Рак товстої кишки

łac. carcinoma intestini crassi

ang. colorectal cancer

епідеміологіявгору

Колоректальний рак (КРР) посідає друге місце в Польщі та у світі серед причин смертності від злоякісних новоутворень. У світі є другим за поширеністю злоякісним новоутворенням у жінок та третім у чоловіків. Захворюваність та смертність  від цього раку продовжують зростати. У 2017 році в Польщі було зареєстровано 18 077 нових випадків КРР; стандартизовані показники захворюваності на рак товстої кишки становили 17,3/100 000/рік для чоловіків та 11,2/100 000/рік для жінок, а для раку прямої кишки — 11,8/100 000/рік для чоловіків та 6,6/100 000/рік для жінок.

Рак прямої та ободової кишки рідко зустрічається в осіб віком до 40-ка років, однак останніми роками у Північній Америці та Австралії спостерігається збільшення захворюваності на КРР в осіб віком до 50-ти років, включаючи також осіб віком до 40-ка років. Після перетину цієї вікової межі ризик розвитку захворювання зростає і досягає свого піку на 8-му десятилітті життя. Як у жінок, так і у чоловіків рак ободової зустрічається дещо частіше, ніж рак прямої кишки.

Етіопатогенезвгору

Виникнення та розвиток КРР визначається багатьма факторами, найважливішими з яких є генетичні та екологічні фактори.

До визнаних передракових станів товстої кишки належать: одиночні аденоми, синдроми сімейного поліпозу та неспецифічні запальні захворювання кишківника. Переважна більшість (85 %) спорадичних ракових захворювань розвиваються внаслідок набутих, накладених на себе мутацій в генах-супресорах (APC, DCC, TP53), що призводять до  розростання залозистого епітелію та утворення аденоми, а потім до її злоякісної трансформації в результаті активації онкогенів (зокрема KRAS).

Інший шлях канцерогенезу в товстій кишці, прикладом якого є синдром Лінча, передбачає інактивацію репараційних (мутаторних) генів, що визначають генетичну стабільність клітин (табл. III.F.10-2). Мутації цих генів або їх «відключення» спричиняють неконтрольований поділ епітеліальних клітин. Маніфестацією цих розладів є нестійкість мікросателітів, виявлена ​​майже у всіх випадках синдрому Лінча та у 15 % усіх випадків спорадичного раку. Третій шлях — це епігенетичний механізм, що веде до функціонального "відключення" генів внаслідок гіперметилювання ДНК в промоторних областях генів hMLH1, APC та CDKN2A.

Вплив екологічних факторів середовища пояснює відмінності в епідеміології КРР. Найважливішим з цих факторів є харчування. КРР асоціюється з харчуванням, багатим тваринними жирами та червоним м’ясом, а також бідним на овочі, фрукти, кальцій та селен — це дієта, яка негативно впливає на мікробіоти кишечника, індукує синтез попередників канцерогенних сполук і продовжує час їх проходження через товсту кишку. Вживання алкоголю та сидячий спосіб життя також мають негативний вплив. Вітаміни А, С і Е та β-каротин не мають доведених протиракових властивостей в стосунку до товстої кишки.

Близько 85 % усіх випадків КРР — це аденокарциноми, а >90 % з них розвиваються з аденом.

КЛІНІЧНА КАРТИНАвгору

Симптоми КРР залежать від його локалізації та стадії розвитку захворювання. Рак правої половини ободової кишки зазвичай викликає приховані кишкові кровотечі з прогресуючою анемією. Найбільш поширеними симптомами раку лівої половини ободової кишки та прямої кишки є явна кровотеча з нижнього відділу ШКТ і зміна ритму випорожнень — діарея з домішками слизу або закреп, а в наслідок збільшення утворення, що обмежує прохідність ШКТ, можуть розвинутися симптоми кишкової непрохідності. Рак нижньої  частини прямої кишки зазвичай можна виявити при пальцевому ректальному дослідженні. Першими симптомами раку цієї частини кишківника можуть бути: позиви до дефекації, біль, кал тонкий, як олівець, діарея або непрохідність (перший симптом в 6 % усіх випадків КРР). Масивна кровотеча або перфорація кишківника трапляються рідко.

ДІАГНОСТИКАвгору

Допоміжні дослідження

1. Лабораторні дослідження

1) залізодефіцитна анемія — зустрічається часто, особливо при раку сліпої і висхідної ободової кишки

2) підвищення рівня раково-ембріонального антигену (CEA) у сироватці крові; CEA має невелике значення для виявлення первинного вогнища КРР через його низьку чутливість та специфічність, але відіграє певну роль у контролі після лікування

3) позитивний результат тесту на наявність прихованої крові у калі.

