Гістоплазмоз

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗвгору

1. Етіологічний фактор: диморфний гриб Histoplasma capsulatum, що відноситься до роду Histoplasma. Зустрічається у вологому ґрунті, забрудненому відходами (частіше старими, ніж свіжими) птахів або кажанів. Форма гриба (гіфи або одноклітинні організми) залежить від температури навколишнього середовища. В альвеоли потрапляють спори, які при 37 °C перетворюються на форму одноклітинних організмів (морфотип, відповідальний за розвиток гістоплазмозу).

2. Патомеханізм: спори після потрапляння в легені фагоцитуються макрофагами. Гриб може розмножуватися внутрішньо- або позаклітинно і викликати гранулематозні та некротичні реакції, іноді з фіброзом та кальцифікацією уражень. Інфіковані макрофаги відповідають за дисемінацію інфекції в навколишні лімфатичні вузли, звідки вони можуть поширюватися гематогенним шляхом до інших органів (особливо печінки, селезінки та кісткового мозку). Важливу роль в імунній відповіді на інфекцію відіграють Т-лімфоцити, також важлива участь ІФН-γ і ФНП-α, дефіцит яких сприяє поширенню інфекції. Описані такі типи уражень інфікованих тканин: гранульоми та дифузна і вогнищева інфільтрація інфікованих тканин макрофагами (нейтрофіли та лімфоцити зазвичай не спостерігаються в ураженій тканині). У тяжких випадках також може виникнути васкуліт. При хронічному легеневому гістоплазмозі патологічні зміни пов’язані в першу чергу з неоптимальною імунною відповіддю на грибкові антигени, що призводить до некрозу і фіброзу .

Специфічні антитіла з’являються через 4-8 тиж. після гострої інфекції і виявляються в крові протягом багатьох років.

3. Резервуар і шлях передачі: грибок розвивається в середовищі з великою кількістю старих відходів птахів або кажанів. Зараження відбувається інгаляційним шляхом через вдихання спор і не передається між людьми (за винятком ятрогенної інфекції при трансплантації органа від інфікованого донора).

4. Фактори ризику: контакт із ґрунтом, забрудненим пташиними відходами (напр., перебування або робота в курятниках чи покинутих будівлях) або кажанами (напр., дослідження печер), особливо, якщо виконувались дії, що призводили до виникнення пилу. Можливе також зараження в закритих приміщеннях від зараженого повітря, що подається через вентиляцію. Повторне зараження може статися в осіб з імунодефіцитом або під час експозиції до високої інфекційної дози. В осіб у стані імуносупресії інфекція також може реактивуватися (грибок може залишатися в організмі, незважаючи на одужання).

Фактори ризику прогресуючого дисемінованого гістоплазмозу: діти віком <1-го року, дорослі >55 років, ВІЛ-інфіковані (особливо з кількістю лімфоцитів CD4 ≤150/мл), реципієнти органів або гемопоетичних клітин, лікування препаратами анти-ФНП-α, наявність антитіл анти-ІФН, CD4-лімфопенія, вроджені імунодефіцити (вроджені порушення клітинно-опосередкованого імунітету, вроджені порушення ІФН-γ або ІЛ-12 опосередкованих відповідей), меншою мірою загальний імунодефіцит, синдром гіпер-IgE. Діагноз прогресуючого дисемінованого гістоплазмозу у людини без факторів ризику є показанням для діагностики імунодефіциту (хоча імунокомпетентна людина також може захворіти після впливу високої інфекційної дози).

5. Інкубаційний період та період заразливості: інкубаційний період триває від кількох днів до кількох років і залежить від імунних порушень та інфекційної дози.

Епідеміологіявгору

Гриб поширений по всьому світу, переважно в тропічних регіонах, включаючи долини річок східного узбережжя Північної, Центральної та Південної Америки, в країнах Близького Сходу, в Південній і Південно-Східній Азії. У людей без імунодефіциту гістоплазмоз частіше діагностують у чоловіків середнього та старшого віку.

