Антагоністи вітаміну К

З групи антагоністів вітаміну К (АВК) на даний момент застосовують:

1) варфарин

2) аценокумарол

3) фенпрокумон (недоступний в Польщі).

механізм дії та фармакокінетикавгору

АВК, які є похідними дикумарину, пригнічують активність епоксидної редуктази вітаміну К у печінці, що призводить до зниження кількості відновленої форми вітаміну К, тобто гідрохінону (KH2). З цього приводу посттрансляційне γ-карбоксилювання N-кінцевих фрагментів вітамін К-залежних білків системи згортання крові – протромбіну, ф. VII, IX, X, а також протеїну С та протеїну S – значно порушується та виникають їх малоактивні форми (мафАВК). Порушення карбоксилювання цих білків порушує їх відповідну конформацію та зв’язування з кофакторами, а також негативно зарядженими фосфоліпідами. Коагуляційна активність вітамін К-залежних білків системи згортання крові знижується зазвичай до ≤30 % від референтних значень.

Антикоагулянтна дія ЛЗ цієї групи пов’язана передусім зі зниженням утворення протромбіну – білка з найдовшим t0,5 серед вітамін К-залежних факторів системи згортання крові (до 96 год). Антикоагулянтний ефект виникає через 3-5 днів, незважаючи на подовження протромбінового часу вже через 48 год, внаслідок зниження концентрації ф. VII i IX.

Варіабельність дози АВК, яка потрібна для досягнення цільового значення в різних осіб, визначається різними факторами:

1) генетичними – напр. поліморфізм гену, що кодує цитохром P450 CYP2C9, мутації гену 1-ї субодиниці комплексу епоксидної редуктази вітаміну К, мутації генів ф. IX, VII або протромбіну

2) навколишнього середовища

а) дієта – продукти, які посилюють або послаблюють дію – табл. I.R.4-8

б) довготривала антибіотикотерапія, діарея або застосування рідкого парафіну (зниження ендогенного синтезу вітаміну К в кишківнику)

в) одночасне застосування ЛЗ –табл. I.R.4-8

г) тютюнопаління (підвищена потреба у АВК)

д) захворювання печінки

3) демографічними

а) вік – зниження потреби у АВК у похилому віці

б) маса тіла – збільшення потреби у АВК в осіб з ожирінням

в) стать – зниження потреби в жінок (в середньому на 5 мг варфарину на тиждень).

Резистентність до АВК найчастіше визначається, як добова потреба у варфарині, яка перевищує 15 мг (виявляють у 2 % хворих); наявні дані щодо хворих, які приймають >40 мг/добу. Активність протромбіну та ф. Х <40 % у хворого, в якого є підозра на знижену чутливість до АВК, вказує на помилкове визначення МНВ. Значно знижена чутливість до АВК може бути спадковою (найчастіше мутація гену 1-ї субодиниці комплексу епоксидної редуктази вітаміну К [VKORC1]) та набута (найчастіше під час застосування рифампіцину, карбамазепіну або вегетаріанської дієти). Пошук причин резистентності немає терапевтичного значення; потрібно підвищити дозу АВК, до моменту досягнення цільового значення МНВ, або замінити на інший ЛЗ.

АВК добре всмоктують у ШКТ. Прийом їжі знижує всмоктування. Проникають через плаценту, але не виділяються у грудне молоко. Метаболізуються в печінці, варфарин в основному за допомогою цитохрому Р450 CYP2C9, а аценокумарол за допомогою кількох ферментів. Метаболіти АВК екскретується з сечею.

Порівняння аценокумарол та варфарину:

1) Мають схожі фармакодинамічні та фармакокінетичні властивості. З практичної точки зору найважливішою відмінністю між аценокумаролом та варфарином є t0,5 (8-10 vs 36-42 год). Швидше досягається терапевтичне значення МНВ та його нормалізація після відміни аценокумаролу, але ризик нестабільної антикоагуляції є у 2,5 рази вищим під час його застосування. Продукти та ЛЗ впливають схоже (посилюють або ослаблюють) на дію аценокумаролу та варфарину (табл. I.R.4-8). Кожний хворий, якому призначається АВК, повинен отримати від лікаря, який виписує ЛЗ, інформацію щодо впливу продуктів та інших ЛЗ на МНВ.