2. Ендоскопічні дослідження

Найважливішим діагностичним дослідженням є колоноскопія, яка дозволяє виявити пухлину (рис. III.F.10-6), провести забір біоптатів та оглянути весь кишківник на наявність синхронних утворень (друге вогнище раку зустрічається у 1-3 % хворих, але синхронні поліпи в інших частинах кишківника у 30 %).

3. Візуалізаційні дослідження

КТ та МРТ є корисними для виявлення метастазів у печінкці, очеревині та лімфатичних вузлах. УЗД черевної порожнини є менш чутливим для виявлення метастазів, тоді як трансректальне УЗД (ендосонографія; рис. III.F.10-7) дозволяє оцінити глибину інфільтрації пухлиною стінки прямої кишки та її поширення на навколишні лімфатичні вузли. МРТ малого таза (переважно Т2-зважені зображення) є корисною для оцінки місцевого та регіонального поширення  раку прямої кишки.

ПЕТ є хорошим методом для виявлення рецидивів КРР, але має невелике значення для визначення ступеню поширення первинної пухлини. Результат ПЕТ дослідження може бути хибнонегативним при раку зі слизовим компонентом та хибнопозитивним у разі застосування метформіну (збільшує поглинання маркера [18F-дезоксиглюкози] клітинами кишківника).

4. Морфологічне дослідження

У 85 % усіх випадків — це аденокарцинома різного ступеня диференціації. Близько 20 % з них є низькодиференційованими або недиференційованими пухлинами, які мають гірший прогноз. Деякі види раку (≈10-20 %) виробляють велику кількість слизу (муцину), що виділяється поза клітини (муцинозна карцинома), або накопичується внутрішньоклітинно (перснеподібно-клітинний рак).

Діагностичні критерії

Гістологічне дослідження біоптату, отриманого під час ендоскопічного обстеження, а потім — цілої видаленої пухлини, є основою для встановлення діагнозу, оцінювання ступеня диференціації пухлини та її класифікації (табл. III.F.10-3). У деяких випадках гістологічне підтвердження раку може походити з метастатичного вогнища.

Диференційна діагностика

1) дивертикулярна хвороба ободової кишки

2) спайкова хвороба

3) синдром солітарної виразки прямої кишки

4)виразка товстого кишечника внаслідок застосування НПЗП

5) гемороїдальна хвороба

6) інфекційний і неспецифічний виразковий коліти

7) інші новоутворення кишківника (лімфома, нейроендокринні неоплазії)

ЛІКУВАННЯвгору

Важливо при плануванні лікування хворих на КРР виключити інфільтрацію та нерезектабельне поширення пухлини в сусідні органи. У більшості випадків застосовується хірургічне лікування (лапаротомія або лапароскопія) з одночасною регіонарною лімфаденектомією. Можна застосувати також ендоскопічну резекцію (у разі злоякісної трансформації поліпа; такого лікування може бути достатньо, якщо при мікроскопічному дослідженні не виявлено ракових клітин і відсутні клінічні ознаки, що вказують на ураження регіонарних лімфатичних вузлів).

Передопераційне лікування

У деяких хворих з раком прямої кишки застосовують передопераційну променеву терапію  (у разі пухлин T3 або N1-2, клінічно оцінених як «рухомі") або радіохіміотерапію (при запущених місцево-поширених пухлинах з категорії T4 або суттєво запущених стадіях пухлин з категорії T3, клінічно оцінених як «нерухомі»). Основною метою такого лікування є зменшення маси пухлини перед операцією, що збільшує ймовірність виконання радикальної операції, а також зменшує частоту місцевих рецидивів. Якщо необхідним є ургентне хірургічне втручання (з причини кишкової непрохідності) воно, як правило, повинно обмежуватися формуванням кишкової стоми; потім  слід ретельно оцінити стадію раку і кваліфікувати хворого до планового комбінованого онкологічного лікування.

Крім того, часто застосовується системне передопераційне лікування у хворих з запущеною стадією КРР, у яких планується резекція метастазів в печінці або легенях. Щобільше, системне лікування може бути використано як метод перетворення метастазів, які вважаються нерезектабельними або, ймовірно, нерезектабельними, в метастази, які можна висікти.

Хірургічне лікування

Основним способом лікування раку прямої або ободової кишки є резекція сегмента кишківника з пухлиною та видалення навколишніх лімфатичних вузлів. Резекція проводиться за допомогою традиційного, лапароскопічного або роботизованого методу (зі схожими віддаленими онкологічними результатами). У разі не запущених (cN0), добре диференційованих (G1-2) та невеликих пухлин допускається місцеве висічення ендоскопічними методами (ESD), зокрема трансанальним доступом (transanal endoscopic microsurgery — TEM).

