Гранулематозний поліангіїт (Вегенера)

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗ

Некротичне гранулематозне запалення, яке зазвичай охоплює верхні і нижні дихальні шляхи та некротичний васкуліт, який охоплює в основному судини дрібного та середнього калібру (тобто капіляри, венули, артеріоли, артерії і вени). Часто протікає із некротичним гломерулонефритом, васкулітом судин ока, запаленням легеневих капілярів із альвеолярною кровотечею, а також гранулематозним і негранулематозним запаленням, що відбувається поза кровоносними судинами. Може мати обмежену форму, зокрема верхніх чи нижніх дихальних шляхів або ока. У таких випадках можна не виявити ознак системного васкуліту, але якщо стверджуються клінічні та патологічні зміни, ідентичні як у дихальних шляхах у хворих на гранулематозний поліангіїт (Вегенера), особливо якщо виявляються ANCA, їх слід зарахувати до цієї категорії.

КЛІНІЧНА КАРТИНА ТА ТИПОВИЙ ПЕРЕБІГ

1. Симптоми:

1) ураження верхніх дихальних шляхів — обмеження прохідності носових ходів, виразки (можуть бути безболісними) слизової оболонки (в т. ч. ротової порожнини), масивні гнійні або гнійно-кров'янисті виділення або кровотеча, перфорація носової перегородки і деструкція хряща з утворенням сідловидного носа, симптоми хронічного риносинуситу, хриплість голосу, симптоми непрохідності верхніх дихальних шляхів, спричинені підступним розвитком звуження підзв’язкового відділу гортані (у 80 % незворотній процес внаслідок рубцювання);

2) тяжкий середній отит, іноді з втратою слуху;

3) легеневі зміни (у ≈90 %; в 1/3 хворих безсимптомний перебіг) — проявляються кашлем та кровохарканням (масивним у разі дифузної альвеолярної кровотечі), задишкою, плевральним болем;

4) ураження нирок — гломерулонефрит (у >70 %; часто безсимптомний [зміни головним чином в осаді сечі]; трапляється форма з ураженням виключно нирок), одночасне ураження легень і нирок формує легенево-нирковий синдром;

5) ураження очей (у <50 %) — епісклерит і склерит, кон'юнктивіт, увеїт, запалення слізного канальця, рідко псевдопухлина орбіти з екзофтальмом та диплопією, неврит зорового нерва, васкуліт судин ока (може призводити до невідворотньої сліпоти);

6) шкірні зміни (у 40–60 %) — найчастіше піднесена еритема, рідше папули з утворенням виразок (особливо на кінцівках) i підшкірні вузлики, рідко некроз;

7) ураження опорно-рухового апарату — біль у м'язах і суглобах (у >50 %), рідше інші симптоми артриту (іноді симетричні, однак без ерозій та деформацій);

8) ураження нервової системи (пізно, у ≈20 %) — найчастіше мультифокальна мононейропатія, рідше симетрична периферична полінейропатія, спорадично ураження ЦНС;

9) yраження ШКТ — біль у животі, пронос, кровотечі з виразок;

10) ураження сечо-статевої системи — кровотечі з виразок;

11) ураження серця (в <10 %) — найчастіше ексудативний перикардит, рідко стенокардія, ендокардит або міокардит.

2. Типовий перебіг: часто починається загальними проявами (лихоманка неясного генезу у ≈50 %) та симптомами з боку верхніх дихальних шляхів (у 70 %), легень (у 45 %) i нирок (у <20 %). Перебіг буває різним: від повільного, легкого (часто без ураження нирок), до швидкого прогресування із загрозливими для життя змінами в багатьох органах включно. 

ДІАГНОСТИКА

Допоміжні дослідження

1. Лабораторні дослідження: прискорення ШОЕ та підвищення СРБ, незначна нормоцитарна анемія, лейкоцитоз (іноді >20 000/мкл), тромбоцитоз, ознаки гломерулонефриту; антитіла PR3-ANCA в сироватці (у 80–90 %).

2. Візуалізаційна діагностика: при РГ і КТ картина хронічного риносинуситу, часто з деструкцією кісток; у легенях зазвичай дифузні інфільтрати, що можуть зникати і змінювати локалізацію, вузлики з розпадом, інтерстиціальні зміни у вигляді лінійних тіней.

3. Функціональні дослідження легень: можуть виявити обструкцію, рідше рестрикцію, зі зниженням TLCO (при альвеолярній кровотечі TLCO є підвищеним).

4. Гістологічні дослідження: гранулематозне запалення, некроз і запальні зміни в судинних стінках (загалом тяжко поставити діагноз виключно на основі гістопатологічної картини); найбільш інформативною є біопсія нирки, легені (трансторакальна), шкіри або м’яза.

Діагностичні критерії

На основі типової гістопатологічної картини (біопсія ураженого органу, найкраще верхніх дихальних шляхів або нирки) в особи з характерними змінами в легенях і/або в осаді сечі та наявністю ANCA (переважно PR3-ANCA). У незначному відсотку випадків при обмеженій формі ANCA можуть бути відсутніми.

Диференційна діагностика

1) інші причини легенево-ниркового синдрому — мікроскопічний поліангіїт (найчастіше), еозинофільний гранулематоз із поліангіїтом (Черджа-Стросс), васкуліт із кріоглобулінемією, IgA-асоційований васкуліт (пурпура Шенлейна-Геноха; рідко), інші васкуліти дрібних судин (напр., при сироватковій хворобі, СЧВ), васкуліт, асоційований з антитілами анти-GBM;

2) інші (окрім васкулітів) причини дифузної альвеолярної кровотечі →розд. 3.14.4;

3) вузликовий поліартеріїт;

4) ідіопатичний гломерулонефрит з утворенням півмісяців без імунних депозитів.

