українська
Polski
English
Español
портал для лікарів
портал для лікарів
Ми прагнемо й надалі безкоштовно надавати цей тип контенту. На жаль, коштів на це більше немає.
Без Вашої допомоги нам доведеться закрити проект до кінця 2024 року.
Зробіть пожертвуВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗ вгору
Еозинофілія, тобто підвищена абсолютна кількість еозинофілів у периферичній крові може бути легкою (500–1500/мкл), помірною (>1500/мкл і ≤5000/мкл) або важкою (>5000/мкл).
Гіпереозинофілія (ГЕ) — це наявність еозинофілії в периферичній крові >1500/мкл і/або еозинофільна інфільтрація в тканинах (→табл. 15.9-1); при ураженні органів використовують термін «гіпереозинофільний синдром» (ГЕС). ГЕ/ГЕС може мати непухлинний (реактивний, вроджений чи ідіопатичний) або неопластичний (клональний) характер →табл. 15.9-2.
|
Термін |
Критерії |
|
еозинофілія |
абсолютна кількість еозинофілів у периферичній крові >500/мкл |
|
гіпереозинофілія |
абсолютна кількість еозинофілів у периферичній крові >1500/мкл, виявлена двічі з інтервалом у ≥1 міс.a та/або тканинна ГЕ, що визначається як: 1) відсоток еозинофілів у трепан-біоптаті кісткового мозку >20 % ядровмісних клітин і/або 2) обширна (на думку патологоанатома) еозинофільна інфільтрація інших тканин і/або 3) виражені відкладення білків, що походять з еозинофільних гранул |
|
гіпереозинофільний синдром (ГЕС) |
1) відповідність критеріям ГE периферичної крові і 2) пошкодження і/або дисфункція органу, пов’язані з ГEб, i 3) виключення інших розладів як основної причини органного ураження |
|
захворювання окремого органу, пов’язані з еозинофілами |
1) відповідність критеріям ГE i 2) захворювання одного органу (напр., еозинофільна пневмонія, гастрит, кардит тощо) |
|
a У разі розвитку небезпечного для життя ураження органу діагноз можна поставити негайно, щоб уникнути затримання лікування. б Пошкодження органу, пов’язане з ГE — це дисфункція цього органу з вираженими еозинофільними інфільтратами тканини і/або обширними відкладеннями еозинофільного білка та ≥1 критерій з наведених: 1) фіброз (у легенях, серці, ШКТ, шкірі та ін.) 2) тромбоз з емболією або без неї 3) еритема шкіри (або слизової оболонки), набряк/ангіоневротичний набряк, виразка, свербіж або екзема 4) периферична або центральна нейропатія з хронічним або рецидивним неврологічним дефіцитом. Інші органи (напр., печінка, підшлункова залоза, нирки) уражаються рідше. |
|
|
Підтип |
Характеристика |
|
ГE спадкова (сімейна, HEFA) |
сімейний анамнез, патогенез невідомий |
|
ГE невизначеного значення (HEUS) та ідіопатичний HEС |
етіологія невідома |
|
первинні ГE та ГEС (клональні, неопластичні, HEN i HESN) |
в основі розвитку пухлина стовбурової клітини, мієлоїдна або еозинофільнаa |
|
ГE і ГEС вторинні (реактивні, HER i HESR)б |
1) в основі розвитку захворювання, де неклональна гіпереозинофілія зумовлена продукцією цитокінів, або 2) лімфоцитарний варіант ГEС (L-HES) — цитокіни виробляються клональними Т-лімфоцитами |
|
a Клональність еозинофілів часто важко продемонструвати або не досліджується. б найчастіші причини: паразитарні інвазії (особливо глистні), алергічні реакції, реакції на ЛЗ (алергічні чи токсичні); |
|
Хронічний еозинофільний лейкоз (ХЕЛ) — це мієлопроліферативна неоплазія, при якій неконтрольована клональна проліферація попередників еозинофілів призводить до еозинофілії в кістковому мозку, периферичній крові та тканинах. Згідно з класифікацією ВООЗ (2016), з цієї нозологічної одиниці (яку відтоді називають ХЕЛ, неспецифікованим іншим чином [ХЕЛ НІЧ]) виключено випадки із перегрупуванням гену PDGFRA.