КЛІНІЧНА КАРТИНА ТА ПРИРОДНИЙ ПЕРЕБІГвгору

Клінічна картина залежить від інфекційної дози, наявності захворювання легенів, імунного статусу та специфічного імунітету до H. capsulatum. Захворювання зазвичай протікає легко (самообмежується в 50 % випадків), при ендемічних спалахах навіть безсимптомно (50–99 % випадків); є суттєвим у випадку людей з імунодефіцитом.

1. Легеневий гістоплазмоз:

1) гострий легеневий гістоплазмоз — у більшості випадків протікає як самолімітуюча інфекція. Виникають грипоподібні симптоми, зокрема: гарячка, кашель, озноб, задишка, може виникнути біль у грудній клітці. Візуалізаційні дослідження показують двосторонні дифузні гетерогенні інфільтрати в легенях і збільшені ворітні та середостінні лімфатичні вузли.

2) підгострий легеневий гістоплазмоз — зазвичай розвивається після впливу меншої інфекційної дози, респіраторні симптоми слабші, зберігаються від кількох тижнів до кількох місяців. Іноді спостерігається гепатомегалія та виразки слизової оболонки порожнини рота. У візуалізаційних дослідженнях грудної клітки спостерігаються вогнищеві затемнення та збільшення ворітних лімфатичних вузлів. Ураження часто зникають без лікування.

3) хронічний легеневий гістоплазмоз — повільно прогресуючий процес, найчастіше зустрічається у чоловіків похилого віку з хронічним захворюванням легень і нікотинізмом. Проявляється хронічним продуктивним кашлем, задишкою, плевритичним болем, гарячкою, нічною пітливістю та втратою маси тіла. Клінічна картина нагадує туберкульоз, інші мікобактеріози або інші системні мікози (аспергільоз, кокцидіоїдомікоз або бластомікоз). Під час візуалізаційних досліджень грудної клітки можна візуалізувати ознаки розпаду, фіброзу та потовщення плеври, які найчастіше розташовані у верхніх частках. Інфільтрати можуть оточувати вже існуючі емфізематозні були. Середостінні та ворітні лімфовузли не завжди збільшені, зате часто містять кальцинати. Згодом може статися зміщення легеневих воріт до заду внаслідок хронічного деструктивного запалення.

4) нодулярний легеневий гістоплазмоз — вузликові ураження в легенях часто виявляються випадково у людей, які проживають в ендемічних районах. У більшості випадків пацієнти не мають клінічних симптомів або ознак активної інфекції. Гістоплазмоз є найпоширенішою причиною непухлинних легеневих вузликів і гранулематозних вузликів в ендемічних регіонах. Одиничне повільно зростаюче (≈2 мм/рік) ураження розміром 8–35 мм називається гістоплазмомою.

2. Медіастинальний гістоплазмоз:

1) медіастинальний лімфаденіт — часто протікає безсимптомно. У симптомних випадках спостерігається гарячка та біль у грудній клітці. Середостінні лімфовузли збільшені. Часто спостерігаються кашель та/або дисфагія, пов’язані зі стисненням бронхів та/або стравоходу. Можуть виникати симптоми синдрому верхньої порожнистої вени. Ураження спонтанно зникають протягом декількох тижнів до кількох місяців. Незважаючи на одужання, лімфатичні вузли залишаються збільшеними та виникає їх кальцифікація. Медіастинальний лімфаденіт можна відрізнити від гранульоми середостіння на основі КТ-зображення (гомогенна щільність в першому випадку, негомогенна — в другому випадку).

2) медіастинальна гранульома — це скупчення некротичних казеозних лімфатичних вузлів (часто розташованих паратрахеально або субкаринально). Діагноз не вимагає гістологічного підтвердження гранульом. На відміну від фіброзу середостіння, гранульома не інфільтрує судини чи дихальні шляхи, але може стискати стравохід і верхню порожнисту вену. Перебіг може бути гострим, з появою симптомів протягом кількох тижнів після зараження, або — частіше — хронічним. Тоді зазвичай протікає безсимптомно, і хвороба часто виявляється випадково або проявляється через роки після зараження. Виникнення болю в грудній клітці може свідчити про розвиток ускладнень.

