Ідіопатичний легеневий фіброз

лат. fibrosis pulmonum idiopathica

англ. idiopathic pulmonary fibrosis (IPF)

визначеннявгору

IPF — це специфічна форма хронічного прогресуючого інтерстиціального, обмеженого легенями, запалення невідомої етіології, яке спостерігається, головним чином у осіб похилого віку та характеризується гістологічною і/або радіологічною картиною звичайної інтерстиціальної пневмонії (UIP).

епідеміологіявгору

Частота IPF 14–42/100 000 чоловіків і 7–13/100 000 жінок. Захворюваність зростає з віком. Середній вік пацієнтів на момент встановлення діагнозу IPF 66 років, а поширеність у віковій групі >75 років перевищує 175/100 000.

етіопатогенезвгору

Етіологія — невідома. У ~20% випадків IPF має родинний характер (familial interstitial pneumonia — FIP). Умовою для діагностики FIP є виявлення ≥2 випадків захворювання в родині.

Як при FIP, так і при IPF спостерігається зв'язок поліморфізму гену MUC58 (rs 35 705 950) зі значним зростанням ризику захворювання. Також у патогенезі FIP значну роль відіграють поліморфізм генів білків сурфактанту (SFTPA i SFTPC), генів, пов'язаних з теломеразою (hTERT, TERC i RTEL1; довжина теломер є меншою як при спорадичних, так і при сімейних випадках PF) i гену білка TOLLIP. Вкорочення теломер пов'язане з несприятливим прогнозом.

Генетичні фактори можуть збільшувати сприйнятливість до розвитку IPF, але і надалі вважають, що першим етапом розвитку захворювання є мікроскопічне пошкодження дихального епітелію альвеол з пошкодженням базальної мембрани та аномальним перебігом процесів відновлення. Під впливом виділених факторів росту, особливо TGF-β та PDGF, відбувається накопичення в інтерстиціальному просторі легень фібробластів та міофібробластів, які характеризуються довшою тривалістю життя, тоді як епітеліальні клітини піддаються посиленому апоптозу. Також в інтерстиціальному просторі нагромаджуються білки позаклітинного матриксу.

Потенційними факторами ризику (причинно-наслідковий зв’язок не підтверджений) є: чоловіча стать, тютюнопаління (особливо >20 пачкороків), численна та різноманітна експозиція на шкідливі фактори навколишнього середовища (зокрема, металевий пил, деревний пил), деякі професії (розведення птахів, сільське господарство, обробка каменю), хронічна вірусна інфекція (напр., EBV, HCV) та гастроезофагеальний рефлюкс. Підкреслюють потенційну роль змін мікробіому легень. Також було показано зв'язок між прогресуванням та загостреннями захворювання та ступенем забруднення атмосферного повітря.

Клінічна картинавгору

Задишка та сухий кашель наростають поступово впродовж багатьох місяців, а часом і років. Інколи це супроводжується втратою маси тіла і слабістю. У розпал захворювання перебіг може бути відносно стабільним або призвести до повільної чи швидкої втрати функції легень.

При об'єктивному обстеженні виявляють прискорене і поверхневе дихання та крепітацію у нижніх відділах легень. 25–50% пацієнтів мають пальці у вигляді „барабанних паличок”.

На пізній стадії захворювання з'являються симптоми легеневого серця. У частини пацієнтів спостерігаються різкі загострення, які є причиною суттєвого погіршення їх стану або навіть смерті. У пацієнтів з IPF — підвищений ризик раку легень (у 5 разів в порівнянні зі загальною популяцією).

Діагностикавгору

Допоміжні обстеження

1. РГ і КТ органів грудної клітки

На ранніх стадіях захворювання РГ може бути в нормі. Більшу чутливість при візуалізації дискретних ретикулярних змін в ділянках задніх діафрагмально-реберних кутів на ранній стадії фіброзу має РГ у бічній проекції.

На пізніх стадіях захворювання спостерігається зменшення легеневих полів з високим стоянням обох куполів діафрагми біля основи легень і периферичними ретикулярними змінами (рис. II.E.1-2A). Основну роль при діагностиці IPF відіграє КТВР (рис. II.E.1-1, табл. II.E.1-1). Характерноим при КТВР є ретикулярне затемнення, яке домінує периферично та піддіафрагмально у нижніх відділах легень, зазвичай з порушенням архітектоніки легень з тракційними бронхоектазами та кістозними скупченнями як правило діаметром 3-10 мм, які створюють картину „медових сот” (рис. II.E.1-2B). Може спостерігатись затемнення за типом „матового скла”, але, зазвичай, незначне. Проти діагнозу IPF при КТВР свідчить: локалізація змін у верхніх та середніх легеневих полях, їх перибронхіальне чи перилімфатичне розташування, поширене затемнення за типом „матового скла” переважає над ретикулярними змінами, двобічні тонкостінні кісти, дистально від ділянки „медових сот”, дрібні дифузні вузлики.