2) Наявні дані вказують, що ефективність аценокумаролу та варфарину при профілактиці тромбозу не відрізняється.

3) Ризик виникнення кровотечі, а також інших рідкісних ускладнень під час лікування варфарином або аценокумаролом є схожим (див. Ускладнення).

4) Якщо є необхідність відміни варфарину, напр. перед операцією, значення МНВ нормалізується зазвичай через 4-5 днів, здебільшого повільніше ніж у випадку відміни аценокумаролу (через 2-3 дні).

5) У випадку виникнення кровотечі, асоційованої з надмірною антикоагуляцією, або виявлення занадто високого МНВ принципи тактики дії є ідентичними, як у хворих, які приймають аценокумарол.

6) У випадку непереносимості одного з АВК або труднощів з отриманням стабільних значень МНВ можна розглянути його заміну на інший АВК, з огляду на індивідуальну варіабельність відповіді на ці ЛЗ, пам’ятаючи, що добова потреба у варфарині є зазвичай в 1,5-2 рази вища ніж в аценокумаролі.

протипоказаннявгору

Як у випадку гепаринів (за винятком перенесеної ГІТ та ниркової недостатності), а крім цього вагітність, особливо І триместр.

моніторингвгору

Антикоагулянтний ефект АВК оцінюють за допомогою визначення протромбінового часу (ПЧ), який зазвичай виражається у вигляді міжнародного нормалізованого відношення (МНВ).

Визначення МНВ потрібно виконувати не рідше ніж кожні 3-4 тиж. (у випадку застосування АВК з приводу ВТЕ та стабільного МНВ допускають рідший моніторинг – кожні 6-12 тиж.), та частіше (кожні 1-2 тиж.), якщо значення МНВ коливається та виходить за межі терапевтичного діапазону, а також, якщо хворий одночасно приймає антитромбоцитарні ЛЗ або має серцеву недостатність (NYHA II–III). У випадку одночасного застосування інших ЛЗ, які взаємодіють з АВК, особливо антибіотиків, довше ніж 5-7 днів, потрібно виконати контрольне визначення МНВ.

Ефективність антикоагулянтів можна оцінити за відсотком часу, протягом якого МНВ зберігається в межах терапевтичного діапазону (англ. time in therapeutic range – TTR). Антикоагуляцію вважають стабільною найчастіше при значеннях TTR >70 %. Спосіб розрахунку TTR – рис. I.R.4-1. Однак у щоденній практиці цей показник не використовують, а нестабільна антикоагуляція найпростіше визначається, як необхідність зміни дозування АВК ≥3 разів протягом 6-ти міс., не враховуючи перший місяць прийому ЛЗ. Застосування аценокумаролу асоціюється з в 2 рази вищим ризиком нестабільної антикоагуляції у порівнянні з варфарином.

загальні принципи застосуваннявгору

Початок лікування

Якщо необхідно швидко отримати антикоагулянтний ефект (напр. при гострому ТГВ/ТЕЛА), потрібно на початковому етапі застосовувати АВК з гепарином або фондапаринуксом. В інших випадках (напр. при неускладненій фібриляції передсердь) можна розпочати лікування з застосуванням лише АВК.

