Прямі інгібітори тромбіну

На даний момент застосовують:

1) синтетичні аналоги гірудину

а) бівалірудин (в/в)

б) аргатробан (в/в)

в) дабігатран (п/о)

2) рекомбінантні гірудини

а) лепірудин (в/в)

б) дезірудин (в/в)

механізм дії та фармакокінетикавгору

Інгібітори тромбіну блокують каталітичну ділянку або локус ідентифікації субстрату в молекулі тромбіну. Їх активність не залежить від наявності антитромбіну; не зв’язуються значною мірою з плазмовими білками та не нейтралізуються за допомогою PF4.

1. Бівалірудин

Це синтетичний аналог гірудину, який складається з 20-ти амінокислот, що зв’язується з активним центром тромбіну та з локусом ідентифікації субстрату. Бівалірудин на відміну від гірудину є оборотним інгібітором. Тромбін гідролізує один зі зв’язків у молекулі бівалірудину, відщеплюється від бівалірудину та відновлює активність. ЛЗ подовжує протромбіновий час.

Після в/в введення ЛЗ досягає максимальної концентрації через 15-20 хв. t0,5 становить 25 хв. Бівалірудин метаболізується в печінці, а також піддається протеолізу за допомогою плазмових пептидаз; ≤20 % ЛЗ екскретується нирками.

2. Аргатробан

Це синтетичний аргініновий аналог гірудину, який нековалентно та оборотно зв’язується з активним центром тромбіну. Аргатробан є у 1000 раз активнішим ніж НФГ або гірудин при нейтралізації тромбіну зв’язаного з фібрином у тромбі. t0,5 становить 40-50 хв. Метаболізується в печінці.

3. Дабігатран етексилат

Це пероральний прямий інгібітор тромбіну, який після всмоктування у ШКТ перетворюється на активний метаболіт (дабігатран) в ентероцитах, в портальній вені та печінці без участі цитохрому Р450, завдяки чому ризик взаємодії з іншими ЛЗ є значно нижчим у порівнянні з АВК та пероральним інгібіторами ф. Ха; стосується лише індукторів або інгібіторів глікопротеїну Р (див. вище – опис ривароксабану). Має низьку біодоступність після п/о прийому (≈6 %). Дабігатран досягає максимальної концентрації через 2 год після п/о прийому, а t0,5 в осіб з нормальною функцією нирок становить 12-17 год. З білками зв’язується лише 35 % ЛЗ, тому його можливо видалити з крові за допомогою гемодіалізу. Близько 20 % ЛЗ кон’югується та виводиться з жовчю, а решта 80 % екскретується у незміненому вигляді нирками. ЛЗ застосовують 2 × на день.

4. Лепірудин

Це рекомбінантний гірудин, який подовжує протромбіновий час. t0,5 становить 1-2 год. Характеризується майже 100 % біодоступністю. 90 % ЛЗ екскретується нирками.

протипоказаннявгору

Як у випадку гепаринів (за винятком ГІТ), додатково вагітність та період грудного вигодовування. Дабігатран протипоказаний при нирковій недостатності з кліренсом креатиніну <30 мл/хв, при тяжкій печінковій недостатності та в осіб, які приймають дронедарон, похідні азолів (кетоконазол, ітраконазол, воріконазол, позаконазол), а також рифампіцин, фенобарбітал, карбамазепін, фенітоїн та звіробій звичайний. Нижчі дози ЛЗ (110 мг 2 × на день) застосовують в осіб віком від 75-ти до 80-ти років (обов’язково знизити дозу в осіб віком >80 років), у хворих з кліренсом креатиніну 30-50 мл/хв з підвищеними ризиком кровотечі, а також які приймають верапаміл, також потрібно розглянути зниження дози в осіб, які приймають аміодарону.

моніторингвгору

Антикоагулянтний ефект прямих інгібіторів тромбіну контролюють за допомогою визначення активованого часу згортання крові (АЧЗК), у випадку гострих коронарних подій або АЧТЧ. Через 2-4 год від моменту прийому дабігатрану в більшості хворих спостерігається подовження АЧТЧ (до 50-65 с) та іноді протромбінового часу (що при автоматичному розрахунку МНВ становить 1,2-1,5); тромбіновий час дуже подовжується (часто до невизначальних значень).

