Легенева гіпертензія

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗ

Легенева гіпертензія (ЛГ) — це патологічне підвищення тиску в легеневій артерії, яке може формуватися при різних хворобах серця, легень, а також легеневих судин.

Класифікація за етіологією (ESC):

1 група — легенева АГ (ідіопатична, спадкова, індукована ЛЗ або токсинами, пов’язана з хворобами сполучної тканини, ВІЛ-інфекцією, портальною гіпертензією, вродженими вадами серця, шистосомозом, з ознаками ураження венозного/капілярного русла [венооклюзійна хвороба легень/гемангіоматоз легеневих капілярів — PVOD/PCH], персистентна легенева гіпертензія новонароджених);

2 група — ЛГ, викликана хворобою лівої частини серця (серцева недостатність зі збереженою або зниженою (≤40 %) або помірно зниженою (41–49 %) фракцією викиду лівого шлуночка, вади клапанів, вроджені/набуті серцево-судинні захворювання, що призводять до екстракапілярної ЛГ);

3 група — ЛГ унаслідок захворювань легень та/або гіпоксії (ХОЗЛ, інтерстиціальні захворювання легень, інші захворювання легень, зі змішаними рестриктивно-обструктивними порушеннями, гіповентиляційні синдроми, гіпоксія в осіб без захворювань легенів (напр., перебування на значній висоті), аномалії розвитку легень);

4 група — ЛГ, асоційована зі стенозом легеневих артерій (хронічна тромбоемболічна легенева гіпертензія, стеноз легеневих артерій іншої етіології);

5 група — ЛГ із нез’ясованих або інших причин (гематологічні порушення [хронічна гемолітична анемія, хронічні мієлопроліферативні захворювання], системні захворювання [саркоїдоз, гістіоцитоз з клітин Лангерганса, нейрофіброматоз типу 1], метаболічні захворювання [глікогенози, хвороба Гоше], хронічна ниркова недостатність [при якій застосовують або не застосовують програмний гемодіаліз], легенева пухлинна тромботична мікроангіопатія, фіброзуючий медіастиніт). 

КЛІНІЧНА КАРТИНА ТА ТИПОВИЙ ПЕРЕБІГ

1. Симптоми ізольованої ЛГ: на ранній стадії захворювання, як правило, пов’язані з фізичним навантаженням; основні симптоми — задишка, що з'являється при дедалі меншому навантаженні, і втома; з часом бендопное, посилене серцебиття, кровохаркання, збільшення окружності живота, нудота під час фізичного навантаження, збільшення маси тіла через затримку води в організмі, синкопе (під час або незабаром після фізичного навантаження); рідко симптоми, пов’язані з розширенням легеневих артерій – біль у грудній клітці при фізичному навантаженні, захриплість, задишка, кашель, свистячі хрипи, запалення нижніх дихальних шляхів та ателектаз.

2. Об’єктивні ознаки: прояви ЛГ (центральний, периферичний або змішаний ціаноз, посилення легеневого компоненту ІІ тону серця, правошлуночковий ІІІ тон серця, систолічний шум недостатності тристулкового клапана або діастолічний недостатності клапана легеневого стовбура); симптоми правошлуночкової та бівентрикулярної недостатності (→розд. 2.19.1); симптоми, які допомагають визначити причину ЛГ (пальці у вигляді барабанних паличок, що вказує на ціанотичну вроджену ваду серця, легеневий фіброз, бронхоектаз, венооклюзійна хвороба легень або захворювання печінки; центральний ціаноз/пальці у вигляді барабанних паличок як ознака синдрому Ейзенменгера або право-лівого скиду через дефект перегородки серця або відкритий овальний отвір; свистячі хрипи, вологі хрипи та шуми в серці як ознаки захворювання легенів або серця; симптоми хронічної венозної недостатності, особливо посттромботичний синдром в нижніх кінцівках, що вказує на тромбоемболічну етіологію; телеангіектазії при спадковій геморагічній телеангіектазії та системній склеродермії; склеродактилія, феномен Рейно, виразки пальців, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба при системній склеродермії.

3. Природний перебіг: зазвичай прогресуючий; одним із найточніших прогностичних показників є функціональний клас за 4-ступінчастою класифікацією ВООЗ →табл. 2.21-1.

ДІАГНОСТИКА

Включає підтвердження ЛГ і визначення її причини. Алгоритм діагностики у пацієнтів із задишкою нез’ясованого походження та/або підозрою на ЛГ →рис. 2.21-1.

