Інгібітори фактора Ха

На даний час доступні наступні ЛЗ з цієї групи:

1) непрямі інгібітори ф. Ха, які вводять парентерально:

а) фондапаринукс

б) данапароїд

2) прямі пероральні інгібітори ф. Ха:

а) ривароксабан

б) апіксабан

в) едоксабан.

Порівняння цих та інших антикоагулянтів – табл. I.R.4-1.

Механізм дії та фармакокінетикавгору

Ці ЛЗ прямо або опосередковано інгібують ф. Ха, що призводить до зниження швидкості утворення тромбіну. Інгібітори Ха не пригнічують активність вже утвореного тромбіну.

Фондапаринукс – це синтетичний пентасахарид, який наявний в молекулі НФГ та НМГ, але модифікований шляхом приєднання залишків сульфатної кислоти. Взаємодіє з антитромбіном. Конформаційна зміна молекули антитромбіну після приєднання фондапаринуксу підвищує активність цього інгібітора в 300 разів. Типово фондапаринукс інгібує ф. Ха у 7 разів сильніше ніж НМГ. Фондапаринукс характеризується ≈100 % біодоступністю після п/ш введення та елімінується з кровообігу нирками. Біологічний період напіввиведення (t0,5) становить у хворих з нормальною функцією нирок 17-21 год. Фондапаринукс не зв’язується з тромбоцитами та  з іншими білками плазми, окрім антитромбіну.

Данапароїд – це гепариноїд, який інгібує ф. Ха за допомогою антитромбіну. Біодоступність становить майже 100 % після в/в або п/ш введення. Період напіввиведення (t0,5) становить 24 год та подовжується у випадку ниркової недостатності.

Ривароксабан, апіксабан та едоксабан селективно, прямо (без участі антитромбіну) та оборотно зв’язуються з активною ділянкою ф. Ха – вільною, у складі протромбіназного комплексу та зв’язаною з фібрином. Пригнічення активності ф. Ха до 20-60 % від нормальних значень знижує утворення тромбіну. Ривароксабан є в 100 000 разів більш селективним відносно ф. Ха ніж відносно тромбіну.

Біодоступність ривароксабану становить >80 % після п/о прийому та не знижується після прийому ЛЗ під час їжі, що рекомендують. Концентрація у плазмі досягає максимального значення після ≈3-х год, а t0,5 становить 8-11 год (може тривати довше в осіб похилого віку). Антикоагулянтний ефект ривароксабану зникає через 9-12 год. ЛЗ метаболізується в печінці, частково за допомогою CYP 3A4. Близько 35 % дози ЛЗ екскретується нирками, а решта – з калом.

Апіксабан добре всмоктується у ШКТ, досягає максимальної концентрації через 1-3 год після прийому, зв’язування з білками становить 90 %. Період напіввиведення (t0,5 ) апіксабану становить 8-15 год (в осіб молодого віку), метаболізується в печінці, 25 % екскретується нирками, а 55 % з калом.

Едоксабан здебільшого всмоктується у проксимальному відділі тонкого кишківника, біодоступність після п/о прийому становить ≈62 %; досягає максимальної концентрації у плазмі через 1-2 год після прийому. t0,5 едоксабану становить 10-14 год, не залежить від віку, статі та раси. ≈50 % едоксабану в незміненому вигляді екскретується нирками; метаболізму та виведенню з жовчю підлягає решта 50 % плазмового кліренсу цього ЛЗ.

Інгібітори ф. Ха (та дабігатран – див. нижче) є субстратами транспортного білка – глікопротеїну Р, що призводить до взаємодії з його інгібіторами (напр. аміодароном, верапамілом, кетоконазолом, кларитроміцином та грейпфрутовим соком) та індукторами (напр. карбамазепіном, фенітоїном, рифампіцином, звіробоєм звичайним).

протипоказаннявгору

Як у випадку НМГ (за винятком ГІТ), додатково вагітність та період грудного вигодовування.

Ривароксабан та апіксабан протипоказані при нирковій недостатності з кліренсом креатиніну <15 мл/хв (у США апіксабан зареєстрований для застосування у хворих, які перебувають на гемодіалізі). Пероральні інгібітори ф. Ха можна застосовувати у знижених дозах (ривароксабан 15 мг/добу, апіксабан 2,5 мг 2 × на день) в осіб з кліренсом креатиніну 15-30 мл/хв, за умови періодичної оцінки ризику кровотечі. Рекомендують знизити дозу ривароксабану при кліренсі креатиніну 30-49 мл/хв (це стосується хворих з фібриляцією передсердь, але не хворих з ВТЕ у період з 4-го тиж [протягом перших 3-х тиж дозування 15 мг 2 × на день]  до кінця 6 міс від моменту виникнення ВТЕ, в яких ЛЗ застосовують у повній дозі) або у хворих з фібриляцією передсердь обтяжених високим ризиком кровотечі (особливо зі ШКТ). Зниження дози апіксабану рекомендують, якщо виконані 2 з 3-х критеріїв: вік ≥80 років, маса тіла ≤60 кг та концентрація креатиніну ≥133 мкмоль/л. У хворих обтяжених підвищеним ризиком кровотечі, в яких альтернативним методом є відміна антикоагулянтної терапії, рекомендують розглянути прийом апіксабану у дозі 2,5 мг 2 × на день.

