Хвороба Вільсона-Коновалова

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗ вгору

Хвороба Вільсона-Коновалова (WD; гепатолентикулярна дегенерація) — це генетично обумовлена ​​хвороба, успадковується аутосомно-рецесивно, при якій мутація гена ATP7B викликає дефект білка ATP7B, що транспортує мідь, головним чином в гепатоцитах, що призводить до порушення виведення міді з жовчю та її накопичення в печінці, мозку та інших органах, що призводить до їх пошкодження. Порушення транспортування міді в гепатоцитах спричиняє також зниження концентрації церулоплазміну в сироватці (через знижене утворення церулоплазміну в гепатоцитах). Відкрито >1200 мутацій гену ATP7B (більшість пацієнтів є складними гетерозиготами, тобто мають 2 різні мутації).

КЛІНІЧНА КАРТИНА ТА ТИПОВИЙ ПЕРЕБІГвгору

Клінічна картина дуже різноманітна: можуть спостерігатись симптоми з боку печінки, прогресуючі неврологічні розлади або психічні порушення або їх комбінації. Ізольовані ураження печінки виявляють здебільшого у дітей та молодих дорослих. е охоплювати різні системи і органи. Нелікована хвороба прогресує, призводить до розвитку цирозу печінки; може з’явитись гостра недостатність печінки, яка без термінового проведення пересадки печінки характеризується високою смертністю; рання діагностика і лікування зменшують симптоми (напр., викликають регрес очних уражень) і запобігають ускладненням. Психічні розлади зустрічаються у 2/3 пацієнтів у початковій фазі захворювання, а нервово-психічні розлади — у ≈70 % хворих. Скарги неспецифічні і можуть не проявлятися (хвороба в таких випадках виявляється завдяки генетичному тестуванню, яке проводять у родичів хворого на хворобу Вільсона-Коновалова).

1. Печінкові прояви: безсимптоме збільшення активності трансаміназ у сироватці, гепато- або спленомегалія, жирова дистрофія печінки, гострий чи хронічний гепатит (подібне до АІГ), цироз печінки, гостра печінкова недостатність (частіше у молодих жінок, часто супроводжується гемолітичною анемією з негативним результатом прямого антиглобулінового тесту [Кумбса]; характеризується вираженою жовтяницею, коагулопатією, високою концентрацією міді в сироватці крові, незначним підвищенням активності трансаміназ і зниженням активності ЛФ у плазмі крові та швидко прогресуючою гострою нирковою недостатністю; летальність без лікування становить 95 %).

2. Неврологічні прояви: дизартрія, дизкінезія, тремор (зазвичай крупноамплітудний, нерегулярні рухи в проксимальних відділах кінцівок), акінезія та ригідність, як при синдромі Паркінсона, судоми, порушення ходи, атаксія, дистонія (мимовільні спазми м’язів, які спричиняють вимушене положення тіла) — від вогнищевих (гримаси обличчя, мимовільна посмішка) до дуже тяжких генералізованих (іноді перший симптом захворювання), слинотеча, проблеми з ковтанням. Розлади можуть бути ледь помітними і виникати лише періодично, а можуть бути дуже вираженими і призводити до повної втрати працездатності за короткий час.

3. Психіатричні прояви: депресія, біполярний розлад, психоз, когнітивні порушення, поведінкові розлади та зміни особистості — дратівливість, апатія, розгальмованість, імпульсивна поведінка, проблеми в школі (у дітей часто помилково вважають, що ці зміни пов'язані зі статевим дозріванням або ADHD).

4. Зміни в інших органах і системах: офтальмологічні прояви (кільце Кайзера-Флейшера [скупчення міді у Десцеметовій оболонці, виявлене при обстеженні з допомогою щілинної лампи у вигляді золотаво-коричневого забарвлення по лімбу рогівки; у ≈95 % пацієнтів з неврологічними симптомами, у ≈50 % з ураженнями печінки; не є патогномонічним для хвороби Вільсона-Коновалова], катаракта [через накопичення міді під капсулою кришталика]), гемолітична анемія (≈15 % хворих) із від’ємним результатом тесту Кумбса і жовтяницею, синдром Фанконі, кардіоміопатія, порушення серцевого ритму, остеоартроз, панкреатит,  безпліддя, звичні викидні, гіпопаратиреоз.

