Гепарини

Застосовується:

1) нефракціонований гепарин (НФГ) в/в або п/ш

2) низькомолекулярні гепарини (НМГ) п/ш – у Польщі доступні еноксапарин, дальтепарин та надропарин; в інших країнах також цертопарин, парнапарин, ревірапин, тінзапарин. Є доступним біоподібний препарат еноксапарин.

Механізм дії та фармакокінетикавгору

НФГ – гетерогенна суміш глікозаміногліканів, які складаються в середньому з 40-50 сахаридних одиниць з молекулярною масою 3-30 кДа. Біодоступність після п/ш введення становить лише 30 %. НФГ зв’язується з інгібіторами системи згортання крові, насамперед з антитромбіном, та підвищує його активність щодо тромбіну у ≈1000 разів. За зв’язування з антитромбіном відповідає пентасахарид, який наявний лише у 30 % молекул НФГ. Антикоагулянтний ефект НФГ зберігається протягом 2-4-х год. Тромбін зв’язаний з фібрином є відносно стійким на вплив гепарин-антитромбінового комплексу.

НМГ мають молекулярну масу в середньому 5 кДа та складаються здебільшого з <18-ти сахаридних одиниць, які в комплексі з антитромбіном блокують в основному ф. Ха, та меншою мірою тромбін.

У результаті гепарини посилюють інгібування ф. Ха та тромбіну. Співвідношення інгібування активності тромбіну (анти-ІІа) та активності ф. Ха (анти-Ха) становить 1:1 для НФГ та 1:2-1:4 для НМГ.

НМГ у порівнянні з НФГ характеризуються:

1) вищою біодоступністю (90 %) та довшою тривалістю дії (НФГ швидко нейтралізується, в основному за допомогою тромбоцитарного фактора 4 [PF4], який секретується тромбоцитами)

2) низькою варіабельністю антикоагулянтного ефекту, що дозволяє їх застосування у дозі з розрахунку на масу тіла без необхідності лабораторного моніторингу антикоагулянтного ефекту

3) незначним впливом на функцію тромбоцитів.

протипоказаннявгору

1. Абсолютні протипоказання

1) активна клінічно значуща кровотеча (у виняткових ситуаціях можна розглянути застосування гепарину при лікуванні деяких форм синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові [ДВЗ-синдрому])

2) гострий внутрішньочерепний крововилив, спонтанний або посттравматичний субарахноїдальний крововилив (профілактичні дози антикоагулянту зазвичай можна призначити через ≥48 год, а терапевтичні дози через ≥2 тиж.)

3) декомпенсований вроджений або набутий геморагічний діатез

4) гіперчутливість до ЛЗ

5) імунна гепарин-індукована тромбоцитопенія (ГІТ) в анамнезі (винятком може бути необхідність судинної або кардіохірургічної операції з інтараопераційним застосуванням гепарину).

2. Інші клінічні стани, асоційовані з підвищеним ризиком кровотечі (відносні протипоказання)

1) недавно перенесена кровотеча зі ШКТ або захворювання ШКТ, асоційоване з високим ризиком кровотечі

2) симптоматична портальна гіпертензія

3) термінальна стадія ниркової недостатності (стосується нових оральних антикоагулянтів не антагоністів вітаміну К [НОАК])

4) запущена печінкова недостатність

5) гострий постінфарктний перикардит

6) неконтрольована артеріальна гіпертензія – систолічний артеріальний тиск >180 мм рт. ст. або діастолічний >110 мм рт. ст.

7) стан безпосередньо після операції на головному, спинному мозку або оці (стан після операції на головному або спинному мозку, особливо якщо наявні додаткові фактори ризику венозної тромбоемболії [ВТЕ], є показанням до профілактики, часто вже у 1-й післяопераційній добі)

8) пухлина головного мозку

9) діагностична або лікувальна люмбальна пункція – табл. I.R.4-13

10) до 24-х год після хірургічного втручання, біопсії органу або артеріальної пункції (до 4-х днів, якщо були порушення гемостазу під час операції)

11) розшарування аорти

12) діабетична ретинопатія.

Ризик кровотечі є підвищеним у хворих, які приймають антитромботичні ЛЗ одночасно з антикоагулянтом.