Протягом перших 2-х днів аценокумарол приймають в дозі 6 мг (1-й день) та 4 мг (2-й день), а варфарин у дозі 10 та 5 мг відповідно. У хворих похилого віку, з гіпотрофією, з тяжкими супутніми захворюваннями (напр. серцевою недостатністю) або поліпрагмазією (ризик взаємодії) рекомендують розпочинати лікування з 4 мг/добу аценокумаролу та 5 мг/добу варфарину. У випадку варфарину наявні фармакологічні алгоритми (напр. доступні за посиланням www.warfarindosing.org), які повинні допомогти краще підібрати дозування ЛЗ, однак на даний час не рекомендують їх застосування у клінічній практиці. На даний час не застосовують насичуючих доз, тобто >6 мг/добу аценокумаролу та >10 мг/добу варфарину. На 3-ю добу потрібно визначити МНВ та підібрати дозу в залежності від результату. Якщо лікування АВК розпочато одночасно з гепарином/фондапаринуксом, його можна відмінити, якщо МНВ зберігається в терапевтичному діапазоні протягом наступних 2-х днів.

Догляд за хворим, який тривало приймає АВК

Повинен включати:

1) навчання хворого (включаючи інформацію про вплив дієти та інших ЛЗ, зокрема доступних без рецепту, на стабільність антикоагулянтного ефекту) – табл. I.R.4-9

2) систематичні визначення МНВ (у хворих, які приймають АВК у стабільній дозі – не рідше ніж кожні 4-8 тиж.)

3) регулярні контрольні огляди

4) належне інформування хворого про результати визначень МНВ та пов’язані з ними рішення щодо корекції дози АВК.

У відповідно навчених хворих рекомендують самостійне визначення МНВ за допомогою спеціального пристрою для домашніх вимірювань МНВ (напр. CoaguChek) та самостійний підбір дози АВК. Також доступні комп’ютерні програми, які полегшують підбір відповідної дози ЛЗ (напр. за посиланням http://www.globalrph.com/warfarin_nomograms.htm). На даний час вважають, що у хворих з фібриляцією передсердь, які приймають варфарин, контроль МНВ вдома 1×/тиж. та визначення МНВ у лабораторії в середньому кожні 3 тиж. асоціюються з нижчим ризиком інсульту (0,7 %/рік) та смерті (≈3,5 %/рік), а також схожим ризиком серйозної кровотечі (≈4 %/рік) протягом 2-х років спостереження і кращою якістю життя. Застосування пристрою для домашніх вимірювань МНВ потрібно розглянути передусім у хворих, які з приводу інвалідності, великої віддаленості до поліклініки або інших факторів (напр. виду професійної діяльності) ймовірно припинять прийом АВК або будуть приймати ЛЗ дуже нерегулярно.  Хворі, які тривало приймають АВК, повинні споживати відносно постійну кількість продуктів з високим вмістом вітаміну К1 (табл. I.R.4-8).

Якщо у хворого з попередньо стабільними значеннями МНВ результат одного визначення становить на ≤0,5 нижче або вище терапевтичного діапазону, рекомендують продовження застосування АВК у тій самій дозі та наступне визначення МНВ протягом 1-2 тиж.

Тактика дії у випадку дуже низького значення МНВ

Якщо значення МНВ нижче або лише незначно вище нижньої межі терапевтичного діапазону, дозу можна скоригувати, відповідно підвищуючи її на 5-20 %, беручи за основу загальну тижневу дозу (напр. якщо хворий до цього моменту приймав 4 мг аценокумаролу щодня [загальна тижнева доза 28 мг], то зниження дози на 10 % [≈3 мг/тиж.]  можна отримати, призначивши 4 мг в понеділок, середу, п’ятницю та неділю, а також 3 мг у вівторок, четвер та суботу). Як альтернативу можна розглянути можливість частішого визначення МНВ, очікуючи, що його значення повернеться до терапевтичного діапазону без зміни дозування ЛЗ. Потрібно переконатися, що пацієнт дотримується дієтичних рекомендацій, тобто насамперед збалансованої дієти; зниження споживання зелених овочів з високим вмістом вітаміну К, асоціюється з підвищенням МНВ у середньому на 0,5. Значне зниження МНВ спостерігається під час лікування рифампіцином – сильним індуктором цитохрому CYP3A4; ефект ослаблення дії АВК може зберігатися до кількох тижнів від моменту припинення прийому цього антибіотика (табл. I.R.4-8).