ДІАГНОСТИКАвгору

Хворобу Вільсона-Коновалова слід підозрювати у кожного пацієнта з аномальними результатами біохімічних показників печінки нез’ясованої етіології (особливо, якщо супроводжуються неврологічною або психіатричною симптоматикою), з захворюванням печінки нез’ясованої етіології, неврологічними або психіатричними симптомами незрозумілої етіології, у пацієнта з гострою печінковою недостатністю та гемолітичною анемією, а також у родичів 1-го ступеня пацієнта з хворобою Вільсона-Коновалова.

Допоміжні дослідження

1. Лабораторні дослідження:

1) аналіз крові — можуть виникнути наступні симптоми: гемолітична анемія (з негативною пробою Кумбса; важлива для діагностики захворювання), тромбоцитопенія (внаслідок гіперспленізму у разі портальної гіпертензії), підвищення МНВ (при гострій печінковій недостатності), підвищена активність амінотрансфераз в сироватці крові (майже у всіх хворих), транзиторна гіпербілірубінемія (з переважанням некон’югованого білірубіну, спричинена епізодами гемолізу), знижений рівень церулоплазміну у сироватці (у більшості хворих <200 мг/л; <50 мг/л чітко вказує на WD, але його нормальна концентрація не виключає її), зниження загальної концентрації міді в сироватці крові (пропорційно до концентрації церулоплазміну, оскільки ≈90 % міді, що виявляється у сироватці крові — це мідь, зв'язана з церулоплазміном, а при WD концентрація церулоплазміну знижена), підвищена концентрація обмінної міді, тобто, незв’язаної з церулоплазміном (у нелікованих пацієнтів; відносна обмінна мідь [REC] — це співвідношення обмінної міді та загальної міді в сироватці крові, що дозволяє діагностувати хворобу WD з високою чутливістю та специфічністю; REC >15 % вважається діагностичною цінністю для хвороби WD);

2) аналізи сечі — у симптоматичних пацієнтів добова екскреція міді з сечею >100 мкг (>1,6 мкмоль); найкраще скринінгове дослідження, корисне для діагностики захворювання та моніторингу лікування; на WD у безсимптомних пацієнтів та дітей вказує добова екскреція міді з сечею >40 мкг/добу (0,64 мкмоль/добу);

3) вміст міді в біоптаті печінки — ≥250 мкг/г (4 мкмоль/г) сухої тканини у >90 % пацієнтів — висока чутливість при виявленні захворювання (вміст <50 мкг/г сухої тканини у нелікованих особин майже завжди виключає його), але також підвищені значення при холестатичних синдромах;

4) тест з радіоактивною міддю (внутрішньовенне введення ізотопу міді 64Cu та вимірювання радіоактивності сироватки крові через 2, 24 та 48 год) — чутливість та специфічність аналогічні добовому тесту на екскрецію міді з сечею.

2. Візуалізаційні дослідження: при УЗД, КТ та МРТ черевної порожнини — залежно від стадії хвороби — гепатомегалія або ознаки портальної гіпертензії (спленомегалія); у пацієнтів з неврологічними симптомами на МРТ (надається перевага) і КТ мозку — зміни у церебральних базальних гангліях.

3. Офтальмологічне дослідження: в щілинній лампі виявляються кільця Кайзера-Флейшера.

4. Гістологічне дослідження біоптату печінки: не слугує для підтвердження діагнозу; зміни не характерні — жирова дистрофія печінки (часто хибно діагностована МАЖХП), ознаки гепатиту (як при аутоімунному запаленні), фіброз та цироз печінки.

5. Генетичні тести: використовуючи методи секвенування нового покоління, найкраще цілого гена ATP7B, можуть проводитися як частина стандартного менеджменту або для підтвердження діагнозу, якщо результати біохімічних тестів непереконливі. Тестування необхідне родичам першого ступеня споріднення пацієнта з WD та будь-якому родичу (незалежно від ступеня споріднення), у якого є суб’єктивні чи об’єктивні симптоми, що вказують на WD.

Діагностичні критерії

Кільце Кайзера-Флейшера (його відсутність не виключає наявність захворювання), рівень церулоплазміну в сироватці <200 мг/л і підвищений рівень міді в сечі >100 мкг/добу в особи з симптомами пошкодження печінки і супутніми неврологічними або психічними симптомами. Система балів, прийнята в Лейпцигу в 2001 р., допомагає при встановленні діагнозу (→табл. 7.8-1). Якщо підозрюється WD і ці критерії відсутні → оцінюється вміст міді в біоптаті печінки. Генетичні дослідження підтверджують діагноз.