моніторингвгору

1. НФГ

Визначається АЧТЧ. Зазвичай у рамках терапії метою є подовження АЧТЧ у 1,5-2,5 разів у порівнянні з вихідним або референтним значенням. У хворих, в яких незважаючи на застосування НФГ у високій дозі, не вдається досягнути цільового значення АЧТЧ, потрібно визначити активність анти-Ха і на основі результату підібрати дозу НФГ або замінити НФГ на НМГ.

2. НМГ

Не потрібно моніторувати антикоагулянтний ефект за допомогою визначень активності анти-Ха (типово через 4 год після введення ЛЗ). Однак рекомендують такий моніторинг у вагітних жінок після імплантації штучного клапана серця, в яких застосовується НМГ у терапевтичних дозах. Дослідження можна розглянути, якщо виникла тромбоемболічна подія або серйозна кровотеча під час застосування НМГ, особливо в осіб похилого віку, а також у хворих з порушеннями ниркової функції та серйозним ожирінням.

Антикоагулянтний ефект, який оцінюється через 4 год після введення ЛЗ, є відповідним, якщо активність анти-Ха становить 0,6-1,0 МО/мл при застосуванні НМГ кожні 12 год або 1,0-1,3 МО/мл при застосуванні кожні 24 год, та 0,2-0,5 МО/мл після введення профілактичної дози.

ускладененнявгору

Кровотечі

Після п/ш введення часто спостерігаються гематоми у місці ін’єкції. Загрозлива для життя або здоров’я кровотеча (найчастіше кровотечі зі ШКТ, внутрішньочерепні або у заочеревинний простір) спостерігається у 5 % хворих, які отримують НФГ у постійній в/в інфузії та у 2 % хворих, які отримують НМГ у терапевтичній дозі п/ш. Серйозні кровотечі є показанням до застосування лікування, що нейтралізує антикоагулянтний ефект гепарину.

1. Нейтралізація дії НФГ

1) На кожні 100 МО НФГ повинно в/в ввести 1 мг протамін сульфату (напр. безпосередньо після одноразової ін’єкції 5000 МО НФГ – 50 мг протаміну).

2) Протамін потрібно вводити повільно (впродовж 1-3 хв) з метою зниження ризику побічних ефектів (гіпотензії, брадикардії).

3) У хворих, які отримують НФГ у в/в інфузії, з огляду на короткий період напіврозпаду НФГ (60-90 хв), застосовують дозу протаміну, розраховану на НФГ, введений протягом останніх 3-х год (при інфузії 1250 МО/год це зазвичай 40 мг протаміну).

4) У хворих, які отримують НФГ у вигляді п/ш ін’єкцій, рекомендують пролонговану інфузію протаміну.

5) Ефект лікування контролюють за допомогою визначень АЧТЧ, який повинен скоротитися.

6) У хворих, які отримували протамін-інсулін, після вазектомії або з гіперчутливістю до білків риб, зазвичай профілактично вводять п/о або в/в глюкокортикостероїд та антигістамінний ЛЗ, з огляду на підвищений ризик виникнення алергічної реакції, включно з анафілактичним шоком.

1. Нейтралізація дії НМГ

Немає речовини, яка нейтралізує дію НМГ, за винятком андексанету альфа, який на даний момент не є зареєстрованим ані рекомендованим для цього показання. У хворих, які отримали НМГ протягом останніх 8 год, рекомендують в/в введення протаміну у дозі 1 мг на кожні 100 Од. анти-Ха (напр. 1 мг еноксапарину; 150 Од. анти-Ха надропарину), а також у нижчій дозі, якщо від моменту введення НМГ минуло >8 год. Якщо кровотеча зберігається, можна ввести в/в другу дозу протаміну у дозі 0,5 мг на кожні 100 Од. анти-Ха.

