Хвороба Вільсона-Коновалова

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗ

Хвороба Вільсона-Коновалова — це  генетично обумовлена ​​хвороба, при якій, внаслідок успадкованого аутосомно-рецесивного дефекту білку, який транспортує мідь, і локалізується в мембранах гепатоцитів, розвивається порушення виведення міді з жовчю і її накопичення в печінці, головному мозку, нирках і рогівці, що призводить до ураження цих органів. За цей дефект відповідає мутація гену ATP7B, розташованого на хромосомі 13 (відомо про >500 мутацій, більшість пацієнтів є складними гетерозиготами, тобто мають 2 різні мутації).

КЛІНІЧНА КАРТИНА ТА ТИПОВИЙ ПЕРЕБІГ

Перші симптоми з’являються у дитинстві або в ранній юності, рідко (≈3 %) у більш зрілому віці і є неспецифічними. Клінічна картина дуже різноманітна і може охоплювати різні системи і органи. Нелікована хвороба прогресує, призводить до розвитку цирозу печінки; може з’явитись гостра недостатність печінки, яка без термінового проведення пересадки печінки характеризується високою смертністю; рання діагностика і лікування зме-ншують симптоми (напр. викликають регрес очних уражень) і запобігають ускладненням.

1. Печінкові прояви: у ≈50 % хворих; частіше у дітей і молоді (можуть на ≈10 років передувати появі неврологічних симптомів) — гепатомегалія, жирова дистрофія печінки, гострий чи хронічний гепатит (подібне до АГ) цироз печінки з симптомами портальної гіпертензії, гостра печінкова недостатність (частіше у молодих жінок, часто супроводжується гемолітичною анемією з негативним результатом прямого антиглобулінового тесту [Кумбса]; характеризується вираженою жовтяницею, коагулопатією, високою концентрацією міді в сироватці крові, незначним підвищенням активності трансаміназ і зниженням активності ЛФ у плазмі крові та швидко прогресуючою гострою нирковою недостатністю; летальність без лікування становить 95 %).

2. Неврологічні прояви: у 40–50 % хворих; акінезія і ригідність, як присиндромі Паркінсона, тремор (зазвичай крупноамплітудний, нерегулярні рухи в проксимальних відділах кінцівок), атаксія, дистонії (від вогнищевих до дуже тяжких генералізованих; іноді перший симптом захворювання), дизартрія.

3. Психіатричні прояви: ≈10 % хворих; розлади особистості (мінливість настрою, проблеми в школі або на роботі, імпульсивна поведінка), афективні розлади, психози, порушення когнітивних функцій.

4. Зміни в інших органах і системах: офтальмологічні прояви (кільце Кайзера-Флейшера [скупчення міді у Десцеметовій оболонці, виявлене при обстеженні з допомогою щілинної лампи у вигляді золотаво-коричневого забарвлення по лімбу рогівки; у ≈95 % пацієнтів з неврологічними симптомами, у ≈50 % з ураженнями печінки; не є патогномонічним для хвороби Вільсона-Коновалова], катаракта [через накопичення міді під капсулою кришталика]), гемолітична анемія (≈15 % хворих) із від’ємним результатом тесту Кумбса і жовтяницею, синдром Фанконі, кардіоміопатія, порушення ритму, остеомаляція, остеопороз, артрит, панкреатит, затримка статевого розвитку, безпліддя, відсутність менструації, звичні викидні, гіпотиреоз.

ДІАГНОСТИКА

Хворобу Вільсона-Коновалова слід підозрювати у кожного пацієнта з пошкодженням печінки, неврологічними або психіатричними симптомами незрозумілої етіології, у пацієнта з гострою печінковою недостатністю та гемолітичною анемією, а також у родичів 1-го ступеня пацієнта з хворобою Вільсона-Коновалова.