Допоміжні дослідження

1. Лабораторні аналізи: немає специфічних лабораторних ознак ізольованої ЛГ. Результати нижченаведених досліджень іноді можуть бути неправильними, в основному, з приводу захворювань, пов’язаних з ЛГ:

1) газометрія артеріальної крові — помірна гіпоксемія (значно виражена при паренхіматозних захворюваннях легень, а також вроджених вадах серця під час зворотного шунтування, або при право-лівому шунтуванні через відкрите овальне вікно); гіперкапнія при ХОЗЛ і гіповентиляції;

2) антинуклеарні антитіла у ≈1/3 хворих з ідіопатичною ЛГ. Рутинно визначте антитіла анти-ВІЛ;

3) підвищення рівня маркерів пошкодження печінки при ЛГ внаслідок портальної гіпертензії.

2. ЕКГ: на ранніх стадіях ЛГ часто нормальна ЕКГ-картина; пізніше правограма, Р pulmonale, блокада правої ніжки пучка Гіса та інші ознаки гіпертрофії і перевантаження правого шлуночка. Також можуть реєструватись порушення серцевого ритму (найчастіше передсердні тахікардії і тріпотіння передсердь).

3. РГ грудної клітки: розширення легеневого стовбура і відгалужень правої легеневої артерії до нижньої і середньої часток, збільшення правого шлуночка і правого передсердя; ознаки застою у малому колі кровообігу при ЛГ унаслідок лівошлуночкової недостатності, та при венооклюзійній хворобі легень (тоді без дисфункції лівого шлуночка за даними ехокардіографії); ознаки інтерстиціальної хвороби легень або емфіземи при легеневій причині ЛГ.

4. Функціональні дослідження легень:

1) спірометрія — часто в межах норми; ознаки рестрикції або обструкції при ЛГ, викликаній ураженням паренхіми легень або бронхів; при легеневій артеріальній гіпертензії — ознаки легкої обструкції на рівні дрібних бронхів;

2) плетизмографія — арбітрально встановлено межу для загальної ємкості легень (TLC) у 60–70 % від норми, нижче якої інтерстиціальна хвороба вважається домінуючою у розвитку ЛГ, особливо при співіснуванні фіброзу легень, виявленого при КТВР;

3) дифузійна здатність легень (TLCO) — може бути зниженою при ідіопатичній ЛГ; є особливо низькою при інтерстиціальних хворобах легень і легеневій венооклюзійній хворобі.

5. Ехокардіографія: з метою верифікації діагнозу у разі підозри на ЛГ, а також для пошуку її причини. Зміни, пов’язані з ЛГ: збільшення порожнини правого шлуночка і розширення стовбура легеневої артерії, а на більш розгорнутій стадії — збільшення правого передсердя, а також зменшення і деформація лівого шлуночка і лівого передсердя. З метою оцінки тиску в легеневій артерії — допплерівське дослідження, особливо аналіз регургітаційних потоків через клапани правої частини серця.

6. Перфузійна сцинтиграфія легень: при артеріальній ЛГ сцинтиграма легень в межах норми або з субсегментарними дефектами перфузії.

7. Катетеризація правої частини серця і легеневої артерії: «золотий стандарт» в оцінці гемодинаміки легеневого кровообігу. У хворих з артеріальною ЛГ проведіть гострий гемодинамічний тест (вазореактивний тест) з ЛЗ, який сильно розширює легеневі судини (оксид азоту або ілопрост шляхом інгаляції, або епопростенол в/в) →рис. 2.21-1.

8. Інші дослідження: залежно від того, яке основне захворювання підозрюється.

Рисунок 1. Алгоритм діагностичної тактики у хворих із задишкою нез’ясованого походження і/або підозрою на легеневу гіпертензію (ЛГ; на основі клінічних настанов ESC та ERS 2022, модифіковано)

Діагностичні критерії

Ймовірність легеневої гіпертензії оцінюють неінвазивним способом. На окремі категорії розділяє насамперед максимальна швидкість регургітаційного потоку трикуспідальної недостатності: ≤2,8 (градієнт через тристулковий клапан [TVPG] ≤31 мм рт. ст. — низька ймовірність, 2,9–3,4 (TVPG >32–46 мм рт. ст.) — проміжна ймовірність, >3,4 м/с — висока ймовірність. Наявність інших ехокардіографічних ознак перевантаження правих камер серця збільшує дану ймовірність (низьку до проміжної, проміжну до високої). Залежно від оцінюваної за допомогою ехокардіографії ймовірності ЛГ і клінічної картини приймається рішення щодо показань до проведення катетеризації серця — єдиного дослідження, яке підтверджує діагноз ЛГ (виявлення середнього тиску у легеневій артерії >20 мм рт. ст. у стані спокою при прямому гемодинамічному вимірюванні); це необхідно, якщо розглядається специфічне лікування ЛГ — медикаментозне чи інвазивне.