3) медіастинальний фіброз — рідкісна форма гістоплазмозу (≈1/100 000 інфікованих), найчастіше зустрічається у осіб віком 20–30 років. Симптоми з’являються при оклюзії сусідніх судин або дихальних шляхів. Одним з найпоширеніших симптомів є кровохаркання.

3. Прогресуючий дисемінований гістоплазмоз (progressive disseminated histoplasmosis — PDH) — виникають: гарячка, втома, нічне потовиділення, втрата маси тіла, респіраторні симптоми, якщо уражені легені (50–90 % випадків; за результатами візуалізаційних досліджень в легенях спостерігаються дифузні інтерстиціальні інфільтрати і міліарні ураження). Крім дихальної системи залучаються інші органи: печінка, селезінка, ШКТ, кістковий мозок, рідше надниркові залози, ЦНС, шкіра і серце. Нейроінфекція може бути діагностована у пацієнта з PDH, незважаючи на негативні результати мікробіологічних аналізів ліквору, якщо є ознаки ураження ЦНС і інші причини були виключені.

Діагностикавгору

Допоміжні дослідження

1. Ідентифікація етіологічного фактора: (комбінація результатів мікробіологічних досліджень →табл. 18.3-1).

1) культивування — золотий стандарт, але воно займає кілька тижнів (час росту гриба до 6 тижнів, зазвичай 2–4 тиж.); матеріал забирають залежно від симптомів і форми захворювання (мокротиння, БАЗ, кров, кістковий мозок, біоптат легені);

2) патогістологічне та цитологічне дослідження — у тканинах виявляють гранульоми з некрозом або без нього, іноді дрібні дріжджоподібні клітини H. capsulatum, часто фагоцитовані макрофагами. Вільні клітини грибка можна візуалізувати при цитологічному дослідженні (особливо БАЗ). Хоча мікроскопічне дослідження прискорює діагностику, воно не дозволяє встановити діагноз, оскільки H. capsulatum іноді не можна відрізнити від інших збудників, напр., Candida spp. або форми амастигота Leishmania spp. При нодулярному гістоплазмозі легень виявляються казеозні та неказеозні гранульоми. Гістоплазмома характеризується фіброзною оболонкою і центральним некрозом. Гриб можна візуалізувати, але культивування рідко підтверджує інфекцію (гриб, виявлений у вузликах, зазвичай нежиттєздатний).

3) визначення антигену H. capsulatum — дослідження, що використовується в діагностиці гострого, хронічного та дисемінованого гістоплазмозу; при підгострому, вузловому і медіастинальному гістоплазмозі результат зазвичай негативний. Існує високий ризик хибнопозитивних результатів при інфікуванні іншими ендемічними грибами: Blastomyces dermatitis, Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Talaromyces marneffei. Визначення антигену H. capsulatum можна проводити в сечі (найвища чутливість), крові та БАЗ. При гострому легеневому гістоплазмозі та PDH комбінація аналізів сечі та крові на антиген підвищує вірогідність діагнозу. Антиген також можна визначити в первинно стерильних рідинах — спинномозковій, перитонеальній, перикардіальній і плевральній рідинах, але чутливість дослідження низька. Контролюйте концентрацію антигену для оцінки відповіді на лікування — проводьте дослідження спочатку на початку лікування, потім через 2 і 4 тиж., потім кожні 3 міс. протягом 1-го року лікування та кожні 6 міс. після закінчення лікування протягом 1–2 років. Також виконайте при підозрі на рецидив інфекції. Якщо рівень антигену не знижується під час лікування, подумайте про відсутність відповіді через недотримання пацієнтом режиму лікування, порушення всмоктування ЛЗ або резистентність H. capsulatum до ЛЗ.

