Вроджений синдром подовженого інтервалу QT (LQTS)

лат. syndroma longi QT congenitum

англ. long QT syndrome (LQTS)

ВИЗНАЧЕННЯвгору

LQTS — генетично детермінована хвороба іонних каналів, що характеризується подовженням інтервалу QT та виникненням пірует-тахікардії (поліморфної ШТ типу torsade de pointes) і раптової серцевої смерті. Частота зустрічальності оцінюється в 1/2000, але ця цифра здається заниженою.

Він може протікати як синдром Романо-Уорда (без порушень слуху, аутосомно-домінантне успадкування; найпоширеніша форма) або як синдром Джервелла-Ланге-Нільсена (з глухотою, аутосомно-рецесивне успадкування; рідша форма).

ЕТІОЛОГІЯ І ПАТОГЕНЕЗвгору

Виділяють 17 різновидів LQTS, детермінованих >600 мутаціями:

1) LQT1 — 40–55% випадків, мутації гена KCNQ1, що кодує α-субодиницю калієвого каналу Iks; зокрема відповідають за більшість випадків синдрому Джервелла-Ланге-Нільсена

2) LQT2 — 30–45% випадків, мутації гена KCNH2 (HERG), що кодує α-субодиницю калієвого каналу Ikr

3) LQT3 — 5–10% випадків, мутації гена SCN5A, що кодує α-субодиницю натрієвого каналу; підтип з особливо високим ризиком РСС

4) LQT4 — мутації гена ANK2, що кодує якірний білок іонних каналів - анкірин

5) LQT5 — мутації гена KCNE1, що кодує β-субодиницю калієвого каналу Iks

6) LQT6 — мутації гена KCNE2, що кодує β-субодиницю калієвого каналу Ikr

7) LQT7 — синдром Андерсена-Тавіла, мутації гена KCNJ2, що кодує калієвий канал Ik1

8) LQT8 — синдром Тімоті, мутації гена CACNAIC, що кодує α-субодиницю каналу ICa

9) LQT9 — мутація гена CAV3, що кодує кавеолін 3 — структурний білок клітинної мембрани, локалізований у місцях, де розташовані натрієві канали

10) LQT10 — мутація гена SCN4B, що кодує допоміжну субодиницю — білок натрієвого каналу

11) LQT11 — мутація гена, що кодує якірний білок 9 кінази А (AKAP-9)

12) LQT12 — мутація гена SNTA1, що регулює функцію гена SCN5A

13) LQT13 — мутація гена KCNJ5

14) LQT14 — мутація гена CALM1, що кодує кальмодулін 1

15) LQT15 — мутація гена CALM2, що кодує кальмодулін 2

16) LQT16 — мутація гена CALM3, що кодує кальмодулін 3

17) LQT17 – мутація гена TRDN що кодує триадин.

У 15–20 % фенотипових випадків мутацію виявити не вдалося. Дисфункція перерахованих іонних каналів або білків, пов'язаних із внутрішньоклітинним іонним транспортом, призводить до подовження тривалості потенціалу дії, головним чином у М-клітинах, гетерогенності реполяризації і тахіаритмії, індукованої механізмом ріентрі.

Клінічна картинавгору

Можуть спостерігатися лише епізоди запаморочення, але найбільш типовими є синкопальні стани внаслідок пароксизму пірует-тахікардії, які часто супроводжуються судомами або симптомами раптової зупинки серцевої діяльності. В сімейному анамнезі характерна наявність синкопе або раптової смерті, особливо в молодому віці. Синкопальні стани часто спричинені емоціями, фізичним навантаженням або шумом. Пацієнти з синдромом Джервелла-Ланге-Нільсена страждають на вроджену глухоту, а пацієнти з синдромом Андерсена-Тавіла та синдромом Тімоті — супутніми дисморфічними дефектами (гіпертелоризм, синдактилія, вади розвитку піднебіння, низький зріст та інші).

