Гранулематозний поліангіїт

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗ вгору

Гранулематозний поліангіїт (застаріла назва — гранулематоз Вегенера) — некротичне гранулематозне запалення, яке зазвичай охоплює верхні і нижні дихальні шляхи та некротичний васкуліт, який охоплює в основному судини дрібного та середнього калібру (тобто капіляри, венули, артеріоли, артерії і вени). Часто протікає із вогнищевим сегментарним гломерулонефритом (ГН) з ознаками некрозу та утворенням півмісяців, васкулітом судин ока, легеневим капіляритом із альвеолярною кровотечею, а також гранулематозним і негранулематозним запаленням, що відбувається поза кровоносними судинами. Може мати обмежену форму, зокрема верхніх чи нижніх дихальних шляхів або ока. У таких випадках можна не виявити ознак системного васкуліту, але якщо стверджуються клінічні та патологічні зміни, ідентичні як у дихальних шляхах пацієнтів з гранулематозним поліангіїтом, особливо, якщо виявляються антитіла до цитоплазми нейтрофілів (ANCA), їх слід зарахувати до цієї категорії.

КЛІНІЧНА КАРТИНА ТА ТИПОВИЙ ПЕРЕБІГвгору

Захворювання часто починається із загальних симптомів (лихоманка нез’ясованого генезу в ≈50 %) і симптомів з боку верхніх дихальних шляхів (70 %), легенів (45 %) і нирок (<20 %). Перебіг варіюється від повільного, легкого (часто без ураження нирок) до швидкого прогресування з небезпечними для життя ураженнями багатьох органів.

Органні ураження:

1) ураження верхніх дихальних шляхів — обмеження прохідності носових ходів, виразки (можуть бути безболісними) слизової оболонки (в т. ч. ротової порожнини), масивні гнійні або гнійно-кров’янисті виділення або кровотеча, перфорація носової перегородки і деструкція хряща з утворенням сідловидного носа, симптоми хронічного риносинуситу, хриплість голосу, симптоми непрохідності верхніх дихальних шляхів, спричинені підступним розвитком звуження підзв’язкового відділу гортані (у 80 % незворотній процес внаслідок рубцювання);

2) тяжкий середній отит, іноді з втратою слуху;

3) легеневі ураження (у ≈90 %; в 1/3 пацієнтів безсимптомний перебіг) — проявляються кашлем та кровохарканням (масивним у разі дифузної альвеолярної кровотечі), задишкою, плевральним болем;

4) ураження нирок — гломерулонефрит (у ході захворювання остаточно у >70 %) з клінічною картиною нефритичного синдрому; у тяжких випадках перебіг характерний для швидко прогресуючого ГН, що призводить до гострого ураження нирок; у <10 % випадків часто безсимптомний [зміни головним чином в осаді сечі]; трапляється форма з ураженням виключно нирок, одночасне ураження легень і нирок формує легенево-нирковий синдром;

5) ураження очей (у <50 %) — епісклерит і склерит, кон’юнктивіт, увеїт, запалення слізного канальця, рідко псевдопухлина орбіти з екзофтальмом та диплопією, неврит зорового нерва, васкуліт судин ока (може призводити до невідворотньої сліпоти);

6) ураження шкіри (у 40–60 %) — найчастіше піднесена еритема, рідше папули з утворенням виразок (особливо на кінцівках) i підшкірні вузлики, рідко некроз;

7) ураження опорно-рухового апарату — біль у м’язах і суглобах (у >50 %), рідше інші симптоми артриту (іноді симетричні, однак без ерозій та деформацій);

8) ураження нервової системи (пізно, у ≈20 %) — найчастіше мультифокальна мононейропатія, рідше симетрична периферична полінейропатія, спорадично ураження ЦНС;

9) yраження ШКТ — біль у животі, пронос, кровотечі з виразок;

10) ураження сечо-статевої системи — кровотечі з виразок;

11) ураження серця (в <10 %) — найчастіше ексудативний перикардит, рідко стенокардія, ендокардит або міокардит.