4) серологічні дослідження (реакція зв’язування комплементу, реакції імунодифузії, імуноферментні методи) — використовуються в діагностиці підгострої та хронічної легеневої форми та медіастинального гістоплазмозу; при вузловій формі результат може бути позитивним, але титр антитіл зазвичай низький. Реакція зв’язування комплементу визначає титр специфічних антитіл, збільшення титру в 4 рази або титр 1:32 при одноразовому дослідженні свідчить про недавнє інфікування. У разі негативного результату повторіть тест через 4–8 тиж.; сероконверсія підтверджує інфекцію. При тестах імунодифузії виявляють антитіла до антигенів Н і М. Наявність анти-Н антитіл підтверджує гостру інфекцію. Анти-М антитіла зберігаються багато років, їх виявлення не дозволяє відрізнити недавню інфекцію від давно перенесеної. Імуноферментні методи дозволяють визначати специфічні антитіла класу IgM та IgG, вони більш чутливі, ніж інші методи. Результати визначення специфічних антитіл можуть бути хибнопозитивними при інших ендемічних мікозах і хибнонегативними в осіб з порушенням гуморальної відповіді.

5) молекулярні дослідження — не знайшли широкого застосування в діагностиці гістоплазмозу.

2. Інші:

1) лабораторні дослідження — підвищення рівня лужної фосфатази та ЛДГ у сироватці крові, підвищення концентрації феритину, високий індекс де Рітіса та панцитопенія можуть свідчити про дисемінований гістоплазмоз. При інфікуванні ЦНС в лікворі спостерігається плеоцитоз (переважають лімфоцити), підвищена концентрація білка і знижена концентрація глюкози.

2) візуалізаційні дослідження — РГ та КТ органів грудної клітки (→Клінічна картина). Доцільність виконання ПЕТ можна розглядати у пацієнтів, які проживають в ендемічних районах. При ураженнях >1 см і в осіб, що мають фактори ризику новоутворення, розгляньте доцільність біопсії. У випадку уражень <8 мм можна застосовувати лише спостереження.

Диференційна діагноcтика

1. Легеневий гістоплазмоз: бактеріальні та вірусні інфекції дихальної системи, інші гранулематозні захворювання легень (включаючи туберкульоз і мікобактеріози), лімфома, саркоїдоз.

2. Медіастинальний гістоплазмоз: пухлини середостіння іншої етіології.

3. Медіастинальна гранульома: гранульоми, спричинені мікобактеріальною інфекцією, лімфоми, інші гранулематозні захворювання.

Лікуваннявгору

Етіотропне лікування

Залежно від форми захворювання застосовують ітраконазол та амфотерицин В (AmB; перевага надається ліпосомальній формі [LFAmB]). Як альтернативу LFAmB можна використовувати AmB 0,7–1 мг/кг/добу в/в (менш ефективний) або у формі ліпідних комплексів (недоступний у Польщі)], а замість ітраконазолу — позаконазол (доза залежить від шляху введення та форми препарату, перевага віддається таблеткам пролонгованої дії або в/в формі: таблетки пролонгованого вивільнення 300 мг п/о кожні 12 год в 1-й день, потім кожні 24 год; суспензія 200 мг п/о кожні 6 год, після стабілізації захворювання 400 мг кожні 12 год, в/в інфузія в 1-й день 300 мг в/в протягом 90 хв кожні 12 год, потім кожні 24 год), або вориконазол 6 мг/кг п/о 2 дози кожні 12 год, потім 4 мг/кг п/о кожні 12 год.

У пацієнтів, які лікуються від хронічного легеневого або дисемінованого гістоплазмозу або гістоплазмозу ЦНС, слід контролювати концентрацію ітраконазолу в сироватці крові та прагнути підтримувати її >1,0 мкг/мл. Ітраконазол може взаємодіяти з ліками; це особливо стосується людей, які приймають антиретровірусні препарати через ВІЛ-інфекцію, у яких концентрацію ітраконазолу в сироватці крові слід визначати через 2 тиж. лікування (оптимальна концентрація 1–2 мкг/мл; коли становить ≥4 мкг/мл, посилюються побічні ефекти).

