Гостра переміжна (інтермітуюча) порфірія

лат. porphyria acuta intermittens  

англ. acute intermittent porphyria (AIP) 

ВИЗНАЧЕННЯвгору

Хвороба обміну речовин, спричинена дефіцитом гідроксиметилбілансинтази (HMBS; попередня назва — порфобіліногендезаміназа).

Епідеміологіявгору

Це найпоширеніша гостра порфірія у світі. У Європі частота зустрічальності клінічно явних випадків становить 1–2/100 000 (у Польщі ≈1,5/100 000).

ЕТІОЛОГІЯ І ПАТОГЕНЕЗвгору

Гостра переміжна порфірія спричинена мутацією гена, що кодує HMBS, розташованого на хромосомі 11. Відомо про >400 мутацій, і кожна мутація зазвичай зустрічається лише в одній або декількох сім'ях. Лише деякі мутації показали кореляцію між типом мутації та клінічним перебігом порфірії. Мутації HMBS успадковуються за аутосомно-домінантним типом зі слабкою пенетрантністю.

Мутація гена HMBS спричиняє зниження активності HMBS, що призводить до зниженого перетворення порфобіліногену в гідроксиметилбілан, що призводить до накопичення ALA та PBG.

Причиною явної форми AIP є зниження до ≈50 % активності HMBS (у ≈ 95 % пацієнтів як у гепатоцитах, так і в еритропоетичних клітинах [не має клінічного значення]). У звичайних умовах, попри знижену активність HMBS зазвичай достатньо перетворити PBG на HMB. Коли активність ALAS1 збільшується в результаті дії ≥1-го порфіриногенного фактора, активність HMBS є занадто низькою, щоб перетворити збільшену кількість субстрату, що призводить до накопичення та подальшої екскреції з сечею великої кількості PBG (зазвичай 20–100 × ВМН) та ALA (10–30 × ВМН).

До пускових (порфіриногенних) факторів належать:

1) вживання ЛЗ, який вважається протипоказаним при порфірії

2) контакт з хімічними речовинами (фарбами, лаками, розчинниками)

3) гормональні зміни, що відбуваються в менструальному циклі, під час вагітності або викликані гормональним лікуванням

4) вживання алкоголю

5) тютюнокуріння (поліциклічні ароматичні вуглеводні)

6) вживання наркотиків

7) гостра або хронічна інфекція (особливо вірусна)

8) голодування або хронічний дефіцит калорій

9) порушення добового ритму

10) інтенсивні фізичні навантаження

11) сильний стрес.

Клінічні симптоми обумовлені нейротоксичністю ALA. Точний її механізм невідомий; розглядаються 3 паралельні механізми: пошкодження нервової тканини вільними радикалами, пряма нейротоксичність ALA та дефіцит гему в нервовій тканині. Надлишок ALA може впливати на діяльність всієї нервової системи, але периферична та вегетативна нервова система особливо вразливі (гематоенцефалічний бар’єр значною мірою захищає ЦНС). Чутливість нейронів до токсичної дії ALA є індивідуальною особливістю, тому перебіг нападу AIP може бути різним за інтенсивністю в окремих пацієнтів.

КЛІНІЧНА КАРТИНА ТА ПРИРОДНИЙ ПЕРЕБІГвгору

Коли активність HMBS знижується до ≈50%, ≈80 % носіїв мутантних генів клінічно безсимптомні (т. зв. латентна форма AIP), а у ≈70 % із них виведення попередників порфіринів є в межах норми. Маніфестація AIP (поява нападу захворювання) найчастіше відбувається у віці від 15 до 45 років. Маніфестна (явна) форма частіше зустрічається у жінок (через гормональні тригери). Напади AIP дуже рідкісні у дітей, переважно у гомозигот.