Для діагностування ЛГ необхідним є виявлення опору легеневих судин >2 Од. Вуда) і тиску заклинювання легеневої артерії (ТЗЛА) ≤15 мм рт. ст. Катетеризація серця також допомагає при проведенні диференційної діагностики. ЛГ під час фізичного навантаження діагностується, коли підвищення середнього тиску в легеневій артерії становить ≥3 мм рт. ст. на кожний 1 л/хв збільшення серцевого викиду. ТЗЛА >15 мм рт. ст. — основний критерій діагнозу ЛГ, пов’язаної із хворобою лівих відділів серця; формально ≤15 мм рт. ст. виключає цю форму ЛГ, але у деяких пацієнтів особливо із численними факторами ризику серцевої недостатності зі збереженою фракцією викиду лівого шлуночка (HFpEF), ефективне лікування діуретиками може маскувати справжню етіологію ЛГ. Таким чином, у пацієнтів з ЛГ, виявленою за допомогою катетеризації правих відділів серця, з граничними значеннями ТЗЛА (13–15 мм рт. ст.) і ознаками HFpEF, можете розглянути додаткову провокацію за допомогою проби з фізичним навантаженням або перевантаження рідиною, щоб виявити екстракапілярну ЛГ. Вважається, що на HFpEF вказує підвищення ТЗЛА до ≥18 мм рт. ст. після швидкої інфузії (протягом 5–10 хв) ≈500 мл (7–10 мл/кг м.т.) 0,9 % розчину NaCl або збільшення ТЗЛА >25 мм рт. ст. при фізичному навантаженні в положенні лежачи горілиць. Пацієнтам із ЛГ та численними факторами ризику HFpEF, у яких ТЗЛА  у спокої є нормальним, а результати тестів з фізичними навантаженням та перевантаження рідиною патологічні, рекомендується ретельний моніторинг у разі діагностування легеневої артеріальної гіпертензії (ЛАГ) та проведення таргетної терапії. Показник тиску у правому передсерді, серцевий індекс, а також сатурація змішаної венозної крові є суттєвими для оцінки прогнозу. Проте не потрібно додатково призначати катетеризацію правих відділів серця, якщо ехокардіографічна та клінічна картини однозначно вказують на роль недостатності лівого шлуночка або хронічного захворювання легенів у формуванні перевантаження правих відділів серця тиском, виявленого під час візуалізаційних досліджень, хіба що планується специфічне лікування або відбір пацієнта для трансплантації. 

З метою проведення оцінки прогнозу і вибору методу лікування визначте також функціональний стан хворого за класифікацією ВООЗ →табл. 2.21-1 та/або за допомогою тесту 6-ти хвилинної ходьби.

У пацієнтів зі стійкою задишкою або зниженою толерантністю до фізичного навантаження після епізоду тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) → виконайте ехокардіографію з оцінкою ймовірності ЛГ, з подальшою вентиляційно-перфузійною сцинтиграфією, якщо ехокардіографічна ймовірність ЛГ є високою, а також, якщо ймовірність є проміжною за відповідності ≥1-му з додаткових критеріїв:

1) підвищена концентрація N-кінцевого фрагмента натрійуретичного пропептиду B-типу (NT-proBNP);

2) наявність факторів ризику виникнення хронічної тромбоемболічної ЛГ (повторні епізоди ТЕЛА або тромбозу глибоких вен, протяжні тромби у легеневих артеріях або зміни, що вказують на наявну раніше хронічну тромбоемболію, ехокардіографічні симптоми ЛГ або дисфункції правого шлуночка під час гострого епізоду ТЕЛА) або супутніх захворювань та станів, що сприяють хронічній тромбоемболічній ЛГ (вентрикулоатріальні клапани, інфекція постійних внутрішньовенних катетерів або стимуляторів, перенесена спленектомія, тромбофілія [особливо антифосфоліпідний синдром і висока активність ф. VIII], група крові, відмінна від O, гіпотиреоз, лікований гормонами щитоподібної залози, злоякісне новоутворення в анамнезі, мієлопроліферативний синдром, неспецифічне запальне захворювання кишківника, хронічний остеомієліт);

3) аномальний результат кардіопульмонального навантажувального тестування з ознаками, що вказують на захворювання легеневих судин (зменшене максимальне споживання кисню, знижений парціальний тиск CO2 наприкінці видиху, підвищений вентиляційний еквівалент CO2).