Гепарин-індукована тромбоцитопенія

Виділяють 2 типи гепарин-індукованої тромбоцитопенії (ГІТ):

1) ГІТ І типу – зазвичай незначне (≤25 %) зниження кількості тромбоцитів (зазвичай зберігається на рівні >100 000/мкл) протягом перших 2-4 днів застосування НФГ, спостерігається у 10-20 % лікованих хворих; відсутні клінічні наслідки, а кількість тромбоцитів повертається до норми незважаючи на продовження лікування гепарином; викликана неімунними механізмами

2) ГІТ ІІ типу (т. зв. імунна або просто ГІТ) – значне зниження кількості тромбоцитів, зазвичай до 30 000-50 000/мкл (але в 10 % хворих становить >150 000/мкл, а в 5 % знижується <20 000/мкл – найчастіше при ДВЗ-синдромі) здебільшого через 4-10 днів з моменту початку застосування НФГ, виявляють у 0,3-3 % лікованих хворих (у <0,1 % хворих, які отримують НМГ). Асоціюється з 20-40-кратним підвищенням ризику артеріального або венозного тромбозу, який спостерігається у 30-75 % хворих з ГІТ. Венозний тромбоз, особливо тромбоемболія легеневої артерії, спостерігається у 2,5 рази частіше ніж артеріальний. У 25 % хворих симптоми тромбозу виникають за 1-4 дні перед типовим зниженням кількості тромбоцитів у крові. Кровотечі спостерігаються рідко, найчастіше в осіб з порушеннями функції тромбоцитів, напр. при уремії або ДВЗ-синдромі.

ГІТ викликають антитіла класу IgG спрямовані проти гепарин-індукованих неоепітопів на молекулі PF4, яка виділяється з α-гранул тромбоцитів. Ці антитіла, зв’язуючись з тромбоцитами та клітинами судинного ендотелію, викликають їх активацію з подальшим виділенням PF4, утворенням прокоагуляційних макромолекул, а також підвищенням експресії тканинного фактора на поверхні макрофагів та ендотеліальних клітин. Наслідком цих процесів є посилення утворення тромбіну, що сприяє виникненню венозного та артеріального тромбозу. Тромбоцитарні агрегати, що утворюються, швидко видаляються з крові, що призводить до тромбоцитопенії. Гепарин-індуковані антитіла проти PF4 виникають у 15-40 % хворих, які отримують НФГ, та у 3-15 % хворих, які отримують НМГ, зазвичай між 5 та 10 днем від моменту початку лікування гепарином, але це не вказує на однозначний розвиток ГІТ. Типове зниження кількості тромбоцитів на ≥50 % спостерігається між 4 та 14 днем лікування гепарином. ГІТ може виникнути у першу добу лікування гепарином, якщо хворий отримував цей ЛЗ протягом останніх ≈100 днів (у 25-30 % випадків ГІТ). Тромбоцитопенія при ГІТ є тимчасовою; після відміни гепарину кількість тромбоцитів нормалізується зазвичай протягом кількох днів або тижнів. Антитіла проти комплексу гепарин-PF4 зберігаються у сироватці протягом кількох тижнів або місяців. Схожі зміни, включаючи високий титр антитіл типових для ГІТ, виявлено в осіб (особливо в жінок віком <55-ти років) через 4-20 днів після вакцинації проти COVID-19 препаратами на основі аденовірусів (незважаючи на відсутність попереднього застосування гепарину).

Діагностика: базується на клінічних симптомах та виявленню специфічних антитіл. Для оцінки клінічної ймовірності виникнення ГІТ рекомендують застосування показника 4Т (табл. I.R.4-2).

При помірній або високій ймовірності ГІТ (показник 4Т ≥4) не потрібно чекати на лабораторне підтвердження, щоб розпочати відповідне лікування. Діагностичною підказкою є типове підвищення кількості тромбоцитів після відміни гепарину.

Під час застосування гепарину потрібно моніторувати кількість тромбоцитів згідно з принципами, які залежними від ризику виникнення ГІТ у даного хворого (табл. I.R.4-3):

1) регулярне визначення кількості тромбоцитів є показаним лише у хворих, в яких є помірний або високий (>0,1 %) ризик виникнення ГІТ

2) у хворих, які отримали гепарин впродовж 30-ти днів перед початком теперішнього лікування, надається перевага першому визначенню кількості тромбоцитів в 1-й день поточного введення гепарину