Не рекомендують рутинне додаткове застосування гепарину у хворого з попередньо стабільними значеннями МНВ, в якого результат одного визначення є нижче терапевтичного діапазону. Показано контрольне визначення МНВ через 7 днів.

Тактика дії у випадку високих значень МНВ

Див. табл. I.R.4-10.

Тактика дії у ситуації, якщо АВК застосовують одночасно з антитромбоцитарними ЛЗ

Підраховано, що ≈5 % хворих після перенесеного черезшкірного коронарного втручання мають показання до застосування АВК. Впродовж 30-ти днів від початку застосування потрійної терапії (АСК + клопідогрель + АВК) у ≈4 % хворих виникне серйозна кровотеча, найчастіше з ШКТ, а якщо таке лікування триває рік, потрібно очікувати виникнення серйозної кровотечі у ≈20 % хворих.

Принципи антитромботичної (антитромбоцитарної та антикоагулянтної) терапії при гострих коронарних синдромах у хворих, які потребують постійної антикоагулянтної терапії згідно з клінічними настановами ESC – табл. I.F.4-9. У випадку необхідності проведення ЧКВ у хворого, який постійно приймає антикоагулянт (НОАК [надається перевага] або АВК) з приводу неклапанної фібриляції передсердь тривалість комбінованої терапії антикоагулянтом та антитромбоцитарним лікарським засобом (або лікарськими засобами) залежить від ризику тромботичних та геморагічних ускладнень (розд. I.F.4, табл. I.F.4-9).

Фактори, які підвищують ризик кровотечі під час одночасного прийому перорального антикоагулянту з антитромбоцитарними ЛЗ: вік >75 років; жіноча стать; хронічна хвороба нирок; серйозна кровотеча в анамнезі; застосування інгібіторів глікопротеїну IIb/IIIa під час операції.

Оскільки 90 % кровотеч асоційованих з потрійною терапією це ранні геморагічні ускладнення, здебільшого гематоми у місці пункції стегнової артерії, рекомендують доступ через променеву артерію.

Принципи відміни АВК перед інвазивними втручаннями

Рішення про відміну АВК ґрунтується на оцінці ризику виникнення тромбоемболічного інциденту, зокрема ризику смерті на незворотної інвалідності, стосовно ризику кровотечі, особливо серйозної.

Оцінка тромбоемболічного ризику при різних клінічних станах – табл. I.R.4-11.

Ризик кровотечі найчастіше оцінюється як низький або високий (табл. I.R.4-12). Втручання високого ризику повинні проводитися при значення МНВ <1,5. За помірний ризик, який дозволяє проводити втручання при МНВ 1,5-2, вважають операції на паховій грижі, заміну батареї кардіостимулятора, артеріальну ангіопластику, лапароскопічні операції, а також біопсію щитоподібної залози, печінки, легень та передміхурової залози. Рішення щодо ступеня вираженості антикоагулянтного ефекту в день проведення втручання завжди приймає лікар, який виконує втручання. Безперечно рекомендується не переривати терапію АВК під час виконання втручань, асоційованих з низьким ризиком кровотечі у хворих, обтяжених високим тромбоемболічним ризиком – переконавшись, що МНВ знаходиться в межах терапевтичного діапазону (найкраще ближче нижньої межі). Відміна у таких пацієнтів АВК (особливо перед видаленням зуба) є помилкою, оскільки ризик місцевої кровотечі (яка виникає у <10 % пацієнтів та лише в 1 % випадків вимагає іншої тактики, ніж місцеве лікування) не корелює з МНВ в діапазоні 1,5-4,0. У випадку видалення зуба замість відміни АВК рекомендують профілактичне полоскання ротової порожнини розчином транексамової кислоти та прикладання льоду до щоки протягом 30 хв після втручання; накладення швів після видалення зуба зазвичай не знижує ризик кровотечі.