Диференційна діагностика

інші захворювання, метаболічно-асоціованажирова хвороба печінки, гострий і хронічний вірусний гепатит (HBV, HCV), аутоімунний гепатит, медикаментозне пошкодження печінки, первинний холангіт

ЛІКУВАННЯвгору

1. Рекомендується утримуватись від вживання алкоголю і уникати продуктів з високим вмістом міді, таких як горіхи, шоколад, гриби, печінка, двостулкові молюски. Рекомендуйте звернути увагу на вміст міді у питній воді (мінеральній, водопровідній) та фільтрації водопровідної води (вугільні фільтри знижують вміст міді у воді), повідомте пацієнта про те, щоб не використовувати для приготування їжі мідний (без покриття) посуд, оскільки він, особливо при контакті з кислим вмістом, виділяє мідь у приготовлену їжу.

2. У всіх хворих застосовується пожиттєва фармакотерапія (також під час вагітності та у безсимптомних пацієнтів):

1) при початковому лікуванні у безсимптомних пацієнтів — ЛЗ, хелатуючий мідь (надзвичайно важливо розпочинати лікування з дуже низької дози та повільно збільшувати її, щоб запобігти парадоксальному [ранньому] погіршенню неврологічних симптомів [які можуть виникнути протягом перших 6 міс. лікування при занадто високій або занадто швидко збільшеній дозі ЛЗ]) — пеніциламін п/о початково 75 мг/добу, кожні 3–4 дні збільшуйте на 75 мг/день до дози цільової; тривало 0,75–1,5 г/добу у 2–3 поділених дозах (слід зважати на численні побічні ефекти, рекомендована добавка вітаміну В6 25–50 мг/добу), або триентин п/о, початково 450 мг/добу, тривало 450–975 мг/добу (залежно від клінічної відповіді) у 2–4 прийоми (крім збільшення виділення міді з сечею, це також зменшує всмоктування міді з ШКТ), у вагітних жінок і перед хіруургічною процедурою зменшіть дозу хелатуючого ЛЗ на 25–50 %;

2) при підтримуючому лікуванні або додатково у комбінації з з пеніциламіном 0,75–1,5 г/добу у 2–3 прийоми або трієнтином 450–975 мг/добу (залежно від клінічної відповіді) у 2–4 розділених прийоми, а як єдине лікування у хворих без клінічних симптомів, чи у тих, які не переносять хелатуючих ЛЗ, чи тих, які не можуть їх приймати у зв’язку з протипоказами — цинк (сульфат або ацетат цинку) п/о 75–250 мг/добу у 2–3 поділених дозах (індукує вироблення металотіонеїну в ентероцитах, який зв'язує мідь в ентероцитах, тим самим блокуючи її всмоктування [мідь разом з ентероцитами, які відлущуються, виводиться з калом]; таке ж дозування під час вагітності).

3. Трансплантація печінки показана при гострій печінковій недостатності із прогностичним показником ≥11 (табл. 7.8-2) і при декомпенсованому цирозі печінки. Після трансплантації печінки пацієнти не потребують подальшого лікування WD.

МОНІТОРИНГвгору

Після початку хелатуючого лікування, спочатку кожні 1–2 міс., потім 2 ×/рік, необхідно проводити регулярні контрольні обстеження: суб’єктивне і лабоаторне — загальний аналіз крові. Контролюйте рівень міді та церулоплазміну в сироватці, а ≥1 ×/рік добового виділення міді з сечею (екскреція <100 мкг/добу у випадку хелатуючих препаратів та <20 мкг/добу у пацієнтів, які отримують цинк, свідчить про використання занадто високих доз препаратів та необхідність їх зниження)). У пацієнтів з кільцями Кайзера-Флейшера ефективне лікування має призвести до їх зникнення (слід проводити повторні офтальмологічні обстеження). Контролюйте зображення/фіброз печінки за допомогою візуалізаційних досліджень, навіть у безсимптомних пацієнтів. Пацієнти з цирозом печінки потребують профілактики кровотечі з варикозно розширених вен стравоходу (→рис. 7.12-1) і скринінгу на гепатоцелюлярну карциному (→розд. 7.17.4).