3) у хворих, які не отримали гепарин впродовж 30-ти днів перед початком теперішнього лікування, пропонують проводити моніторинг кількості тромбоцитів у період з 4-го по 14-й день лікування або до моменту закінчення лікування, якщо воно триває <14-ти днів

4) у хворих з помірним ризиком виникнення ГІТ (0,1-1 %) пропонують проводити моніторинг кількості тромбоцитів кожні 2-3 дні

5) у хворих з високим ризиком виникнення ГІТ (>1 %) пропонують проводити моніторинг кількості тромбоцитів щонайменше кожні 2 дні

Під час кардіохірургічних операцій та протягом кількох наступних днів після них спостерігається значне розведення крові, що є причиною відносного зниження кількості тромбоцитів; найнижчу кількість виявляють зазвичай на 2-й день після операції. Характерним для ГІТ вважається двофазовий профіль зміни кількості тромбоцитів після операції, тобто тимчасове підвищення кількості тромбоцитів (зазвичай на 3-5 добу), після чого відбувається повторне зниження їх кількості.

Лабораторним дослідженням, що підтверджує діагноз ГІТ, та яке потрібно виконати при помірній або високій ймовірності ГІТ (показник 4Т ≥4), є імуноферментний аналіз (ІФА) для визначення антитіл проти комплексу гепарин-PF4. Найвищу специфічність мають антитіла класу IgG, однак лише ≈10 % цих антитіл активує тромбоцити, тому тільки сильно позитивний результат ІФА (оптична густина ≥1,0) має діагностичне значення. Негативний результат цього тесту виключає ГІТ. Значно вище діагностичне значення мають високоспецифічні функціональні тести, напр. тест виділення серотоніну міченого 14C з тромбоцитів здорового донора під впливом сироватки хворого та гепарину. При високій клінічній ймовірності ГІТ (показник 4Т 6-8 балів) результат ІФА з оптичною густиною 0,40-0,99 можна вважати позитивним, якщо немає можливості провести верифікацію функціональним тестом, а якщо результат ІФА перевищує 2,0 Од. оптичної густини, то не потрібно виконувати функціональний тест.

У хворих, які отримують гепарин, в яких не спостерігається тромбоцитопенія або тромбоз, не потрібно визначати сироваткові антитіла проти комплексу гепарин-PF4, оскільки в такій ситуації їх наявність не є достатньою для встановлення діагнозу ГІТ та не вимагає лікування.

У всіх хворих з сильною підозрою або діагнозом ГІТ, незалежно від клінічних симптомів, потрібно виконати УЗД вен нижніх кінцівок з метою виключення тромбозу глибоких вен (ТГВ), а у випадку наявності центрального катетера – також УЗД вен верхніх кінцівок.

Лікування: У випадку сильної підозри ГІТ на основі клінічних симптомів (показник 4Т ≥4) потрібно негайно відмінити гепарин (навіть для промивання венозних катетерів), не очікуючи лабораторного підтвердження. Рекомендують продовження антикоагулянтної терапії одним з наступних ЛЗ: лепірудин,  аргатробан, бівалірудин, данапароїд натрію, фондапаринукс або НОАК (найбільше даних відносно застосування ривароксабану); дозування – табл. I.R.4-4. Ці ЛЗ потрібно застосовувати у  терапевтичній дозі, а у профілактичній дозі лише у хворих з високим ризиком геморагічних ускладнень.

Розрізняють 5 клінічних фаз ГІТ (табл. I.R.4-5). У гострій фазі ГІТ (з наявним тромбозом або без нього) не потрібно застосовувати антагоністи вітаміну К (АВК) до моменту, доки кількість тромбоцитів не перевищить 150 000/мкл. У хворих, які отримують АВК, потрібно їх відмінити та ввести вітамін К в/в одночасно з іншим антикоагулянтом (за винятком гепарину).

Після досягнення кількості тромбоцитів >150 000/мкл можна призначити варфарин або аценокумарол (без навантажуючих доз) та одночасно ввести інший антикоагулянт (за винятком гепарину), застосування якого можна припинити через 5 днів, якщо кількість тромбоцитів стабілізується, а МНВ протягом 2-х наступних днів зберігається в межах терапевтичного діапазону. Застосування АВК на початковому етапі лікування ГІТ ускладненої ТГВ підвищує ризик виникнення венозної гангрени кінцівки.