Згідно з клінічними настановами ACCP бриджинг-терапія (тобто лікування в периопераційному періоді, якщо відмінено АВК) базується на призначенні НМГ або НФГ у терапевтичній або профілактичній дозі в залежності від тромбоемболічного та геморагічного ризику (рис. I.R.4-2). У більшості центрів гепарин у терапевтичній дозі рекомендують у хворих з штучними клапанами серця, обтяжених високим ризиком інсульту при фібриляції передсердь або з тяжкою тромбофілією. Дедалі частіше застосовують помірні дози НМГ під час бриджинг-терапії. На даний час переважає думка, що з приводу високого ризику периопераційної кровотечі застосування бриджинг-терапії потрібно обмежити до хворих з найвищим тромбоемболічним ризиком, тобто які відповідають ≥1 з нижче наведених критеріїв:

1) тромбоемболічні ускладнення після відміни антикоагулянтної терапії або під час належним чином контрольованої антикоагулянтної терапії в анамнезі

2) ВТЕ протягом останніх 3-х міс. в анамнезі

3) ВТЕ асоційована з тяжкою тромбофілією, особливо антифосфоліпідним синдромом та дефіцитом антитромбіну

4) ішемічний інсульт або ТІА протягом останніх 3-х міс.

5) свіжий (<1-го міс.) внутрішньосерцевий тромб

6) механічний протез клапана серця.

1. Тимчасове припинення застосування АВК

1) Відміна аценокумаролу на 2-3 дні, а варфарину на 5 днів перед втручанням (якщо МНВ, визначене за 5-7 днів перед інвазивним втручанням становить 2-3); на >5 днів перед втручанням, якщо МНВ високе, особливо >5; на 3-4 дні перед втручанням, якщо МНВ становить 1,5-1,9), що дозволить повернути МНВ до нормальних значень.

2) Якщо незважаючи на відміну АВК МНВ за 1-2 дні перед втручанням досі становить ≥1,5, можна призначити п/о 1-2 мг вітаміну К1 або почекати 24 год.

3)  Перед ургентним інвазивним втручанням, якщо потрібна швидка нейтралізація антикоагулянтного ефекту АВК, введіть 2,5-5 мг вітаміну К1 п/о або в/в. Якщо антикоагулянтний ефект потрібно нейтралізувати негайно, рекомендують введення концентрату протромбінового комплексу (трансфузія свіжозамороженої плазми потребує більше часу).

2. Застосування гепарину під час перерви у застосуванні АВК

1) У хворих, які отримують НМГ п/ш у терапевтичній дозі, потрібно виконати останню ін’єкцію НМГ за 24 год перед інвазивним втручанням у дозі, яка становить близько половину добової дози НМГ.

2). У хворих, які отримують НФГ в/в, потрібно припинити інфузію за ≈4 год перед втручанням.

3. Відновлення антикоагулянтної терапії після втручання

1) У хворих, які перенесли малоінвазивне втручання, та отримували НМГ п/ш у терапевтичній дозі під час перерви у застосуванні АВК, можна відновити застосування НМГ через ≈24 год після операції, якщо забезпечено відповідні гемостатичні умови.

2) У хворих, які перенесли великі інвазивні втручання або асоційовані з високим геморагічним ризиком, та отримували НМГ п/ш або НФГ в/в у терапевтичній дозі під час перерви у застосуванні АВК, потрібно ввести НМГ п/ш або НФГ в/в у терапевтичній дозі через 48-72 год після операції, якщо забезпечено відповідні гемостатичні умови. Як альтернативу можна застосувати НМГ п/ш або НФГ п/ш у профілактичній дозі.

3) Лікування АВК можна відновити через 12-24 год після операції (напр. ввечері того ж дня або вранці наступного), якщо забезпечено відповідні гемостатичні умови. Відновлення застосування АВК можна відкласти, якщо цього потребує клінічний стан хворого.

Тактика дії у випадку заміни перорального антикоагулянту

1. У хворих, яку приймають АВК, ривароксабан можна призначити, якщо МНВ становить ≤3 (при ВТЕ, якщо МНВ <2,5), а апіксабан та дабігатран при МНВ ≤2.