2. Функціональні обстеження органів дихання

Діагностують ознаки рестрикції (на ранній стадії захворювання можуть бути мінімальні або відсутні, супроводжуються емфіземою) та знижену здатність дифузії газів у легенях (на початку захворювання). Залежно від TLCO розрізняють обмежений (≥40% від належного) та поширений IPF (<40% від належного)

3. Газометрія артеріальної крові

Виявляють гіпоксемію, спочатку після навантаження, в подальшому і в спокої.

4. Гістологічне дослідження біоптату легені

Картина UIP — табл. II.E.1-1; розд. II.B.9.

5. Тест 6-хвилинної ходи з оцінкою газометрії

Зазвичай результат поза межами норми. Це найбілш чутливий показник важкого фіброзу легень.

Діагностичні критерії

Згідно до настанов ATS/ERS/JRS/ALAT діагноз IPF вимагає:

1)Виключення інших причин інтерстиціального захворювання легень, передусім хронічного алергічного альвеоліту, професійних шкідливостей, захворювань сполучної тканини та побічних дій медикаментів

2) виявлення:

а) типової картини UIP при КТВР (рис. II.E.1-1, табл. II.E.1-1) або

б) відповідності між картиною КТВР та гістопатологічним результатом (табл. II.E.1-1) у пацієнтів, яким проведена хірургічна біопсія легень (рис. II.E.1-1).

Картина UIP при КТВР є специфічною і, якщо спостерігаються типові симптоми захворювання, для діагностики достатньо виключити можливі причини інтерстиціальних захворювань легень та отримати консультацію мультиспеціалістичної команди. Подумайте про біопсію легень, якщо КТВР вказує на ймовірну UIP, зміни не точні або можливий інший діагноз. Хірургічна біопсія при відеоторакоскопії є стандартною тактикою, але у більшості пацієнтів (~80%) отримати достаньо для діагностики матеріалу вдається, виконавши бронхіальну кріобіопсію паренхіми легень. Пацієнтам, в яких виконання біопсії легені пов'язано з надто високим ризиком, можна розглянути діагноз IPF на основі картини КТВР, яка свідчить про „ймовірність UIP”. У інших випадках IPF можна діагностувати, поєднавши специфічну картину КТВР та гістопатологічного дослідження. Рекомендовано, щоб діагноз завжди встановлювала мультидисциплінарна команда експертів (пульмонолог, рентгенолог і патоморфолог).

Якщо проводиться BAL, то в отриманій рідині зазвичай переважають гранулоцити; більш високий відсоток лімфоцитів свідчить про інший діагноз.

Загострення IPF діагностують при появі задишки або її клінічно значимого прогресування впродовж місяця з новими дисемінованими змінами альвеол (при КТВР поширені двобічні зміни за типом „матового скла” та/або ущільнення паренхіми).

Диференціальний діагноз

Див. табл. II.E-1.

Перш за все потрібно заперечити:

1) хронічний алергічний альвеоліт (АА), передовсім фіброзуючу форма захворювання — клінічна картина (в т.ч. КТВР) подібна до IPF, а у багатьох пацієнтів не вдається ідентифікувати етіологічний антиген АА. На діагноз вказує лімфоцитоз при BAL ≥40%; тоді необхідно поглибити діагностику в напрямку АА, часто показана біопсія легень.

2) системні захворювання — особливо у молодих пацієнтів, зокрема у жінок. Більшості пацієнтам показане виконання базисного обстеження щодо аутоімунного захворювання (RF, ACPA, ANA). Симптоми захворювання можуть з'явитись пізніше, ніж діагностивано IPF, тому через деякий час може бути показане повторення обстеження.

При диференціації загострень необхідно заперечити, серед іншого, пневмонію, серцеву недостатність, пневмоторакс, гідроторакс та емболію легеневої артерії.