Подальша діагностика також може бути розглянута у безсимптомних хворих з факторами ризику хронічної тромбоемболічної ЛГ.

Симптомних хворих із порушеннями перфузії, які не збігаються з ділянками порушеної вентиляції та зберігаються при сцинтиграфії через 3 місяці після епізоду гострої ТЕЛА, слід направити до центру, який має досвід у лікуванні тромбоемболічної ЛГ після врахування результатів допоміжних досліджень (ехокардіографії, концентрації NT-proBNP і кардіореспіраторного навантажувального тесту).

ЛІКУВАННЯ

Залежить від етіопатологічної групи ЛГ і прогнозу.

1. Артеріальна ЛГ: алгоритм дій →рис. 2.21-2. Пацієнти з обґрунтованою підозрою на ЛАГ повинні бути скеровані до референтних центрів, що займаються ЛГ, для катетеризації серця з вазореактивним тестом; якщо вазореактивність збережена, тоді, незалежно від функціонального класу, призначатиметься медикаментозне лікування блокатором кальцієвих каналів; у інших випадках, залежно від функціонального класу, застосовуватимуться специфічні ЛЗ («таргетна» терапія), що коригують дисфункцію ендотелію та виявляють антипроліфераційну дію: інгібітори фосфодіестерази-5, стимулятор розчинної гуанілатциклази, антагоністи ендотелінових рецепторів, агоніст рецептора ІР або простациклін та його похідні в різних комбінаціях.

Рисунок 2. Алгоритм терапевтичної тактики у хворих з ідіопатичною, спадковою або медикаментозно-індукованою легеневою артеріальною гіпертензією (на основі клінічних настанов ESC та ERS 2022, модифіковано)

2. ЛГ, залежна від лівошлуночкової серцевої недостатності: головне — лікування основного захворювання; ЛЗ, що розширюють легеневі артеріоли, використовуються виключно у клінічних дослідженнях, винятково у хворих із непропорційно високим до ушкодження лівого серця судинним легеневим опором >5 Од. Вуда або під ретельним гемодинамічним контролем у високоспеціалізованих медичних центрах (напр., під час відбору, підготовки до трансплантації серця, або безпосередньо після її проведення).

3. ЛГ, пов’язана із захворюванням легень або гіпоксією: лікування основного захворювання, оксигенотерапія; застосування ЛЗ, що застосовуються при ЛАГ з опором легеневих судин >5 Од. Вуда, може розглядатися, але під суворим контролем у центрах з відповідним досвідом (єдиний ЛЗ, зареєстрований у США для лікування ЛГ, асоційованої з інтерстиціальним захворюванням, — інгаляційний трепростиніл).

4. Тромбоемболічна ЛГ: у разі обмеження фізичної спроможності необхідно розглянути показання до легеневої ендартеректомії. У хворих, які з огляду на дистальну локалізацію організованих тромбів у легеневому руслі або тяжкі супутні захворювання не пройшли відбору до кардіохірургічної операції, можна застосувати балонну ангіопластику легеневих судин. Крім інвазивного лікування корисно використовувати ріоцигуат (в Польщі реімбурсація препарату в рамках державної програми лікування) або трепростиніл.

Загальна тактика

1. Слід уникати перебування на значних висотах.

2. Слід уникати значного фізичного навантаження, яке викликає появу симптомів хвороби, особливо синкопе. Систематичне невелике фізичне навантаження може сприятливо впливати на хворих з артеріальною ЛГ.

3. Обмеження у раціоні кількості кухонної солі та надмірного прийому рідини. 

4. Регулярні щеплення від грипу та пневмококів.

5. Корекція залізодефіцитної анемії відповідними добавками.

Медикаментозне лікування

1. Антикоагулянтна терапія: профілактично — антагоніст вітаміну К (МНВ 2–3); даних про НМГ або НОАК недостатньо (але незважаючи на це, за даними більшості реєстрів, їх приймають ≈50 % пацієнтів з хронічною тромбоемболічною ЛГ) — протипоказані при антифосфоліпідному синдромі. Застосовуйте при тромбоемболічній ЛГ; у хворих з ЛАГ не забезпечує позитивного ефекту; не застосовуйте при синдромі Ейзенменгера та при захворюваннях сполучної тканини з огляду на ризик кровотечі; ЛГ, пов’язана з лівошлуночковою серцевою недостатністю або хворобами легень, не є самостійним показанням для антикоагулянтної терапії.

2. Оксигенотерапія: при гіпоксемічній ЛГ; киснева терапія в домашніх умовах показана при PaO2 <60 мм рт. ст.