2. Заміна дабігатрану, ривароксабану або апіксабану на АВК вимагає на початковому етапі комбінованого прийому обох ЛЗ (АВК та НОАК) протягом 3-5 днів до моменту отримання МНВ >2 (визначення перед наступним прийомом дози НОАК).

Тактика дії у випадку настання вагітності у жінки, яка постійно приймає АВК

У жінок, які постійно приймають АВК та хочуть завагітніти, рекомендують часто виконувати тест на вагітність та у момент настання вагітності замінити АВК та НМГ, можливо НФГ. Альтернативним методом є заміна АВК на НМГ перед спробою завагітніти.

Тактика дії у вагітних жінок з імплантованим механічним клапаном серця, які постійно приймають з цього приводу АВК, (згідно з клінічними настановами ESC 2018):

1) у І триместрі, в залежності від дози АВК, яка потрібна для збереження МНВ в межах терапевтичного діапазону

а) доза варфарину <5 мг/добу, доза аценокумаролу <2 мг/добу – після детального поінформування пацієнтки та отримання її свідомої згоди

– потрібно розглянути 1-й варіант – продовження терапії АВК (асоціюється з нижчим ризиком тромбозу, але вищим ризиком виникнення вад розвитку плода)

– можна розглянути 2-й варіант – у період від 6-го до 12-го тиж. вагітності відмінити АВК та застосовувати НМГ п/ш 2 × на день у дозі, підібраній до маси тіла, під контролем активності анти-Ха (яку визначають щотижня; цільові значення через 4-6 год після введення гепарину 0,8-1,2 Од/мл у випадку протезу аортального клапана, та 1,0-1,2 Од/мл у випадку протезу мітрального клапана) – асоціюється з нижчим ризиком для плода, але вищим ризиком тромбозу клапана

б) доза варфарину ≥5 мг/добу, доза аценокумаролу ≥2 мг/добу – надається перевага 2-му варіанту, можна розглянути доцільність 1-го варіанту

2) у ІІ та ІІІ триместрі до 36-го тиж. вагітності можна застосовувати АВК

3) на 36-му тиж. вагітності рекомендують відмінити АВК та почати лікування НМГ п/ш 2 × на день у дозі, підібраній до маси тіла, під контролем активності анти-Ха (цільові значення як у І триместрі). У випадку госпіталізації хворої можна замість НМГ застосовувати НФГ під контролем АЧТЧ (потрібно прагнути подовжити у ≥2 рази).

4) рекомендують на ≥36 год перед плановими пологами замінити НМГ на НФГ у вигляді в/в інфузії під контролем АЧТЧ (рекомендується подовження у ≥2 рази), потім відмінити застосування НФГ на 4-6 год перед пологами та відновити інфузію через 4-6 год після пологів (якщо відсутні геморагічні ускладнення), а також одночасно розпочати прийом АВК. Після отримання МНВ ≥2,5 потрібно припинити інфузію НФГ.

5) якщо пологи розпочалися під час застосування АВК, рекомендують виконання кесаревого розтину.

У жінок, яким рекомендують застосування АВК під час вагітності, потрібно особливо ретельно зважити баланс ризику для вагітної асоційованого з підвищеним ризиком тромбозу та ризику розвитку вад плода внаслідок прийому АВК – остаточне рішення значною мірою буде залежати від системи цінностей та переваг вагітної. Показане лікування у спеціалізованому медичному центрі.

ускладненнявгору

Кровотечі

Ризик серйозної кровотечі у хворих, які постійно приймають АВК, становить ≈3 % на рік, а ризик незначних кровотеч 7-10 % на рік. Цей ризик є вищим в осіб похилого віку (в них знижується потреба у цих ЛЗ), у випадку одночасного застосування антитромбоцитарних ЛЗ та при МНВ >3 (у 2 рази вище, ніж в осіб з МНВ 2-3). Захворювання печінки в анамнезі підвищує ризик кровотечі у 5 разів. Ризик кровотечі є найвищим протягом 1-го міс. лікування. Найчастіше (60-90 % випадків) спостерігається серйозна кровотеча з ШКТ, яка протягом 6-ти міс. рецидивує у ≈50 % хворих, які далі приймають АВК.