У хворих, які приймають дабігатран моніторинг у більшості випадків не є потрібним. Специфічні методи лабораторного моніторингу дії дабігатрану – це модифікований тромбіновий час у розведеному зразку плазми, що дозволяє визначити концентрацію дабігатрану в крові, а також екариновий час (на даний час у Польщі не визначається).

З метою визначення, чи антикоагулянтний ефект зберігається (напр. у випадку необхідності проведення ургентного інвазивного втручання), потрібно визначити АЧТЧ – значення >40 с вказують, що дія ЛЗ зберігається, а нормальний результат не виключає наявності невисоких концентрації дабігатрану.

Нормальний тромбіновий час вказує на дуже низьку або невизначальну концентрацію дабігатрану у плазмі.

Основні принципи застосуваннявгору

Принципи відміни пероральних інгібіторів тромбіну перед хірургічним втручаннями

Період відміни прийому дабігатрану перед інвазивними втручаннями залежить передусім від кліренсу креатиніну. Перед операцією АЧТЧ повинен бути в межах норми. Не рекомендують застосування бриджинг-терапії з гепарином у хворих, які приймають дабігатран, за винятком окремих ситуацій – табл. I.R.4-11 (див. також розд. I.R.4.2). Принципи відміни дабігатрану перед плановими хірургічними втручаннями згідно з EHRA – табл. I.R.4-6. Прийом дабігатрану можна відновити через 6-8 год після хірургічного втручання з низьким ризиком геморагічних ускладнень, та через 48-72 год, якщо ризик геморагічних ускладнень є високим – табл. I.R.4-12.

У випадку ургентного втручання розгляньте доцільність застосування ідаруцизумабу (див. нижче).

Принципи відміни дабігатрану перед ендоскопічними втручаннями  на ШКТ – розд. III.B.4.1.

Тактика дії у ситуації, якщо дабігатран застосовується одночасно з антитромбоцитарними ЛЗ

Див. табл. I.F.4-9.

ускладненнявгору

Кровотечі, особливо з ШКТ (у порівнянні з АВК відносно частіше з нижнього відділу ніж з верхнього), диспепсія (стосується дабігатрану). В осіб з високим ризиком кровотечі з ШКТ рекомендують застосування дабігатрану у дозі 110 мг × 2 на день або замінити ЛЗ.

Специфічним антидотом до дабігатрану є гуманізоване моноклональне антитіло, скероване проти дабігатрану – ідаруцизумаб – вводиться в/в 2 × 2,5 г, 2 інфузії з інтервалом 15 хв (період напіввиведення – 45 хв). Тактика дії в залежності від тяжкості кровотечі – табл. I.R.4-7.

У випадку загрожуючих для життя кровотеч у хворих, які приймають дабігатран, у разі недоступності ідаруцизумабу, антикоагулянтний ефект можна дещо знизити за допомогою введення КПК у дозі 25 МО/ кг маси тіла (введення можна повторити двічі), або концентрату активованого протромбінового комплексу (аКПК) у дозі 50 МО/кг маси тіла (макс. 200 МО/кг/добу). У випадку неефективності цих методів можна розглянути доцільність застосування людського рекомбінантного ф. VIIa у дозі 20-90 мкг/кг (дані з описів випадків, показання «off-label»).

Бівалірудин, аргатробан та дабігатран можна видалити з крові за допомогою гемодіалізу (без застосування антикоагулянту) або гемоперфузії.

У ≈15 % осіб, які приймають дабігатран, спостерігаються диспепсичні симптоми (іноді виражені, з нудотою та блюванням), найчастіше на початку лікування, викликані найімовірніше винною кислотою, яка міститься у капсулі ЛЗ та є необхідною для його всмоктування. Факторами, що підвищують ризик виникнення цього ускладнення є: вік >75-ти років, жіноча стать та застосування нестероїдних протизапальних препаратів. Якщо ці скарги не знижуються, незважаючи на прийом ЛЗ під час їжі або після застосування інгібіторів протонної помпи, то вони можуть бути причиною припинення прийому ЛЗ хворим.