Симптоми порфірії (особливо гострої печінкової) неспецифічні. Симптоми під час нападу порфірії:

1) пов'язані з вегетативною нейропатією — найбільш характерним є сильний, дифузний, нападоподібний, рецидивуючий колькоподібний біль у животі, часто викликає підозру на "гострий живіт"; зазвичай супроводжується нудотою і блюванням, а також тахікардією та артеріальною гіпертензією; також можуть виникати закреп та атонія сечового міхура, аритмії, підвищена температура тіла, надмірне потовиділення та тремор

2) пов'язані з периферичною сенсомоторною нейропатією — сухожильні рефлекси можуть бути ослаблені і можуть з'явитися сенсорні порушення, спочатку периферичні у вигляді симптому рукавичок і шкарпеток, що охоплюють більші ділянки тіла, а також значна м'язова слабкість та прогресуючий парез верхніх і нижніх кінцівок (особливо в проксимальних відділах)

3) нейропсихічні розлади — в деяких випадках приєднуються психічні симптоми, тобто симптоми депресії, розладів особистості, безсоння, зорові та слухові галюцинації і навіть кома; симптоми гострого психозу, яким можуть передувати вісцеральні симптоми, рідкісні.

Дуже рідко напад порфірії проходить безболісно, ​​з лише психічними (розлади поведінки, настрою, пам’яті) та неврологічними (м’язова слабкість, сенсорні розлади) порушеннями.

В ході нападу симптоми погіршуються, якщо не лікувати їх належним чином. Можуть виникнути: в’яла тетраплегія, дихальна недостатність через параліч дихальних м’язів, утруднення ковтання, порушення свідомості (включаючи кому), напад судом (у ≈20 % пацієнтів; результат наростаючої гіпонатріємії та гіпомагніємії) та раптова зупинка кровообігу.

У пацієнтів із явною формою протягом життя найчастіше спостерігається лише кілька нападів. Рецидивуючий перебіг із нападами навіть кожні 7–10 днів є дуже рідкісним.

Окрему групу складають пацієнти без нападів AIP, незважаючи на збільшення (навіть у багато разів) виведення ALA та PBG із сечею.

ДІАГНОстикавгору

Анамнез має особливе значення. Необхідно звернути увагу на:

1) обставини появи симптомів та їх можливу циклічність

2) тривалість симптомів (особливо болю)

3) фазу менструального циклу, в якій симптоми з’являлися/з’являються

4) взаємозв'язок між появою симптомів та застосовуваними ЛЗ (навіть одноразово)

5) застосовувані стимулятори, особливо алкоголь та психоактивні речовини

6) контакт з хімічними речовинами або важкими металами (робота, хобі, вплив навколишнього середовища)

7) тактика дій/ЛЗ, що приносять полегшення

8) сімейний анамнез (у ≈30 % пацієнтів він негативний).

У більшості пацієнтів потемніння сечі після 10–30 хвилинної експозиції до сонячного світла може бути допоміжним для діагностування захворювання.

Допоміжні дослідження

1. Біохімічні дослідження

1) загальний аналіз периферичної крові (лейкоцитоз, легка анемія)

2) зниження рівня натрію та магнію в сироватці крові

3) підвищена концентрація креатиніну в сироватці крові

4) підвищений рівень сироваткових трансаміназ

5) визначення порфіринів та їх попередників (табл. III.J.10-2 та розд. III.B.1.10.9):

а) підвищена концентрація PBG і ALA в сечі (у добовій пробі сечі або в одній пробі сечі, у перерахунку на концентрацію креатиніну в цій пробі сечі)

б) підвищений рівень PBG у сироватці крові

в) спектр флуоресценції порфіринів у плазмі (диференціація AIP від ​​VP та HC)

г) визначення фекальних порфіринів (диференціація AIP з ​​VP та HC).

Після припинення нападу екскреція порфіринів та їх попередників із сечею та фекаліями може бути нормальною або дещо поза межами норми, тому рівень порфіринів слід вимірювати протягом симптомного періоду або невдовзі після зникнення симптомів.

Єдиним центром у Польщі, який проводить комплексну діагностику порфірії, є Клініка розладів гемостазу та внутрішніх захворювань разом з Лабораторією генетики гемостазу та порфірії Закладу гемостазу та метаболічних захворювань Інституту гематології та трансфузіології у Варшаві, яка має єдину у Польщі лабораторію, визнану EPNET (станом на червень 2020 р.) (http://porphyria.eu).

2. Генетичний аналіз

Він використовується для остаточного підтвердження діагнозу. Через високу неоднорідність мутацій та технічні труднощі може трапитися так, що у пацієнта з симптомною формою AIP не вдасться знайти жодної з відомих причинних мутацій — у такій ситуації необхідно використовувати методику MLPA, щоб знайти мутацію гена HMBS.