Найсерйознішим геморагічним ускладненням є внутрішньочерепний крововилив, який спостерігається у 0,3-0,6 % (до 1 % у хворих похилого віку) хворих щорічно, особливо у хворих віком >65-ти років з артеріальною гіпертензією, після травми та при одночасному прийомі антитромбоцитарних ЛЗ; це ускладнення призводить до смерті у >50 % випадків.

Тактика дії в залежності від тяжкості кровотечі – табл. I.R.4-7.

Некроз шкіри

Некроз шкіри, найчастіше на тулубі, займає площу декілька см2, спостерігається дуже рідко між 3-м та 8-м днем застосування АВК у високих насичуючих дозах, найчастіше в жінок середнього віку з дефіцитом протеїну С та протеїну S. Причиною є тромбоз дрібних судин підшкірно-жирової клітковини, ймовірно пов’язаний зі швидким зниженням активності антикоагулянтної системи протеїну С (його t0,5 становить лише 6 год, тоді як t0,5 протромбіну становить 2-3 дні).

У випадку виникнення некрозу потрібно на кілька днів або тижнів замінити АВК та гепарин. Якщо хворий потребує постійної антикоагулянтної терапії, рекомендується повторне застосування АВК, починаючи з низької дози, поступово її підвищуючи. У тяжких випадках у хворих з дефіцитом протеїну С показано введення концентрату протеїну С. Наявні дані, які вказують на безпечне застосування дабігатрану у хворих з некрозом шкіри, пов’язаним з дефіцитом протеїну С.

Тератогенність

Застосування АВК, які проникають через плаценту, особливо у період між 6 та 12 тиж. вагітності та у високих дозах (особливо >5 мг/добу варфарину), може викликати варфаринову ембріопатію, яка характеризується виникненням точкової хондродисплазії та назальної гіпоплазії в дітей внаслідок порушення γ-карбоксилювання білків у кістках. Якщо МНВ зберігається в межах рекомендованого терапевтичного діапазону, ризик виникнення ембріопатії на даний момент оцінюють на <1 % та вважається нижчим у випадку застосування аценокумаролу з огляду на коротший t0,5. Описано також випадки вад нервової системи та порушення когнітивних функцій у дітей, матері яких приймали АВК під час І та ІІ триместру вагітності.

Варфаринова нефропатія

Це гостре пошкодження нирок з раптовим підвищенням креатинінемії, яке спостерігається в осіб, які приймають варфарин, в яких протягом останнього тижня відбулося значне подовження протромбінового часу (МНВ >3). Більшість описаних випадків становлять хворі з хронічною хворобою нирок. Фактори ризику виникнення варфаринової нефропатії: похилий вік, цукровий діабет, артеріальна гіпертензія та серцево-судинне захворювання. Клінічно маніфестується як раптове і зазвичай незворотне погіршення функції нирок без очевидної причини. Гематурія відсутня. При дослідженні біоптатів нирки виявляють наявність еритроцитів у ниркових канальцях, а також еритроцитарні циліндри, які закривають їх просвіт. Причиною захворювання можуть бути дисеміновані мікрокрововиливи у паренхімі та кальцифікація (розд. V.F.3), оскільки варфарин інгібує вітамін К-залежну активність білків, які є інгібіторами утворення кальцієво-фосфатних конкрементів.

Інші

1) алергічні реакції, найчастіше кропив’янка

2) пошкодження печінки у ≈1 % хворих, здебільшого з прихованим захворюванням печінки, напр. хронічним вірусним гепатитом; підвищення активності амінотрансфераз у плазмі є транзиторним, нормалізація значень відбувається протягом 2-х тиж. від моменту припинення лікування АВК

3) алопеція.