У разі раку прямої кишки вибір методу хірургічного втручання — крім стадії запущеності захворювання — також визначається відстанню між пухлиною та сфінктерами. Залежно від технічних можливостей та інших клінічних факторів виконується передня резекція прямої кишки (тобто операція зі збереженням сфінктерного апарату, без постійної кишкової стоми) або черевно-промежинна екстирпація (з постійною колостомою).

У окремих хворих з раком прямої кишки радикальна променева терапія може бути альтернативою хірургічному втручанню (це стосується, зокрема, хворих з медичними протипоказами до операції). У разі досягнення повної клінічної відповіді (підтвердженої ендоскопічно та за допомогою МРТ тазу), особливо у хворих зі значним ризиком періопераційних ускладнень, у референтних медичних закладах можливе спостереження без хірургічного втручання.

Доля хворих після операції визначається багатьма факторами, і найважливішим є ступінь поширення пухлини на момент операції. Класифікація TNM,  Астлера-Коллера та класифікація раку прямої і ободової кишок з урахуванням 5-річної загальної виживаності після операції — табл. III.F.10-3.

Хірургічне лікування хворих на КРР може також включати висічення метастазів з печінки або легені — вибір правильної послідовності всього лікування (тобто системного лікування, хірургічного лікування первинної пухлини та метастазів) є предметом рішення мультидисциплінарної онкологічної комісії.

Доповнююче лікування

1. Рак ободової кишки

Післяопераційна хіміотерапія застосовується у хворих з хорошим та помірним функціональним станом при наявності метастазів у регіонарних лімфатичних вузлах. Крім того, можна розглянути питання про системне післяопераційне лікування, якщо виявлено інші несприятливі фактори ризику, такі як пухлини pT4, низька диференціація пухлини (G3), недостатня кількість забраних або досліджених лімфатичних вузлів (тобто <12 вузлів) або якщо хірургічне втручання пов’язане зі значним підвищенням ризику (операція виконується з ургентних показань, прорив пухлини, розходження анастомозу, серйозні післяопераційні інфекційні ускладнення). В ад'ювантному лікуванні найчастіше застосовується фторурацил з кальцію фолінатом або капецитабін та оксаліплатин (за різними схемами лікування).

Ад'ювантна променева терапія у хворих на рак ободової кишки не має суттєвого значення.

2. Рак прямої кишки

Хімієтерапія має обмежене значення у хворих з раком прямої кишки (особливо у хворих, які проходять променеву терапію перед операцією).  Хіміопроменева терапія як допоміжний метод відіграє певну роль, коли перед операцією не було проведено променевої терапії, і було виявлено наявність несприятливих прогностичних факторів (зазвичай одночасно застосовують фторурацил та кальцію фолінат або капецитабін). Передопераційна променева терапія переноситься набагато краще, ніж післяопераційна.

Системне лікування запущеного метастатичного раку

Хімієтерапія при метастатичному раку ободової кишки та прямої кишки проводиться за схожими принципами. Єдина відмінність полягає в тому, що при симптоматичному генералізованому раку прямої кишки променева терапія може застосовуватися для зменшення симптомів зі сторони вогнища та уникнення необхідності формування кишкової стоми в ході подальшого лікування; такий підхід не практикується при раку ободової кишки з таким самим ступенем поширення.

Зазвичай хворим в доброму функціональному  стані рекомендується застосовувати (у першій лінії лікування) схеми, що містять фторурацил та іринотекан (напр., FOLFIRI) або оксаліплатин (напр., FOLFOX-4 або CAPOX). Зараз вважається, що хімієтерапію слід припинити, якщо досягнуто стабілізації перебігу захворювання (тривалість лікування першої лінії: 4-6 місяців; може застосовуватися  підтримувальне лікування, напр., продовження монотерапії капецитабіном), а у разі прогресування захворювання лікування слід розпочати заново. Хімієтерапія зменшує ризик смерті та продовжує загальну виживаність.

При лікуванні хворих із запущеною стадією КРР також застосовуються, як частина терапевтичних програм, молекулярно-націлені ЛЗ, що є все більш доступними в Польщі, в деяких випадках навіть в першій лінії лікування: афліберцепт, бевацизумаб (антагоніст VEGF), цетуксимаб та панітумумаб (антагоністи EGFR). Застосування останньої групи  ЛК вимагає, зокрема, підтвердження відсутності в пухлині мутацій, що активують гени KRAS, NRAS або BRAF.

Лікування рецидивів

Рецидив спостерігається у ≊20 % усіх хворих, в яких визначено II стадію поширення захворювання, і у 30-50 % хворих з III стадією.