3. Візуалізаційнi дослідження

На оглядовій РГ або УЗД черевної порожнини можна виявити ознаки кишкової непрохідності, якщо вона виникла в ході нападу порфірії.

Діагностичні критерії

Маніфестна форма:

1) клінічні симптоми (біль у животі, нудота, блювання, тахікардія, підвищення артеріального тиску, неврологічні симптоми)

2) ≥4-кратне (зазвичай ≈10-кратне) збільшення виведення з сечею PBG та ALA

3) підтвердження мутації гена HMBS (не є обов’язковим для діагностики, мутація не виявляється у ≈2 % пацієнтів з явною формою AIP).

Латентна форма (сімейні дослідження): підтвердження мутації гена HMBS (пошук мутації, виявленої у пацієнта з AIP з цієї родини).

Диференційна діагноcтика

1) перитоніт

2) гостре запальне захворювання органів малого тазу

3) порушення обміну речовин — кетоацидоз (цукровий діабет, отруєння етанолом), гіпокальціємічний криз

4) неврологічні та психічні захворювання — синдром Гійєна-Барре, епілепсія, міопатії, гострий психоз

5) панічна атака

6) гіпертонічний криз

7) гострий гемоліз

8) запалення шлунка і кишечника з супровідним блюванням

9) тирозинемія 1-го типу

10) отруєння свинцем

Лікуваннявгору

Загальні рекомендації

1. Тяжкий перебіг нападу порфірії є загрозливим для життя і вимагає госпіталізації з моніторингом пульсу, артеріального тиску, неврологічного статусу, балансу рідини та рівня електролітів і креатиніну в сироватці крові (≥1 × на день).

2. Усунення порфіриногенних факторів — відміна ЛЗ, протипоказаних при порфірії, лікування інфекції, забезпечення спокою/комфорту, поповнення дефіциту калорій.

3. Швидке застосування ефективного знеболюючого лікування (перелік ЛЗ, з перевіреним профілем безпеки при порфірії, на веб-сайті www.drugs-porphyria.org).

4. Дієта, багата вуглеводами та білками, 2000–2500 ккал/добу. В особливих ситуаціях слід застосувати парентеральне харчування.

5. У пацієнта з діагностованою порфірією у разі появи симптомів, які можуть припускати розвиток нападу, необхідно виключити інші можливі причини симптомів, особливо болю в животі та неврологічних розладів.

6. У пацієнтів із тяжкими та частими нападами, а також у тих, у кого неможливо встановити катетер у досить велику судину (необхідний для введення геміну в/в), можна розглянути питання трансплантації печінки, яка гарантує клінічну та біохімічну ремісію захворювання (кілька десятків успішних трансплантацій у пацієнтів із AIP та VP, зокрема 2 у Польщі).

7. У пацієнтів без нападів AIP, незважаючи на підвищене (навіть у багато разів) виведення ALA та PBG із сечею, лікування не потрібно.

8. Хворому та його родичам слід надати психологічну допомогу.

Медикаментозне лікування нападу AIP

1. Лікування для припинення нападу полягає у пригніченні активності ALAS1 шляхом введення:

1) глюкози — збільшує концентрацію інсуліну, який пригнічує транскрипцію ALAS1. Достатньо, щоб зупинити легкий напад. Вводять ≈300 г глюкози п/о, а коли це неможливо — в/в інфузію 1500–2000 мл/добу 10 % розчину глюкози разом з NaCl (зазвичай 10 мл 10 % розчину NaCl на кожні 500 мл 10 % розчину глюкози), щоб обмежити посилення гіпонатріємії.

2) геміну (аргінату гему) — знижує активність ALAS1 у механізмі зворотного зв'язку гем-ALAS1. Якщо симптоми нападу не купіруються введенням глюкози та знеболюючих ЛЗ, терапію геміном слід розпочати якомога швидше, тобто ввести 3–4 мг/кг м.т. 1 × на добу (макс. 250 мг/добу) протягом 1–4 днів, залежно від клінічного стану пацієнта (ЛЗ слід розчинити в 0,9 % розчині NaCl або в 20 % розчині альбуміну та вводити у вигляді 30–60-хвилинної в/в інфузії у велику судину [не меншу, ніж медіальна підшкірна вена руки]).