Допоміжні дослідження

1. Лабораторні дослідження:

1) аналіз крові: підвищена активність амінотрансфераз в сироватці крові (майже у всіх хворих), знижений рівень церулоплазміну у сироватці (у більшості хворих <100 мг/л; <50 мг/л чітко вказує на хворобу Вільсона-Коновалова, але його нормальна концентрація не виключає її), зниження загальної концентрації міді в сироватці крові (зазвичай <1 мг/л);

2) аналізи сечі — у ≈80 % пацієнтів добове виділення міді з сечею >100 мкг (>1,6 мкмоль); найкраще скринінгове дослідження, корисне для діагностики захворювання та моніторингу лікування;

3) вміст міді в біоптаті печінки — ≥250 мкг/г (4 мкмоль/г) сухої тканини у >90 % пацієнтів — висока чутливість при виявленні захворювання, але також підвищені значення при холестатичних синдромах;

4) генетичні тести, які виявляють різні мутації, що виникають в екзонах 8, 13, 14 і 15 гена ATP7B.

2. Візуалізаційні дослідження: при УЗД, залежно від стадії хвороби, гепатомегалія або ознаки портальної гіпертензії (спленомегалія); на МРТ і КТ — зміни у церебральних базальних гангліях у хворих із неврологічними симптомами.

3. Гістологічне дослідження біоптату печінки: зміни не характерні — жирова дистрофія печінки (часто хибно діагностована НАЖХП), ознаки гепатиту (як при аутоімунному запаленні), фіброз та цироз печінки.

Діагностичні критерії

Кільце Кайзера-Флейшера (його відсутність не виключає наявність захворювання), рівень церулоплазміну в сироватці <200 мг/л і підвищений рівень міді в сечі >100 мкг/добу в особи з симптомами пошкодження печінки і супутніми неврологічними або психічними симптомами. Якщо підозрюється хвороба Вільсона-Коновалова і ці критерії відсутні → оцінюється вміст міді в біоптаті печінки. Генетичні дослідження підтверджують діагноз. Після діагностування хвороби Вільсона-Коновалова необхідно зробити обстеження у родичів 1 покоління.

Диференційна діагностика

Інші захворювання, безалкогольний стеатоз печінки, гострий і хронічний вірусний гепатит (HBV, HCV), аутоімунний гепатит, медикаментозне пошкодження печінки

ЛІКУВАННЯ

1. Рекомендується утримуватись від вживання алкоголю і уникати продуктів з високим вмістом міді, таких як горіхи, шоколад, гриби, печінка, двостулкові молюски.

2. У всіх хворих застосовується пожиттєва фармакотерапія (також під час вагітності):

1) при початковому лікуванні у хворих з клінічними симптомами — ЛЗ, хелатуючий мідь — пеніциламін п/о 250–500 мг/добу, треба збільшувати на 250 мг кожні 4–7 днів до дози 1,5–2,0 г/добу у 4 поділених дозах (слід зважати на численні побічні ефекти); рекомендована добавка вітаміну В6 25–50 мг/добу, під час вагітності зменшіть дозу хелатуючого ЛЗ на 25–50 % (препаратом, що краще переноситься, ніж пеніциламін, є триетилентетрамін п/о 1–2 г/добу);

2) при підтримуючому лікуванні або додатково у комбінації з хелатуючим ЛЗ, а як єдине лікування у хворих без клінічних симптомів, чи у тих, які не переносять хелатуючих ЛЗ, чи тих, які не можуть їх приймати у зв’язку з протипоказами — цинк (сульфат або ацетат цинку) п/о 75–250 мг/добу у 2–3 поділених дозах (гальмує всмоктування міді в шлунково-кишковому тракті).

3. Трансплантація печінки показана при гострій печінковій недостатності із прогностичним показником ≥11 (табл. 7.8-1) і при декомпенсованому цирозі, резистентному до лікування. Після трансплантації печінки пацієнти не потребують подальшого лікування хвороби Вільсона-Коновалова.

МОНІТОРИНГ

Після початку хелатуючого лікування, спочатку кожні 1–2 міс., потім 2 ×/рік, необхідно проводити регулярні контрольні обстеження: суб’єктивне і об’єктивне, загальний аналіз крові з лейкограмою, показники функції печінки і нирок, рівень міді та церулоплазміну в сироватці та добового виділення міді з сечею (1 ×/рік).