лікуваннявгору

В клінічних дослідженнях підтверджено ефективний вплив нінтеданібу (150 мг 2 × день) і пірфенідолу (801 мг [3 капс.] 3 × день) на перебіг захворювання. Нінтеданіб є інгібітором тирозинкінази (серед іншого блокує рецептори FGF, VEGF i PDGF), а пірфенідол має антифіброзуючу та протизапальну дію (гальмує синтез TGF-β і TNF-α та IL-β). Обидва ЛЗ сповільнюють прогресування захворювання на 50% при однорічному спостереженні. Однак позитивний ефект лікування отримують лише у частини пацієнтів. У пацієнтів з легким або помірним ступенем ураження легень (FVC 50–80% від належного) слід розглянути можливість застосування одного з цих препаратів. Ймовірно, ці медикаменти також ефективні на ранніх стадіях захворювання, але достовірні дослідження, в яких би це було доведено не проводились. Індивідуальна відповідь на лікування відрізняється, незалежно від стадії захворювання. Обидва препарати можуть спричинити нудоту і блювання, а пірфенідон — ще висип та світобоязнь. Побічні дії, зазвичай не важкі і більшість пацієнтів можуть продовжувати лікування. Не слід застосовувати пірфенідон разом з сильними інгібіторами цитохрому P450 1A2, а при застосуванні інгібіторів помірної дії (ципрофлоксацин і аміодарон) потрібно зменшити їх дозу. Призначаючи нінтеданіб, не слід застосовувати інгібітори цитохрому P450 3A4 (напр., кетоназол і еритроміцин), оскільки тоді зростає концентрація нінтеданібу в крові. У випадку одночасного застосування рифампіцину, карбамазепіну чи фенітоїну рівень нінтеданібу в крові знижується. Пірфенідол і нінтеданіб протипоказані при тяжкому ураженні печінки, а пірфенідон — також при важкій нирковій недостатності. Ефективність лікування слід оцінювати кожні 3–6 міс., аналізуючи важкість задишки (використовують відповідні опитувальники), результати функціональних досліджень легень (FVC після інгаляції бронходилятатора, TLCO), КТВР і пульсоксиметрії в спокої або газометрії артеріальної крові.

В одному невеликому дослідженні продемонстровано ефективність талідоміду у лікуванні нав'язливого (стійкого) кашлю при IPF. Антирефлюксну терапію слід призначати лише при гастро-езофагальному рефлюксі, який спостерігається при IPF майже у 80% випадків.

Застосування пероральних антикоагулянтів пацієнтам з IPF, у яких відсутні покази до антитромботичної профілактики, підвищує ризик смерті.

Не рекомендується застосовувати: іматиніб, преднізон з азатіоприном та N-ацетилцистеїном, амбрізентан, інгібітори фосфодіестерази 5 типу (напр., сиденафіл), антагоністи рецепторів ендотоліну з подвійним механізмом дії (мацитентан, бозентан).

Слід призначити оптимальну симптоматичну терапію (пацієнтам з суттєвою гіпоксемією в спокої — це переважно оксигенотерапія), при потребі реабілітацію, яка покращує толерантність до фізичного навантаження.

При загостренні IPF застосовують преднізон 40–60 мг/добу впродовж 2–3 тиж. або 0,5–1 г/добу впродовж 3–5 днів з поступовим зниженням дози аж до відміни. Також, з огляду на неможливість заперечити інфікування, часто призначають антибіотики. Частина пацієнтів вимагає механічної вентиляції — це стосується переважно пацієнтів, в яких можлива трансплантація легень.

У кожному випадку заздалегідь потрібно розглянути покази і протипокази до трансплантації легень та внести пацієнта у список очікування на трансплантацію. Не відомо, чи отримують кращий результат при трансплантації однієї легені чи двох.

Проводять численні клінічні дослідження нових методів лікування IPF i потрібно прагнути до залучення пацієнта до цих досліджень.

прогнозвгору

Різний, але на загал несприятливий.

Несприятливі прогностичні фактори:

1) початково — збільшення задишки, TLCO <40% від належного, зниження SpO2 ≤88% в тесті 6-хвилинної ходи, при КТВР обширні ділянки фіброзу і „медових сот”, легенева гіпертензія

2) під час спостереження — поява задишки, зниження FVC ≥10% від належного (впродовж 6 або 12 міс.), зниження TLCO ≥15% від належного, зниження альвеолярно-капілярного градієнту кисню >15 мм рт.ст. впродовж 12 міс., прогресування фіброзу при КТВР, збільшення кількості моноцитів у периферичній крові та збільшення лімфатичних вузлів середостіння.

Захворювання поступово прогресує і пацієнти помирають від дихальної недостатності, часто ускладненої легеневою гіпертензією та серцевою недостатністю. У частині випадків легенева гіпертензія непропорційна до важкості ураження легень і має дуже несприятливе прогностичне значення. Майже 50% пацієнтів помирають під час загострення IPF. Медіана виживання від моменту встановлення діагнозу становить 3–5 років. У 10–15% пацієнтів з IPF виникає рак легень.

У 5–10% пацієнтів спостерігаються загострення. Фактори ризику загострень: важкість IPF, попередньо проведений бронхо-альвеолярний лаваж, хірургічна біопсія легень, аспірація травного вмісту у легені, забруднення повітря. Якщо немає очевидної причини (пневмонія, емболія легеневої артерії, пневмоторакс або серцева недостатність), то при гістологічному дослідженні спостерігається картина дифузного пошкодження альвеол, рідше — організованої пневмонії. Частота і важкість загострень мають важливе значення для прогнозу. Прогностичне значення має індекс GAP (gender, age, physiology) — гірший прогноз у чоловіків, осіб >65 р, пацієнтів з FVC <50% і TLCO <35% від належного.