Існує залежність між типом мутації та клінічною картиною. При LQT3 аритмічні події відбуваються переважно вночі, під час сну, при LQT1 вони найчастіше пов’язані з емоціями та фізичним навантаженням (напр., плаванням), а при LQT2 найпоширенішим тригером є акустичні подразники (будильник, дзвінок, сигналізація).

ПРИРОДНИЙ перебігвгору

Дебют рецидивуючої клінічної симптоматики найчастіше у віці 5–15 років. LQTS асоціюється з підвищеним ризиком РСС — див. Прогноз.

ДІАГНОСТИКАвгору

Діагноз ставлять на підставі клінічних симптомів, анамнезу, генетичного дослідження і, перш за все, ЕКГ, на основі якого виявлено подовження скоригованого інтервалу QT нез'ясованої етіології.

Відповідно до клінічних настанов ESC (2015), LQTS діагностується, коли:

1) скоригований інтервал QT (QTc) становить ≥480 мс на повторюваній EKГ з 12-ти відведень

2) оцінка згідно з бальним алгоритмом, що слугує для діагностування LQTS (табл. I.B.5-8), становить >3 та/або існує патогенна мутація одного із пов'язаних з LQTS генів, незалежно від тривалості QT.

Діагноз LQTS також слід розглядати, коли у пацієнта з нез'ясованим синкопе на повторюваній стандартній ЕКГ QTc складає ≥460 мс і немає причин для вторинного подовження QT або патогенної мутації.

Морфологія зубця Т змінена, присутній зубець U (часто з великою амплітудою) або мінливість зубця Т. При LQT1 найчастіше присутній дуже широкий зубець Т, при LQT2 — зазубрений низькоамплітудний зубець Т, а при LQT3 — довгий ізоелектричний сегмент ST із запізненим вузьким зубцем Т. Однак вказані кореляції картини ЕКГ та мутацій є слабкими.

Слід пам’ятати, що у 20–36 % пацієнтів із LQTS, підтвердженим генетичним тестуванням, інтервал QT є нормальним.

ЕКГ-картина вимагає диференціації з набутим синдромом довгого QT, який спричинений іонними порушеннями (гіпокаліємія, гіпомагніємія, гіпокальціємія) та дією багатьох ЛЗ (табл. I.B.5-9). Клінічні симптоми гострої події є дуже схожими на симптоматику вродженого LQTS, а на ЕКГ реєструється подовження інтервалу QT. Вирішальне значення мають ретельно зібраний анамнез щодо використовуваних ЛЗ та визначення концентрації калію, магнію та кальцію в сироватці крові.

Пірует-тахікардія у хворих на LQTS здебільшого швидка, має змінну морфологію в наступних циклах, самостійно зникає, рецидивує або трансформується у ФШ (рис. I.G.2-13). Її поява залежить від ступеня подовження QT і наявності паузи, тобто з`являється під час брадиаритмії або за схемою зчеплень «коротка (ШЕ) — довга (пауза після ШЕ) — коротка (чергові ШЕ і тахікардія)».

Диференційна діагностика враховує усі інші причини синкопальних станів (розд. I.W). Часто у пацієнтів із LQTS помилково діагностується епілепсія.

Генетичне дослідження відіграє важливу роль у діагностиці LQTS, оцінці прогнозу та прийнятті терапевтичних рішень. Відповідно до клінічних настанов AHA, ACC та HRS (2017), генетичне тестування та консультація фахівців у цій галузі необхідні пацієнтам із клінічним діагнозом LQTS. На жаль, у Польщі вони доступні в небагатьох центрах і в основному використовуються для досліджень.