Клінічна картина та типовий перебігвгору
На момент постановки діагнозу хворі зазвичай не мають жодних симптомів.
1. Загальні симптоми: виникають внаслідок вивільнення еозинофілами значної кількості цитокінів — втомлюваність, гарячка і пітливість, відсутність апетиту, втрата маси тіла.
2. Симптоми з боку серцево-судинної системи (у ≈20 %): пов’язані з некрозом та фіброзом міокарду та ендокарду, а також виникненням пристінкових тромбів у камерах серця — прояви недостатності клапанів, зокрема, мітрального і трикуспідального, симптоми рестриктивної кардіоміопатії, порушення ритму та провідності, тромбоемболічні події, серцева недостатність.
3. Прояви з боку дихальної системи (у ≈50 %): пов’язані з еозинофільними інфільтратами в легенях, пневмофіброзом, серцевою недостатністю або тромбоемболією легеневої артерії — хронічний сухий кашель, задишка.
4. Шкірні прояви (у ≈60 %): ангіоневротичний набряк, гіперемія шкіри, кропив’янка, папули та підшкірні вузлики, свербіж шкіри.
5. Прояви з боку шлунково-кишкового тракту (у ≈30 %): пов’язані з виразками слизової оболонки, кровотечами, перфорацією, холециститом, еозинофільним гастритом або ентероколітом; діарея, біль у животі.
6. Неврологічні прояви (у ≈55 %): зміна поведінки, порушення пам’яті, атаксія, симптоми периферичної полінейропатії.
7. Інші: збільшення печінки або селезінки, біль у м’язах і суглобах (спричинений вивільненням прозапальних цитокінів еозинофілами), розлади зору (пов’язані з тромбозом судин сітківки), лімфаденопатія у більшості випадків лімфоцитарного варіанту ГЕС (L-HES).
8. Природний перебіг ХЕЛ: хронічний, інколи легкий, проте найчастіше прогресуючий і може за короткий час закінчитись летально внаслідок ураження органів, зазвичай, серцевої недостатності, або в результаті трансформації в гострий лейкоз.
ДІАГНОСТИКАвгору
1. Загальний аналіз периферичної крові: еозинофілія, при ХЕЛ додатково анемія (≈50 %), тромбоцитопенія (≈30 %) або тромбоцитоз (≈15 %), помірний лейкоцитоз. Диспластичні зміни можуть виникати при клональних ГЕ/ГЕС.
2. Аспіраційна біопсія і трепан-біопсія кісткового мозку: показані у хворих із персистуючою ГЕ невідомої етіології, еозинофілією >5000/мкл, у разі підозри на первинні (неопластичні) ГЕ/ГЕС або лімфоцитарний варіант ГЕС; аспіраційна біопсія — підвищений відсоток еозинофілів, при клональних ГЕ/ГЕС іноді диспластичні зміни в мегакаріоцитах та гранулоцитах; трепанобіопсія — гіперплазія еозинофілів та їх попередників, при клональних порушеннях гіперцитоз кісткового мозку, проліферація мегакаріоцитарного паростка та нейтрофільного гранулопоезу, збільшення кількості ретикулярних волокон.
3. Цитогенетичні та молекулярні дослідження: при ХЕЛ в більшості випадків наявний химерний (злитий) ген FIP1L1-PDGFRA, що виникає внаслідок делеції фрагменту 4-ї хромосоми та кодує білок із тирозинкіназною активністю.
4. Інші лабораторні дослідження: підвищений рівень IgE при ідіопатичній еозинофілії, при ХЕЛ-НІЧ, як правило, нормальний; підвищений рівень серцевих тропонінів, підвищена концентрація триптази і вітаміну B12 при неопластичних ГЕС.
5. Гістологічне дослідження біоптатів уражених органів: еозинофільні інфільтрати.