Переливання концентрату тромбоцитів потрібно розглянути лише у хворих з симптомами кровотечі.

Під час гострої фази ГІТ без тромбозу (зокрема без безсимптомного тромбозу кінцівок, виключеного за допомогою УЗД) рекомендують застосування антикоагулянту (за винятком гепарину) до моменту коли кількість тромбоцитів перевищить 150 000/мкл. У випадку виникнення тромбозу антикоагулянтна терапія триває зазвичай 3-6 міс. Під час підгострої фази А ГІТ надають перевагу скоріш за все НОАК у порівнянні з АВК. У стабільних хворих з помірним ризиком геморагічних ускладнень надається перевага НОАК.

1. Тактика дії у хворих, які потребують проведення кардіохірургічної операції

Під час гострої фази та підгострої фази А ГІТ (варіанти):

1) відкладення операції (якщо це можливо) до моменту переходу в підгостру фазу В або віддалену фазу

2) інтраопераційне застосування бівалірудину під час операції в умовах екстракорпорального кровообігу, якщо можливо визначити екариновий час згортання крові (ECT), або під час операції без екстракорпорального кровообігу

3) інтраопераційне застосування НФГ з передопераційним і/або інтараопераційним плазмаферезом

4) інтраопераційне застосування НФГ та антитромбоцитарного ЛЗ – епопростенолу або тірофібану.

Під час підгострої фази В та віддаленої фази ГІТ рекомендують інтраопераційне застосування НФГ, уникнення введення гепарину перед операцією та після операції, а також моніторинг кількості тромбоцитів у післяопераційному періоді (ГІТ може виникнути через 5-10 днів після введення гепарину під час операції).

2. Тактика дії у хворих, які потребують проведення катетеризації серця або черезшкірного коронарного втручання: замість гепарину рекомендують застосування бівалірудину, а ЛЗ другої лініє є аргатробан. У випадку недоступності цих ЛЗ або відсутності досвіду їх застосування допускається під час хронічної фази В та віддаленої фази ГІТ можливість застосування гепарину під час операції, з униканням введення гепарину перед та після операції.

3. Тактика дії у хворих, які потребують замісної ниркової терапії: під час гострої фази ГІТ надають перевагу застосуванню аргатробану, данапароїду або бівалірудину. У хворих в інших фазах ГІТ, які не мають показань до застосування системної антикоагулянтної терапії, рекомендують місцеве застосування цитрату в діалізаційному розчині з метою профілактики тромбозу в діалізаторі.

4. Профілактика та лікування ВТЕ у хворих з віддаленою ГІТ: рекомендують застосування ЛЗ (за винятком гепарину) – НОАК, данапароїду, фондапаринуксу або АВК.

Моніторинг: у хворих, які перенесли ГІТ, рекомендують носити з собою протягом 3-х міс. персональний ідентифікатор, який містить відповідні дані, зокрема дату встановлення діагнозу ГІТ.

Прогноз: ризик смерті у випадку ГІТ знизився протягом останніх років з 20 % до 6-10 %. Найчастішою причиною смерті у хворих з ГІТ є тромбоемболія легеневої артерії (25 % випадків), та відносно рідко інфаркт міокарда або інсульт.

Остеопенія та остеопороз

Гепарин (частіше НФГ у порівняні з НМГ) сприяє розвитку остеопенії та остеопорозу, зв’язуючись з остеобластами, які виділяють речовини, що стимулюють остеокласти. Зниження мінеральної щільності кісткової тканини зазвичай не перевищує кількох відсотків від вихідного значення. Ризик зростає зі збільшенням тривалості застосування гепарину (особливо >6 міс.), а також з віком. Остеопенія в жінок, які отримували гепарин під час вагітності, зазвичай зникає через рік.

Некроз шкіри

Спостерігається дуже рідко, здебільшого після глибоких підшкірних ін’єкцій в ділянку передньої черевної стінки.

Інші

Алергічні реакції (зазвичай кропив’янка), гіперкаліємія (інгібування дії альдостерону НФГ – розд. IV.D.5.3), головний біль, підвищення активності печінкових амінотрансфераз у плазмі, алопеція.