Хворим з рецидивом КРР можна застосувати повторне лікування з метою вилікування. Спочатку слід розглянути можливість проведення хірургічного лікування або променевої терапії. Якщо лікування з лікувальною метою неможливе, слід розглянути системне паліативне лікування. У разі регресу рецидивуючої пухлини після системного лікування або променевої терапії (перетворення первинно нерезектабельного рецедиву на резектабельний), слід запропонувати резекцію (якщо немає інших протипоказів).

Інші методи

Паліативне відновлення прохідності прямої кишки,  звуженої коштом розросту пухлини, можна отрмати допомогою лазера або аргонної коагуляції, або саморозширювального стенту, розміщеного з використання ендоскопії в ділянці звуження,  але в наш час переважно надають перевагу формуванню кишкової стоми (якщо немає протипоказань до  анестезії та резекції).

Метастази в печінці можна висікти або усунути одним з кілька методів: черезшкірним введенням алкоголю (або іншої речовини) безпосередньо в пухлину, термоабляцією пухлини (радіохвильові хвилі, мікрохвилі), а в разі інфільтрації судин печінки — за допомогою сфокусованого променя опромінення (т.зв. радіохірургія). Застосування хіміо- та радіоемболізації через гілки печінкової артерії має обмежене застосування при радикальному лікуванні метастазів у печінці (іноді воно застосовується як лікування, що забезпечує резекцію печінки; розд. III.J.17.5). Зараз можливості хірургічного лікування метастазів КРР в печінці є більшими завдяки більшій ефективності системного лікування (що зменшує ступінь ураження печінки та індукує більш тривалі ремісії, що дозволяє проводити багатостадійні резекції), розробці хірургічних методів та методів, що підвищують безпечність резекції (напр., емболізація гілки ворітної вени, що викликає розростання здорової паренхіми печінки).

Після повного висічення метастазів (з печінки або легень) 30–40 % усіх хворих виживають 5-ть років. Навіть третя операція підряд з метою видалення метастазів у печінці може продовжити життя хворих за умови дотримання суворих кваліфікаційних правил для такого лікування.

моніторингвгору

Після радикального операційного лікування раку товстої кишки хворі підлягають контрольному обстеженню кожні 3–6 міс. впродовж перших 2-х років, а потім рідше — впродовж 5-ти років після операції. Спосіб спостереження відрізняється між медичними закладами. Рекомендується визначення концентрації РЕА в сироватці крові кожні 3 місяці впродовж 3-х років після операції. Прогноз можна поліпшити виконуючи щорічно КТ (або УЗД) органів черевної порожнини та РГ грудної клітки. Повну колоноскопію з метою пошуку синхронних змін слід проводити в періопераційному періоді, тобто до операції або до 6-ти місяців після операції. Наступні колоноскопічні дослідження слід проводити через рік після операції, потім через 3 роки (через 4 роки після операції) та через 5-ть років (через 9-ть років після операції). Якщо під час контрольної колоноскопії виявляються зміни високого ступеня ризику, слід скоротити інтервали між наступними обстеженнями.

Колоноскопічне спостереження слід завершити, коли хворий досягне 80-річного віку або раніше, коли супутні захворювання скорочують очікувану тривалість життя.

ПРОГНОЗвгору

Прогноз при КРР залежить головним чином від ступення поширення пухлини на момент операції (табл. III.F.10-3). Оскільки на момент встановлення діагнозу 80 % усіх випадків КРР це стадії В, С або D, середня 5-річна виживаність становить 50–60 %.

ПРОФІЛАКТИКАвгору

Регулярне застосування ацетилсаліцилової кислоти (АСК) зменшує захворюваність та смертність від КРР на 40–50 %. Сприятливий ефект суліндаку також відомий, оскільки він обмежує кількість та розмір аденом у хворих з синдромом сімейного поліпозу товстої кишки. Механізм профілактичної дії НПЗЗ не до кінця вивчений, але, схоже, він значною мірою залежить від інгібуючої дії цих ЛЗ на циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2). Однак застосування селективних інгібіторів ЦОГ-2 не розглядають, оскільки вони збільшують ризик несприятливих серцево-судинних подій. Зараз можна розглядати лише застосування АСК (≊300 мг/добу), але не рекомендується її рутинно застосовувати з огляду на невизначений баланс користі (профілактика КРР) та ризику (побічні ефекти з боку ШКТ). Показано, що користь від ризику є більшою у підгрупі людей у ​​віці 50–60 років з підвищеним ризиком серцево-судинних подій. Збільшення споживання клітковини і молочних продуктів та фізичних вправ також зменшує ризик розвитку КРР.

Скринінгові дослідження

Сучасні методи скринінгових досліджень та програма, впроваджена в Польщі — розд. X.B.2.