Лікуваннявгору

Нефармакологічне лікування

Рекомендують уникати застосування ЛЗ, що подовжують інтервал QT (https://crediblemeds.org) і знижують рівень калію в плазмі. Зміни способу життя дуже важливі для запобігання РСС у всіх пацієнтів, як симптомних, так і безсимптомних, або носіїв мутацій. Необхідно уникати фізичного навантаження, заборонені заняття спортом. Пацієнтам із LQT2 рекомендується усунути різні акустичні подразники (будильник, дзвінок тощо), що викликають аритмії. Пацієнтам із LQT1 плавання дозволяється лише під пильним наглядом. Що стосується LQT3, можна індивідуально розглянути, щоб опікун хворого спав в одній кімнаті з хворою людиною.

Фармакологічне лікування

Основою лікування — незалежно від інвазивного лікування — є тривале застосування β-адреноблокатора в максимально переносимій пацієнтом дозі, особливо при LQT1 (найефективніший) та LQT2. Надається перевага надололу або пропранололу. При LQT3 β-блокатори не настільки ефективні; комбінована терапія з мексилетином, флекаїнідом або ранолазином може розглядатися, коли QTc становить >500 мс. Хворих, які вживають β-блокатори, необхідно направляти на періодичний моніторинг із метою підтвердження позитивного впливу ЛЗ на QTc, зокрема під час фізичного навантаження. Дозування ЛЗ — табл. I.G.4-3.

Доцільно використовувати β-блокатор у носіїв мутацій, які не мають подовження інтервалу QT. Тому генетичне тестування для виявлення людей із мутацією серед членів сім’ї стає все більш важливим.

Інвазивне лікування

Пацієнтам після зупинки серця рекомендується імплантація ІКД; це також виправдано у симптомних пацієнтів, що страждають синкопе та/або ШТ, незважаючи на прийом β-блокаторів. Імплантація ІКД також може розглядатися разом із застосуванням β-блокатора у пацієнтів із дуже високим ризиком розвитку РСС, напр., із вродженою глухотою, з подвійною мутацією або мутацією, пов’язаною з високим ризиком РСС, а також у безсимптомних носіїв патогенної мутації гена KCNH2 або SCN5A, якщо QTc складає >500 мс. Рішення слід приймати дуже виважено. Пацієнтам із брадиаритмією або АВ-блокадою, індукованою β-блокатором, або коли аритмія суттєво залежить від паузи або брадиаритмії, рекомендується імплантація кардіостимулятора, хоча немає доказів того, що це зменшує ризик РСС.

У хворих із протипоказаннями до ІКД (напр., дуже маленька дитина) або, коли β-блокатор протипоказаний, погано переноситься чи неефективний, або коли імплантовано ІКД і виникають численні розряди пристрою, слід зважити деструкцію лівого зірчастого ганглію.

прогнозвгору

У пацієнтів із LQTS, особливо, якщо їх не лікують належним чином, існує підвищений ризик раптової смерті — до 5 % на рік у пацієнтів із синкопе, і 15–20 % на рік у хворих із зупинкою серця в анамнезі. Найбільш важливі фактори ризику: синкопальні стани в анамнезі, пірует-тахікардія, зупинка серцевої діяльності в анамнезі. Клінічна форма із синдактилією або глухотою і тип LQT2 (особливо у жінок) та LQT3 також мають гірший прогноз. Описані мутації пов'язані з вищим ризиком смерті.

Серед факторів, що підвищують ризик розвитку РСС, різні автори згадують: значне подовження інтервалу QTc (>500 мс, особливо >600 мс), вік <40 років, ранній дебют симптомів (вік <10 років), РСС в сімейному анамнезі, післяпологовий період (при LQT2), альтернація зубця Т на стандартній ЕКГ, подвійні мутації. Ризик РСС у хлопчиків підвищений до періоду статевого дозрівання, тоді як у жінок він зберігається також в подальшому. Внормовано модель оцінки ризику загрозливої для життя аритмії (1-2-3-LQTS-Risk Model), яка базується на визначенні генетичного типу LQTS і тривалості QT. Імплантація ІКД 9 пацієнтам, у яких 5-річний ризик РСС, згідно до цієї моделі становить ≥5%, дозволяє додатково врятувати 1 пацієнта.