ДІАГНОСТИКАвгору

Допоміжні дослідження

1. Лабораторні дослідження: прискорення ШОЕ та підвищення СРБ, незначна нормоцитарна анемія, лейкоцитоз (іноді >20 000/мкл), тромбоцитоз, ознаки гломерулонефриту; антитіла PR3-ANCA в сироватці (у 80–90 %).

2. Візуалізаційна діагностика: при Х-променевому дослідженні і КТ картина хронічного риносинуситу, часто з деструкцією кісток; у легенях зазвичай дифузні інфільтрати, що можуть зникати і змінювати локалізацію, вузлики з розпадом, інтерстиціальні зміни у вигляді лінійних тіней.

3. Функціональні дослідження легень: можуть виявити обструкцію, рідше рестрикцію, зі зниженням TLCO (при альвеолярній кровотечі TLCO є підвищеним).

4. Гістологічні дослідження: гранулематозне запалення, некроз і запальні зміни в судинних стінках (загалом тяжко поставити діагноз виключно на основі гістопатологічної картини); найбільш інформативною є біопсія нирки, легені (трансторакальна), шкіри або м’яза.

Діагностичні критерії

На основі типової гістопатологічної картини (біопсія ураженого органу, найкраще верхніх дихальних шляхів або нирки) в особи з характерними змінами в легенях і/або в осаді сечі та наявністю ANCA (переважно PR3-ANCA). У 5 % випадків ANCA відсутні. Критерії класифікації за ACR/EULAR (2022) →табл. 16.8-3.

Диференційна діагностика

1) інші причини легенево-ниркового синдрому — мікроскопічний поліангіїт (найчастіше), еозинофільний гранулематоз із поліангіїтом, васкуліт із кріоглобулінемією, IgA-асоційований васкуліт (застаріла назва — пурпура Шенлейна-Геноха; рідко), інші васкуліти дрібних судин (напр., при сироватковій хворобі, СЧВ), васкуліт, асоційований з антитілами анти-GBM;

2) інші (окрім васкулітів) причини дифузної альвеолярної кровотечі →розд. 3.14.4;

3) вузликовий поліартеріїт;

4) гломерулонефрит з утворенням півмісяців без імунних депозитів, індукований ЛЗ;

5) перфорація носової перегородки (вживання кокаїну)

ЛІКУВАННЯвгору

Загальні принципи

1. У гострій фазі захворювання застосовують лікування для індукції ремісії, а після її досягнення — підтримуючу терапію.

2. Спосіб лікування залежить від клінічної картини та інтенсивності захворювання.

Лікування гострої фази (індукція ремісії)

1. Тяжка форма (небезпечне для життя або органу ураження судин, напр., альвеолярний крововилив, гломерулонефрит, ураження судин ЦНС, мультифокальна мононевропатія, ураження серця, ішемія кишечника або кінцівок): лікуванням вибору є ритуксимаб з ГК у комбінації з ритуксимабом або циклофосфамідом, при рецидиві перевага надається ГК з ритуксимабом:

1) ГК — преднізон ≈1 мг/кг/добу п/о (зазвичай макс. 75 мг/добу або інший ГК в еквівалентній дозі) у поступово зменшуваній дозі кожні 1–2 тиж. (вже через 1 тиж. можна її знизити на 50 %, завдяки чому знижується частота інфекційних ускладнень і загальна доза ГК; до цільової 5–7,5 мг/добу через 4–5 міс. терапії); у тяжких випадках метилпреднізолон протягом перших 2–3 днів у вигляді в/в пульс-терапії 500–1000 мг/добу (250–500 мг/добу згідно з рекомендаціями BSR);

2) ритуксимаб в/в 375 мг/м2 1 ×/тиж. протягом 4 тиж. (можл. по 1 г 2 рази з інтервалом 2 тиж.); бажано замість циклофосфаміду, особливо в ситуаціях підвищеного ризику інфекцій та у молодих пацієнтів, які планують продовження роду (особливо жінок). Рекомендується профілактика інфекції Pneumocystis jiroveci за допомогою котримоксазолу (під час лікування ритуксимабом і протягом ≥6 міс. після його останньої дози).