У разі тяжкого нападу (з парезами та іншими неврологічними розладами) пацієнту з підтвердженим діагнозом AIPслід негайно ввести аргінат гему (тобто одночасно з глюкозою, не чекаючи ефекту від її введення та результатів тестування екскреції ALA і PBG з сечею); терапевтичний ефект тим більший, чим швидше вводиться ЛЗ. Однак слід пам’ятати, що аргінат гему не відразу купірує неврологічні симптоми, але запобігає подальшому пошкодженню нервової системи і, таким чином, посиленню симптомів. Не повідомлялося про побічні ефекти аргінату гему у вагітних або годуючих жінок.

2. Симптоматичне та підтримуюче лікування

1) корекція електролітних порушень

2) біль — неопіоїдні анальгетики (кетопрофен, парацетамол) рідко ефективні; застосовуються опіоїди — морфін 10–15 мг в/м до 6 × на день або бупренорфін 0,3–0,6 мг в/м або 0,2–0,4 мг п/я кожні ≈6 год; петидин можна використовувати в крайньому випадку через нейротоксичність його метаболіту (норпетидину); можна додати нейролептик, напр., хлорпромазин 10–15 мг (дозволяє зменшити дозу знеболюючих препаратів)

3) артеріальна гіпертензія і тахікардія — β-блокатор (пропранолол, метопролол)

4) нудота і блювання — хлорпромазин, дроперидол, ондансетрон

5) збудження, безсоння, дратівливість, психоз — хлорпромазин, лоразепам

6) закреп — лактулоза

7) діарея — лоперамід

8) судоми — бензодіазепін (діазепам, клоназепам) або габапентин

9) порушення дихання — механічна респіраторна підтримка

10) дисфагія — годування через носогастральний зонд

11) атонія сечового міхура — катетеризація сечового міхура

12) рухова нейропатія — рання ініціація рухової реабілітації.

ПРОФІЛАКТИКА НАпадіввгору

1. Пацієнт повинен суворо дотримуватися рекомендацій щодо дієти, способу життя та застосовуваних ЛЗ, а також виключити вплив інших порфіриногенних факторів (див. вище). Застосування ЛЗ, які вважаються порфіриногенними, дозволяється лише тоді, коли користь перевищує ризик появи нападу. У цьому випадку необхідно спостерігати за пацієнтом (для раннього діагностування нападу) та визначити екскрецію ALA та PBG із сечею.

2. У разі частих нападів можна розглянути можливість профілактичного введення аргінату гему, напр., 1 ×/тиж., а у жінок із передменструальними загостреннями може бути зроблена спроба застосовувати низькі дози прогестогену або естрогену з прогестогеном або аналога гонадоліберину для гальмування менструального циклу. Однак ефективність цих методів значно варіабельна.

3. У березні 2020 р. схвалений ЕМА гівозиран (siРНК, інгібує синтез мРНК ALAS1 у печінці, що знижує концентрацію ALAS1; 2,5 мг/кг м.т. 1 ×/міс. п/ш) для запобігання нападам гострої печінкової порфірії у пацієнтів віком >12 років з рецидивуючими нападами.

прогнозвгору

Прогноз при клінічно явному захворюванні поганий. Незважаючи на належне лікування, ≈1 % нападів AIP призводить до смерті, прямими причинами якої є, як правило, електролітні порушення, аритмії, ускладнення ШВЛ, інфекції та ниркова недостатність.

Швидкість ліквідації симптомів нападу залежить від ступеня пошкодження нервів. Якщо лікування було надано швидко, симптоми минають, зазвичай, впродовж декількох днів. Наслідки тяжкої рухової нейропатії зберігаються впродовж місяців і навіть років. Через підвищений ризик розвитку цирозу печінки, гепатоцелюлярної карциноми та хронічної ниркової недостатності, щорічно слід визначати в сироватці крові ферменти печінки та параметри функції нирок, а також проводити УЗД черевної порожнини та вимірювати артеріальний тиск.

Через можливі тромботичні ускладнення внаслідок частого введення канюлі у великі вени та подразнюючої дії ЛЗ на вени у пацієнтів із частими нападами AIP слід розглянути імплантацію венозного порту для забезпечення постійного судинного доступу.

Єдиним шансом на повне одужання є трансплантація печінки.