У хворих на СНІД, у яких, незважаючи на антиретровірусне лікування, імунна система не відновлюється, необхідне тривале багаторічне лікування ітраконазолом. Продовження лікування ітраконазолом також може бути показано пацієнтам із імуносупресією з інших причин, у яких імуносупресію неможливо зменшити, а також пацієнтам, у яких спостерігається рецидив захворювання, незважаючи на відповідне лікування.

1. Гострий легеневий гістоплазмоз:

1) форма з легким або помірно вираженим перебігом:

а) симптоми тривають <4 тиж. → без лікування;

б) симптоми тривають ≥4 тиж. → ітраконазол 200 мг 1–2 × на добу протягом 12 тиж. (протягом перших 3-х днів по 200 мг п/о кожні 8 год);

2) форма з середньотяжким або тяжким перебігом → LFAmB 3–5 мг/кг в/в кожні 24 год (або AmB 0,7–1 мг/кг в/в кожні 24 год) протягом 1–2 тиж., потім ітраконазол 200 мг п/о кожні 12 год протягом 12 тиж. (перші 3 дні: ітраконазол 200 мг п/о кожні 8 год). Якщо розвивається дихальна недостатність, до протигрибкового лікування додайте ГК (метилпреднізолон 0,5–1,0 мг/кг/добу).

2. Підгострий легеневий гістоплазмоз: протигрибкове лікування зазвичай не потрібне. Якщо симптоми зберігаються >1 міс., розгляньте можливість застосування ітраконазолу протягом 6–12 міс., щоб запобігти розвитку PDH.

3. Хронічний легеневий гістоплазмоз: ітраконазол 200 мг п/о кожні 12 год (кожні 8 год протягом перших 3 днів) протягом 12–24 міс., довше, якщо зміни в легенях не регресують за результатами візуалізаційних досліджень (візуалізаційні дослідження слід проводити кожні 6 міс. під час лікування; про ефективність лікування також свідчить зникнення H. capsulatum з мокротиння). Після закінчення лікування спостерігайте за пацієнтом протягом 1–2 років для виявлення рецидиву захворювання.

4. Легеневий нодулярний гістоплазмоз: у безсимптомній формі, лікування зазвичай не вимагається; у разі співіснування з гострим або хронічним легеневим гістоплазмозом — лікування, як описано вище.

5. Запалення лімфатичних вузлів середостіння:

1) безсимптомний або легкий перебіг, тривалість захворювання <1 міс. → лікування не потрібно;

2) легкий перебіг, тривалість захворювання >1 міс. → ітраконазол 200 мг п/о кожні 12 год (кожні 8 год протягом перших 3 днів) протягом 6–12 тиж.;

3) тяжкий перебіг із здавленням навколишніх органів → ітраконазол 200 мг п/о кожні 12 год (протягом перших 3 днів кожні 8 год) протягом 6–12 тиж. і додатково преднізолон [преднізон] 0,5–1 мг/кг/добу протягом 1–2 тиж.

6. Медіастинальна гранульома: при безсимптомній формі не потребує протигрибкового лікування, у симптомних випадках → ітраконазол, як при лімфаденіті; також може знадобитися оперативне лікування.

7. Фіброз середостіння: протигрибкове або протизапальне лікування не поліпшує прогноз. Терапевтична тактика спрямована насамперед на усунення наслідків захворювання → емболізація бронхіальної артерії при масивному кровохарканні, імплантація стентів в інфільтровані судини (хірургічне лікування пов’язане з високим ризиком ускладнень і повинно застосовуватися лише у випадку загрози життя, коли емболізація неефективна).