6. Інші дослідження: залежно від клінічної картини (уражених органів), а також з метою визначення причини еозинофілії.
→Визначення та етіопатогенез (і →табл. 15.9-1, табл. 15.9-3).
|
Діагноз |
Діагностичні критерії |
|
ХЕЛ, НІЧ |
1) еозинофілія ≥1500/мкл 2) наявність клонального цитогенетичного або молекулярного порушення або відсоток бластів >2 % у периферичній крові або >5 % у кістковому мозку 3) відсутність Ph-хромосоми, химерного гена BCR-ABL1 та інших мієлопроліферативних новоутворень (СП, ET, ПМФ) або мієлодиспластично-мієлопроліферативних новоутворень (ХММЛ, aХМЛ) 4) відсутність перебудови PDGFRA, PDGFRB або FGFR1, відсутність химерного гена PCM1-JAK2, ETV6-JAK2 і BCR-JAK2 5) відсоток бластів у периферичній крові та кістковому мозку <20 % і відсутність inv(16)(p13q22), t(16;16)(p13;q22) або інших ознак, що дозволяють поставити діагноз ГМЛ |
|
пухлини з перебудовою PDGFRA |
1) мієлоїдне новоутворення (найчастіше ХЕЛ, рідше ГМЛ) або рідше лімфоїдне новоутворення (T-LBL) зі значною еозинофілією та 2) наявність химерного гену FIP1L1-PDGFRA або іншого варіанту перегрупування PDGFRA або мутації, що активує PDGFRA |
|
пухлини з перебудовою PDGFRB |
1) мієлоїдний новоутворення (найчастіше ХММЛ, рідше aХМЛ, ХЕЛ або ГМЛ), рідше лімфоїдний, часто зі значною еозинофілією, іноді з нейтрофільозом або моноцитозом, і 2) наявність t(5;12)(q31~q33;p12) або іншого його варіанта транслокації, або наявність химерного гена ETV6-PDGFRB або перегрупування PDGFRB |
|
неоплазії з перебудовою FGFR1 |
1) мієлопроліферативна неоплазія (найчастіше ХЕЛ) або мієлодиспластично-мієлопроліферативна неоплазія зі значною еозинофілією, іноді з нейтрофільозом або моноцитозом, або 2) ГМЛ або ГЛЛ/ЛБЛ або MPAL, найчастіше пов’язані з еозинофілією периферичної крові або кісткового мозку, і 3) наявність t(8;13)(p11;q12) або іншого варіанта цієї транслокації, що призводить до перегрупування FGFR1, продемонстрованого в мієлоїдних клітинах і/або лімфобластах |
|
пухлини з PCM1-JAK2 |
1) мієлоїдна неоплазія (частіше з картиною ПМФ), рідше лімфоїдна, часто зі значною еозинофілією 2) наявність t(8;9)(p22;p24.1) або іншого варіанта цієї транслокації, що призводить до перегрупування JAK2 |
|
aХМЛ — атиповий ХМЛ, ГМЛ — гострий мієлоїдний лейкоз, ХЕЛ, НІЧ — хронічний еозинофільний лейкоз, неспецифікований іншим чином, ХММЛ — хронічний мієломоноцитарний лейкоз, ET — есенціальна тромбоцитемія, MPAL — гострий лейкоз змішаного фенотипу, ПМФ — первинний мієлофіброз, СП — справжня поліцитемія, T-ЛБЛ — Т-клітинна лімфобластна лімфома |
|
1. Первинні ГЕ/ГЕС: еозинофіли є частиною неопластичного клону (мієлопроліферативні новоутворення, ГМЛ).
2. Вторинні (реактивні) ГЕ/ГЕС: паразитарні інвазії (особливо гельмінтози), алергічні реакції, реакції на ЛЗ (алергічні або токсичні); рідші причини: легеневі еозинофілії →розд. 3.14.5, хвороба трансплантат проти хазяїна, лімфома Ходжкіна, периферичні Т-клітинні лімфоми (ПТКЛ), гістіоцитоз із клітин Лангерганса, індолентний системний мастоцитоз, солідна пухлина, алергічний бронхолегеневий аспергільоз, хронічні запальні захворювання (напр., кишківника), системні захворювання сполучної тканини (еозинофільний гранулематоз із поліангіїтом , інші системні васкуліти, еозинофільний фасціїт, СЧВ, РА, ревматична поліміалгія).