3. Діуретики: у випадку правошлуночкової недостатності використуйте петльовий діуретик і спіронолактон, у разі стійкості до петльових діуретиків може бути корисним додавання тіазидового діуретика; дозування →табл. 2.19-4.

4. Дигоксин: зараз використовується дуже рідко.

5. Блокатори кальцієвих каналів: тільки у хворих зі збереженою реактивністю легеневих судин →вище; ніфедіпін до 180 мг/добу, дилтіазем до 720 мг/добу, амлодипін до 30 мг/добу або фелодипін до 30 мг/добу (препарати →табл. 2.20-8), початково призначають стандартні дози і збільшують їх, в залежності від переносимості лікування.

6. «Таргетна» терапія, рекомендована у групі 1 ЛГ: доступні в рамках лікарських програм у спеціалізованих центрах, що займаються ЛГ, у т. ч. в монотерапії або (частіше) у різних комбінаціях наступних груп ЛЗ:

1) інгібітори фосфодіестерази-5 — силденафіл 20 мг 3 × на день, тадалафіл 40 мг 1 × на день (використовують при артеріальній ЛГ);

2) антагоністи ендотелінових рецепторів — бозентан 125 мг 2 × на день, амбрісентан 5–10 мг 1 × на день, мацітентан 10 мг 1 × на день; окремі препарати можуть мати дещо різні реєстраційні показання щодо застосування у дітей, при вадах серця з шунтуванням крові і при ЛГ, асоційованій з ВІЛ-інфекцією; найчастішим небажаним ефектом є збільшення активності амінотрансфераз у плазмі (контролюйте під час лікування), зазвичай, транзиторне і безсимптомне, хоча може вимагати відміни ЛЗ; амбрісентан і мацитентан мають нижчу гепатотоксичність; рідкісним побічним ефектом є нормоцитарна анемія;

3) простаноїди — епопростенол — постійна в/в інфузія (катетер у центральній вені і портативний інфузомат); трепростиніл — аналог простацикліну, постійна інфузія п/ш (мініатюрний портативний інфузомат і канюля) або в/в (імплантована помпа з канюлею, розміщена у підшкірній тканині живота, або зовнішня помпа і центральний венозний катетер); зареєстрований для лікування ЛАГ та тромбоемболічної ЛГ; ілопрост — аналог простацикліну, інгаляції (6–9 × на день);

4) ріоцигуат — безпосередній стимулятор гуанілатциклази, зареєстрований для застосування як в групі 1 ЛГ, так і — в якості першого ЛЗ — при хронічній тромбоемболічній ЛГ у хворих, які не пройшли відбору до легеневої ендартеректоміі. Дозу визначають індивідуально в діапазоні 1–2,5 мг 3 × в день. Не застосовується в комбінації з інгібітором фосфодіестерази 5 типу і нітратами (високий ризик гіпотензії);

5) селексіпаг — агоніст рецептора IP для простацикліну, застосовують максимальну переносиму дозу (200–1600 мкг 2 × на день); найчастіші небажані ефекти — це біль голови, гіперемія обличчя та шлунково-кишкові розлади.

Інвазивне лікування

1. Передсердна септостомія: черезшкірна пункція міжпередсердної перетинки, а в подальшому розширення створеного дефекту балонами — паліативне втручання, колись застосовувалось в якості бриджинг-терапії перед трансплантацією легень.

2. Легенева ендартеректомія: механічне видалення проксимально розташованих, організованих тромбів, що зрослися з внутрішньою оболонкою легеневих артерій — лікування вибору у хворих із симптоматичною тромбоемболічною ЛГ.

3. Черезшкірна балонна легенева ангіопластика: перш за все для хворих із протипоказаннями до класичної ендартеректомії з огляду на занадто дистальну локалізацію уражень, дуже похилий вік або інші серйозні супутні захворювання.

4. Трансплантація обох легень, або легень і серця: показана, коли незважаючи на повне консервативне лікування, очевидним є прогресування хвороби.

ПРОГНОЗ

У минулому середня виживаність при ідіопатичній ЛГ становила 3 роки, у хворих із IV функціональним класом <6 міс.; на цей час при наявності «цільової» терапії прогноз — кращий (1-річна і 2-річна виживаність хворих з артеріальною ЛГ, які отримали лікування, становить відповідно ≈90 % і ≈80 %). При збереженій реактивності легеневих судин 5-річна виживаність складає 95 %. При тромбоемболічній ЛГ застосування інвазивних методів значно поліпшує прогноз.