3) циклофосфамід у пульсових дозах 15 мг/кг (макс. 1200 мг/добу), перші 3 курси пульс-терапії кожних 2 тиж., наступних ≥3 курсів — кожних 3 тиж.; у разі ниркової недостатності та у пацієнтів у похилому віці дозу → слід відповідно зменшити (табл. 16.8-4). Крім того, його можна надавати п/о 2 мг/кг/добу (макс. 200 мг/добу). У більшості пацієнтів рекомендовано одночасно профілактику інфекції P. jiroveci (до ≥3 міс. після закінчення лікування циклофосфамідом). 

4) авакопан — можна розглянути у комбінації з ритуксимабом або циклофосфамідом замість ГК, щоб уникнути побічних ефектів ГК;

5) плазмаферез: не додавайте до фармакотерапії, що викликає ремісію, у пацієнтів із тяжкими симптомами, в включаючи гломерулонефрит або дифузною альвеолярною кровотечею; можете розглянути (зазвичай плазмообмін 60 мл/кг м. т. [≈4 л] кожні 2 дні протягом перших 14 днів), особливо у пацієнтів із захворюванням базальної мембрани, з високим ризиком термінальної стадії ниркової недостатності (концентрація креатиніну >300 мкмоль/л, залежно від швидкості втрати ниркової функції, відповіді на індукційне лікування та переносимості тяжких інфекцій), а також у якості екстреної терапії у пацієнтів, які не відповідають на індукційне лікування.

У разі резистентності до лікування (відсутність покращення після 4 тиж. лікування або покращення <50 % через 6 тиж. відповідно до валідованих шкал активності захворювання) замініть ритуксимаб на циклофосфамід (або циклофосфамід на ритуксимаб); в обох ситуаціях слід розглянути додаткове введення внутрішньовенних імуноглобулінів (IVIG).

2. Нетяжка форма (без загрози життю або функції органів, напр., риносинусит, астма, легкі системні симптоми, неускладнене ураження шкіри, легкий артрит): ритуксимаб у комбінації з ГК, розгляньте метотрексат або мікофенолат мофетилу.

Підтримуюче лікування

Після досягнення клінічної ремісії використовуйте підтримуюче лікування протягом 1–4 років (авакопан протягом ≤12 міс.). Розгляньте більш тривале лікування у пацієнтів із вищим ризиком рецидиву (напр., з PR3-ANCA, персистенцією або появою ANCA, незважаючи на клінічну ремісію). Дозу ГКС знижують поступово у комбінації з одним із наступних ЛЗ (у порядку переваги):

1) ритуксимаб 500 мг кожні 6 міс. (ймовірно має найвищу ефективність у запобіганні рецидивам); контролюйте рівень імуноглобулінів під час лікування — у разі гіпогаммаглобулінемії (<3 г/л) та рецидивуючих тяжких інфекцій розглянути можливість використання IVIG;

2) метотрексат (≤25 мг/тиж.), азатіоприн (2 мг/кг/добу);

Тривале застосування котримоксазолу може знижувати ризик рецидиву, а у пацієнтів, які отримують ритуксимаб, також ризик інфікування P. jiroveci. У пацієнтів із ураженням носа та колонізацією S. aureus місцево застосовують антибіотик, напр., мупіроцин протягом 7-ми днів.

Лікування рецидивів

Пацієнтам із тяжкими рецидивами розгляньте проведення біопсії. У пацієнтів, які не отримують ритуксимабу як підтримуючу терапію, розгляньте призначення ритуксимабу, а у пацієнтів із тяжкими рецидивами, які отримують підтримуючу терапію ритуксимабом — циклофосфамід. У пацієнтів з незначним рецидивом, крім збільшення дози ГК, змініть імуносупресивний ЛЗ.

ПРОГНОЗвгору

Лікування циклофосфамідом з ГК гарантує досягнення ремісії у >90 % хворих, a 8-річна виживаність хворих складає >80 %. Рецидив захворювання виникає у 20–50 % пацієнтів впродовж 5 років, після припинення імуносупресивної терапії загалом протягом року. Персистуючий титр ANCA (особливо PR3-ANCA) або його підвищення становлять фактори ризику рецидиву захворювання. Причиною смерті переважно є ускладнення хвороби (ниркова або дихальна недостатність), або лікування (тяжка інфекція).