3. Захворювання органів, уражених при ГЕС →вище.
1. У кожного хворого з еозинофілією: об’єктивне та суб’єктивне обстеження, загальний аналіз периферичної крові з цитологічним дослідженням мазка, ЛДГ, біохімічні дослідження функції нирок та печінки, ШОЕ, СРБ, вітамін В12.
2. У хворих із ГЕС або стійкою ГЕ: аналіз FIP1L1-PDGFRA з крові, триптаза (при підозрі на ХЕЛ або мастоцитоз).
3. У разі негативного результату тесту FIP1L1-PDGFRA або підозри на гематологічну неоплазію: дослідження кісткового мозку, імунофенотипічні дослідження лімфоцитів периферичної крові та кісткового мозку, тест на клональність Т-клітинних рецепторів (TCR), інші, залежно від підозрюваної етіології.
4. Дослідження, що використовуються для оцінки ураження органів: РГ та/або КТ органів грудної клітки, ехокардіографія, серцевий тропонін, респіраторні функціональні тести.
ЛІКУВАННЯвгору
1. Хворі з кількістю еозинофілів <5000/мкл і без органних уражень: не вимагають швидкої циторедукції. Спочатку проведіть детальну діагностику та застосуйте етіотропне лікування вторинної ГЕ.
2. Еозинофілія >5000/мкл, незалежно від етіології, становить серйозну загрозу незворотного ушкодження органів, тому потребує швидкого зниження за допомогою ГК, рідко — лейкаферезу.
3. ХЕЛ з геном FIP1L1-PDGFRA і перегрупуванням гену PDGFRB: іматиніб. У хворих із ураженням серця впродовж перших 7–10 днів терапії іматинібом призначте ГК, щоб уникнути погіршення функції серця, спричиненого масивним вивільненням токсичних білків із еозинофільної зернистості.
4. Хворі з еозинофілією при гематологічних неоплазіях: лікування основного захворювання, а у разі симптомів ГЕС (ураження органів) слід додати ГК.
5. ГЕС без перегрупування PDGFRA і PDGFRB: ГК, напр., преднізон 1 мг/кг м. т. до моменту зменшення кількості еозинофілів до нормальних значень і зникнення симптомів, після чого поступово знижуйте дозу до мінімальної ефективної підтримуючої дози. При реактивному ГЕС → лікуйте основне захворювання.
6. При неефективності ГК або стероїдній залежності: цитостатики (гідроксикарбамід або ІФН-α, у подальшому інші, включаючи вінкристин або етопозид); у разі неефективності → експериментальне лікування (меполізумаб, бенралізумаб, алемтузумаб) або ало-ТГСК.
МОНІТОРИНГвгору
Загальний аналіз крові (кількість еозинофілів повинна становити <500/мкл), дослідження, відповідні для органних уражень (у т. ч. ехокардіографія), молекулярні дослідження (у хворих з геном FIP1L1-PDGFRA) кожних 3 міс.
ПРОГНОЗвгору
Еозинофілія >5000/мкл, незалежно від етіології, значною мірою загрожує розвитком незворотного пошкодження органів, у зв’язку з чим необхідно швидко призначити лікування. Більшість хворих з ідіопатичним ГЕС добре відповідають на лікування ГК в монотерапії або в комбінації з гідроксисечовиною, а хворі з резистентністю до цих ЛЗ відповідають на решту вищевказаних методів терапії (відсоток 5-річної виживаності до 90 %). Хворі з ХЕЛ та наявністю гену FIP1L1-PDGFRA дуже добре відповідають на лікування іматинібом. Прогноз при ХЕЛ без злиття генів тирозинкінази несприятливий: у половини хворих розвивається трансформація в ГМЛ, а середня виживаність становить 22 місяці.