ЛІКУВАННЯ

Загальні принципи

1. В гострій фазі захворювання застосовують лікування для індукції ремісії, а після її досягнення — підтримуючу терапію.

2. Спосіб лікування залежить від клінічної картини та інтенсивності захворювання.

Лікування гострої фази (індукція ремісії)

1. Застосовують ЛЗ/методи:

1) циклофосфамід в/в у пульсових дозах 15 мг/кг (макс. 1200 мг/добу), перші 3 курси пульс-терапії кожних 2 тиж., наступних 3–6 курсів — кожних 3 тиж. (у загальній складності 3–6 міс.); альтернативно п/о 2 мг/кг/добу (макс. 200 мг/добу), але через нижчу токсичність і кумулятивну дозу перевага надається в/в введенню (загальна, кумулятивна доза циклофосфаміду протягом життя не повинна перевищити 25 г); у разі ниркової недостатності та у хворих в похилому віці дозу слід зменшити →табл. 16.8-2, у більшості хворих необхідно застосувати профілактику інфекції Pneumocystis jiroveci (котримоксазол);

2) ритуксимаб 375 мг/м2 п. т. 1 ×/тиж. протягом 4 тиж. або 1 г 2-разово з інтервалом у 2 тиж.; такий же ефективний, як циклофосфамід, може бути ЛЗ вибору в ситуаціях підвищеного ризику інфекції та у молодих пацієнтів, які планують мати дітей; може мати вищу, ніж циклофосфамід, ефективність у хворих із рецидивом захворювання, а також із PR-3 ANCA;

3) ГК — преднізон 1 мг/кг/добу п/о або в/в (макс. 60 мг) або інший ГК в еквівалентній дозі, яку поступово знижують (до цільової 7,5–10 мг/добу через 3–5 міс.терапії); у тяжких випадках протягом перших 2–3 днів застосовують метилпреднізолон в/в в пульс-терапії 500–1000 мг/добу (250–500 мг/добу згідно з BSR);

4) плазмаферез — у тяжких випадках із швидко прогресуючим гломерулонефритом i/або загрозливою для життя альвеолярною кровотечею.

2. Пацієнти, у яких відсутня загроза органної недостатності (без порушення функції нирок, ураження мозкових оболонок, серця, кишківника, орбіт, мультифокальної нейропатії, альвеолярної кровотечі, хрящової або кісткової деструкції): замість стандартної індукції ремісії циклофосфамідом або ритуксимабом розгляньте доцільність застосування метотрексату (при ураженні порожнини носа та навколоносових пазух [без порушення нюху або глухоти], шкіри [без виразок], скелетних м’язів, змін у легенях [вузлики без розпаду, відсутність кровохаркання]) — п/о початково зазвичай 15 мг/тиж., у комбінації з ГК (у дозі, вказаній вище, або нижчій дозі), з поступовим підвищенням дози до 25–30 мг/тиж. протягом 1–2 міс., або мофетилу мікофенолат (до 3 г/добу).

3. Резистентність до лікування (відсутність покращення після 4 тиж. лікування або покращення <50 % згідно з валідованими шкалами активності захворювання BVASv3 або BVAS/WG через 6 тиж. терапії, або хронічно активне захворювання [наявність ≥1 великого або 3 малих критеріїв за шкалою активності хвороби] після ≥12 тиж. лікування): якщо не вдається досягти ремісії за допомогою терапії циклофосфамідом, застосовують ритуксимаб, а якщо для індукції ремісії було призначено ритуксимаб — застосуйте циклофосфамід. Якщо незважаючи на традиційну терапію активність хвороби зберігається — можна спробувати застосувати ВВІГ (2 г/кг впродовж 5 днів).

4. Рецидив захворювання: тяжкий із загрозою для життя або загрозою розвитку органної недостатності → індукційна терапія як при першій маніфестації захворювання; доброякісний перебіг рецидиву без загрози для життя чи загрози розвитку органної недостатності → окрім підвищення дози ГК зазвичай також модифікація імуносупресивної терапії.

5. Термінальна ниркова недостатність: нирково-замісна терапія.

Підтримуюче лікування

Після досягнення клінічної ремісії (особливо у пацієнтів, у яких зберігаються антитіла ANCA PR-3) протягом ≥2 років (оптимального періоду не визначено) застосовуйте ГК у дозі  5–7,5 мг/добу в комбінації з одним із нижченаведених ЛЗ:

1) ритуксимаб 1 г кожні 4–6 міс. (ймовірно має найвищу ефективність у запобіганні рецидивам);

2) азатіоприн (2 мг/кг/добу), метотрексат (25–30 мг/тиж.) або мофетилу мікофенолат (2 г/добу) (ймовірно менш ефективний, ніж азатіоприн); лефлуномід (20 мг/добу) також може виявитись ефективним, однак є менш безпечним, ніж метотрексат.

Тривале застосування котримоксазолу може знижувати ризик рецидиву. У хворих із ураженням носа та колонізацією S. aureus місцево застосовують антибіотик, напр., мупіроцин.

ПРОГНОЗ

Лікування циклофосфамідом з ГК гарантує досягнення ремісії у >90 % хворих, a 8-річна виживаність хворих складає >80 %. Рецидив захворювання виникає переважно протягом року від закінчення імуносупресивної терапії, у >50 % хворих впродовж 5 років. Персистуючий титр ANCA або його підвищення становлять фактори ризику рецидиву захворювання. Причиною смерті переважно є ускладнення хвороби (ниркова або дихальна недостатність), або лікування (тяжка інфекція).