення ритму та провідності, тромбоемболічні події, серцева недостатність.

3. Прояви з боку дихальної системи (у ≈50 %): пов’язані з еозинофільними інфільтратами в легенях, пневмофіброзом, серцевою недостатністю або тромбоемболією легеневої артерії — хронічний сухий кашель, задишка.

4. Шкірні прояви (у ≈60 %): ангіоневротичний набряк, гіперемія шкіри, кропивниця, папули та підшкірні вузлики, свербіж шкіри.

5. Прояви з боку шлунково-кишкового тракту (у ≈30 %): пов’язані з виразками слизової оболонки, кровотечами, перфорацією, холециститом, еозинофільним гастритом або ентероколітом; діарея, біль у животі.

6. Неврологічні прояви (у ≈55 %): зміна поведінки, порушення пам’яті, атаксія, симптоми периферичної полінейропатії.

7. Інші: гепато- або спленомегалія, міалгія та артралгія (спричинені вивільненням прозапальних цитокінів еозинофілами), порушення зору (пов’язані з тромбозом судин сітківки).

8. Типовий перебіг: хронічний, інколи легкий, проте найчастіше прогресуючий і може за короткий час закінчитись летально внаслідок ураження органів, зазвичай, серцевої недостатності, або в результаті трансформації в гострий лейкоз.

ДІАГНОСТИКА

Допоміжні дослідження

1. Загальний аналіз периферичної крові: еозинофілія (абсолютна кількість еозинофілів: легка 500–1500/мкл, середньої тяжкості 1500–5000/мкл, тяжка >5000/мкл), при ХЕЛ додатково анемія (≈50 %), тромбоцитопенія (≈30 %) або тромбоцитоз (≈15 %), помірний лейкоцитоз.

2. Аспіраційна біопсія і трепанобіопсія кісткового мозку: показані у хворих із персистуючою ГЕ невідомої етіології, еозинофілією >5000/мкл, у разі підозри на первинні (неопластичні) ГЕ/ГЕС або лімфоцитарний варіант ГЕС; аспіраційна біопсія — підвищений відсоток еозинофілів, іноді диспластичні зміни в мегакаріоцитах та гранулоцитах; трепанобіопсія — гіперклітинний кістковий мозок, проліферація мегакаріоцитарного паростка та нейтрофільного гранулопоезу, збільшення кількості ретикулярних волокон.

3. Цитогенетичні та молекулярні дослідження: при ХЕЛ в більшості  випадків наявний химерний ген FIP1L1-PDGFRA, що виникає внаслідок делеції фрагменту 4-ї хромосоми та кодує білок із тирозинкіназною активністю.

4. Інші лабораторні дослідження: підвищений рівень IgE при ідіопатичній еозинофілії, при ХЕЛ-НІЧ, як правило, нормальний; підвищений рівень серцевих тропонінів, підвищена концентрація триптази і вітаміну B12 при неопластичних ГЕС.

5. Гістологічне дослідження біоптатів уражених органів: еозинофільні інфільтрати.

6. Інші дослідження: в залежності від клінічної картини (уражених органів), а також з метою визначення причини еозинофілії.

Діагностичні критерії

→Визначення та етіопатогенез

Диференційна діагностика

1. Первинні ГЕ/ГЕС: еозинофіли є частиною неопластичного клону (мієлопроліферативні новоутворення, ГМЛ).

2. Вторинні ГЕ/ГЕС (реактивні): паразитарні інвазії (особливо гельмінтози), алергічні реакції, реакції на ЛЗ (алергічні або токсичні); рідші причини: легеневі еозинофілії →розд. 3.14.5, хвороба трансплантат проти хазяїна, лімфома Ходжкіна, периферичні Т-клітинні лімфоми (ПТКЛ), гістіоцитоз із клітин Лангерганса, індолентний системний мастоцитоз, солідна пухлина, алергічний бронхолегеневий аспергільоз, хронічні запальні захворювання (напр. кишківника), системні захворювання сполучної тканини (еозинофільний гранулематоз із поліангіїтом [попередня назва: синдром Черджа-Стросс], інші системні васкуліти, дифузний еозинофільний фасціїт).  

3. Захворювання органів, уражених при ГЕС →вище.

ЛІКУВАННЯ

1. Хворі з кількістю еозинофілів <5000/мкл і без органних уражень: не вимагають швидкої циторедукції. Еозинофілія >5000/мкл, незалежно від етіології, становить серйозну загрозу незворотного ушкодження органів, тому потребує швидкого зниження за допомогою ГК, рідко лейкаферезу.

2. ХЕЛ з геном FIP1L1-PDGFRA і перегрупуванням гену PDGFRB: іматиніб. У хворих із ураженням серця впродовж перших 7–10 днів терапії іматинібом призначте ГК, щоб уникнути погіршення функції серця, спричиненого масивним вивільненням токсичних білків із еозинофільної зернистості.

3. ГЕС без перегрупування PDGFRA і PDGFRB: ГК, напр. преднізон 1 мг/кг м. т. до моменту зменшення кількості еозинофілів до нормальних значень і зникнення симптомів, після чого поступово знижуйте дозу до мінімальної ефективної підтримуючої дози. При реактивному ГЕС  → лікуйте основне захворювання.  

4. При неефективності і при ХЕЛ-НІЧ: цитостатики (гідроксисечовина, в разі її неефективності → ІФН-α, в подальшій послідовності вінкристин або етопозид); при неефективності → експериментальна терапія (меполізумаб, алемтузумаб) або алоТГСК.

МОНІТОРИНГ

Загальний аналіз крові (кількість еозинофілів повинна становити <500/мкл), дослідження, відповідні для органних уражень (у т. ч. ехокардіографія), молекулярні дослідження (у хворих з геном FIP1L1-PDGFRA) кожних 3 міс.

ПРОГНОЗ

Еозинофілія >5000/мкл, незалежно від етіології, значною мірою загрожує розвитком невідворотного пошкодження органів, у зв’язку з чим необхідно швидко призначити  лікування. Більшість хворих з ідіопатичним ГЕС добре реагують на лікування ГК в монотерапії або в комбінації з гідроксисечовиною, а хворі з резистентністю до цих ЛЗ реагують на решту вищевказаних методів терапії (відсоток 5-річної виживаності до 90 %). Хворі з ХЕЛ та наявністю гену FIP1L1-PDGFRA дуже добре відповідають на лікування іматинібом. Прогноз при ХЕЛ-НІЧ несприятливий — у половини хворих розвивається трансформація в ГМЛ, а середня виживаність становить 22 місяці.