Не рекомендують одночасного застосування інгібіторів ф. Ха та інших антикоагулянтів, фібринолітичних ЛЗ, похідних азолів (кетоконазол, ітраконазол, воріконазол, позаконазол) або інгібіторів ВІЛ-протеази (ритонавір). Під час одночасного застосування кларитроміцину або аміодарону концентрація ривароксабану у крові підвищується. Рифампіцин, фенобарбітал, карбамазепін, фенітоїн та звіробій звичайний знижують ефективність ривароксабану та апіксабану. Якщо терапія ЛЗ, які впливають на дію інгібіторів ф Ха, є необхідною рекомендують проводити моніторинг антикоагулянтного ефекту.

моніторингвгору

Моніторинг антикоагулянтного ефекту не є обов’язковим. Дію інгібіторів ф. Ха можна моніторувати на основі модифікованої оцінки активності анти-Ха. Також рекомендують проводити моніторинг у хворих з масою тіла >120 кг або ІМТ >40 кг/м2. Через 1-2 год після прийому едоксабану, та через 2-4 год після прийому ривароксабану (слабший ефект після прийому апіксабану) у більшості хворих виявляють подовження протромбінового часу (що при автоматичному розрахунку МНВ може становити >2) та АЧТЧ (зазвичай до 50 с); тромбіновий час в межах норми (на відміну від дабігатрану).

У випадку ургентного інвазивного втручання з високим ризиком кровотечі рекомендується визначення протромбінового часу. Перед операцією протромбіновий час повинен бути в межах норми; його подовження вище референтного значення вказує на збереження антикоагулянтного ефекту.

основні принципи застосуваннявгору

Принципи відміни пероральних інгібіторів фактора Ха перед хірургічними втручаннями

Принципи відміни ривароксабану та апіксабану перед плановими хірургічними втручаннями згідно з EHRA – табл. I.R.4-6. Не рекомендується бриджинг-терапія з гепарином у хворих, які приймають НОАК, за винятком деяких хворих, обтяжених дуже високим ризиком тромбозу (табл. I.R.4-11) та низьким ризиком кровотечі.

У випадку необхідності ургентного хірургічного втручання у хворих, які приймають пероральний інгібітор ф. Ха або тромбіну, ризик кровотечі є найвищим протягом перших 12-ти год від моменту прийому ЛЗ. Потрібно розглянути доцільність введення концентрату протромбінового комплексу (КПК) у дозі 30-50 МО/ кг маси тіла перед таким втручанням у хворих, які приймають ривароксабан або апіксабан. Епідуральна анестезія у такому випадку є протипоказаною.

На високий ризик периопераційної кровотечі у хворих з неклапанною фібриляцією передсердь вказує:

1) серйозна кровотеча або внутрішньочерепний крововилив, перенесені <3 міс тому на фоні прийому АВК або НОАК

2) тромбоцитопенія або порушення функції тромбоцитів (напр. внаслідок прийому АСК) в осіб, які приймають АВК або НОАК

3) кровотеча під час бриджинг-терапії в анамнезі (в осіб, які приймають АВК або НОАК)

4) МНВ >3 (в осіб, які приймають АВК).

Прийом НОАК можна відновити через 6-8 год після хірургічного втручання з низьким ризиком геморагічних ускладнень, та через 48-72 год, якщо ризик геморагічних ускладнень є високим (табл. I.R.4-12). Під час післяопераційного періоду можна застосувати низькомолекулярний гепарин, найчастіше у середній дозі.

Принципи відміни ривароксабану та апіксабану перед ендоскопічними втручання на ШКТ – розд. III.B.4.1.

Тактика дії у ситуації, якщо інгібітори фактора Ха застосовуються одночасно з антитромбоцитарними ЛЗ

Див. табл. I.F.4-9.

ускладненнявгору

Кровотечі, свербіж шкіри, алергічні реакції (рідко), тромбоцитопенія, підвищення активності печінкових ферментів у сироватці. Кровотечі з ШКТ спостерігаються частіше у хворих, які приймають ривароксабан або едоксабан у високій дозі ніж в осіб, які приймають апіксабан або АВК.

Застосування ривароксабану, апіксабану або едоксабану асоціюється у ≈2 рази нижчим ризиком виникнення внутрішньочерепного крововиливу у порівнянні з варфарином. Андексанет альфа, який практично повністю нейтралізує дію всіх ЛЗ, які інгібують ф. Ха (гепаринів, фондапаринуксу та пероральних інгібіторів ф. Ха), зареєстрований в ЄС у травні 2019 р. для лікування загрозливих для життя кровотеч при застосуванні ривароксабану або апіксабану (на даний момент ЛЗ недоступний в Польщі). У випадку загрозливої для життя кровотечі, пов’язаної з прийомом ривароксабану, апіксабану або едоксабану, можна частково нейтралізувати антикоагулянтний ефект за допомогою введення КПК у дозі 25-50 МО/кг маси тіла (рекомендована доза при масі тіла >65 кг – 2000 МО). Тактика дії в залежності від тяжкості кровотечі – табл. I.R.4-7.

У хворих, які перенесли серйозну кровотечу та потребують подальшої антикоагулянтної терапії з приводу ВТЕ (напр. при помірному або високому ризику рецидиву ВТЕ та без високого ризику рецидиву кровотечі) рекомендується скоріш за все повернення до пероральної антикоагулянтної терапії протягом 4-8 тиж. (у випадку кровотеч зі ШКТ навіть протягом 4-7 днів), ніж припинення такої терапії.