8. Прогресуючий дисемінований гістоплазмоз: LFAmB 3 мг/кг/добу в/в протягом 1–2 тиж. (при гістоплазмозі ЦНС 5 мг/кг/добу в/в протягом 4–6 тиж.), потім ітраконазол 200 мг п/о кожні 12 год (у перші 3 доби кожні 8 год); тривалість лікування ≥12 міс. до зниження концентрації антигену в сечі <2 нг/мл, а при гістоплазмозі ЦНС — до нормалізації показників ліквору. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів лікування продовжуйте, доки кількість лімфоцитів CD4 не підвищиться до >150/мкл.

Зменште імуносупресію, якщо це можливо (розпочніть антиретровірусну терапію у раніше нелікованих ВІЛ-інфікованих осіб, зменште інтенсивність підтримуючої імуносупресивної терапії у реципієнтів солідного органа, відмініть інгібітор ФНП-α та інші імунокомпрометуючі біологічні ЛЗ). У пацієнтів з дефіцитом ІФН-γ або ІЛ-12 розгляньте доцільність застосування ІФН-γ при підтримуючій терапії.

Після закінчення лікування проводьте спостереження за пацієнтом кожні 3 міс. протягом 1–2 років.

9. Перикардит в ході гістоплазмозу (→Ускладнення): НПЗП, при відсутності відповіді або порушеннях гемодинаміки — преднізон 1 мг/кг/добу п/о протягом 1–2 тижнів та ітраконазол 200 мг п/о кожні 12 год (у перші 3 дні кожні 8 год) протягом 6–12 тиж. При порушеннях гемодинаміки — перикардіоцентез.

ускладненнявгору

1. Гострий легеневий гістоплазмоз: у ≈5 % випадків виникають ураження, пов’язані із запаленням, а не дисемінованим гістоплазмозом, такі як артрит, вузлувата еритема, мультиформна еритема, перикардит.

2. Медіастинальний лімфаденіт: перикардит спричинений не інфекцією, а запальним процесом, що протікає поблизу.

3. Медіастинальна гранульома: нориці в сусідні органи (бронхи, легені, стравохід або рубці після медіастиноскопії, рідко в порожнину перикарда); нориця в стравохід може призвести до потрапляння бактерій з просвіту ШКТ і розвитку сепсису.

4. Фіброз середостіння: інфаркт легені, синдром верхньої порожнистої вени (хоча фіброз середостіння прогресує повільно [≈1 мм/рік], симптоми виникають раптово при появі критичного стенозу).

ПРОГНОЗвгору

У тих, хто не має факторів ризику PDH, прогноз зазвичай хороший. У пацієнтів із тяжкою імунодепресією прогноз серйозний, якщо розвивається PDH. Летальність у пацієнтів, які отримували інгібітори ФНП-α, становить ≈20 %. При фіброзі середостіння прогноз серйозний.

Профілактикавгору

Специфічні методи

1. Вакцинація: Немає.

2. Фармакологічна профілактика: профілактичний прийом ітраконазолу 200 мг п/о кожні 24 год, розглянути у ВІЛ-інфікованих пацієнтів із кількістю CD4 лімфоцитів <150/мкл, які професійно експоновані на інфекцію, викликану H. capsulatum або проживають в ендемічних районах із захворюваністю >10/100 пацієнто-років. Припиніть профілактику, коли кількість CD4 лімфоцитів становить ≥150/мкл протягом ≥6 міс.

Неспецифічні методи

1. Ізоляція хворих: не вимагається.

2. Засоби індивідуального захисту медичного персоналу: стандартні.

3. Засоби індивідуального захисту під час професійного або невиробничого впливу високих концентрацій спор: маски-респіратори, зволоження ґрунту для мінімізації ризику утворення пилу. Особам із факторами ризику розвитку PDH слід уникати діяльності, пов’язаної з утворенням пилу під час роботи з ґрунтом, чищення курятників, роботи в приміщеннях, забруднених послідом птахів або кажанів (прибирання, ремонт) та дослідження печер.

Обов’язок повідомлення РСЕС:

Немає.