Спадковий гемохроматоз

лат. hemochromatosis primaria

англ. hereditary hemochromatosis (HH)

Епідеміологіявгору

Спадковий гемохроматоз, який залежить від мутації гена HFE (HFE-HH), є одним із найпоширеніших генетично детермінованих аутосомно-рецесивних захворювань у представників європеоїдної раси, які проживають в Європі. Близько 4,4% польського населення є носіями найпоширенішої мутації (C282Y) у гені HFE, що викликає HH (в Європі регіональні відмінності: від 0 % у Південній Європі до 12,5 % в Ірландії). ~0,4 % осіб європеоїдної раси — гомозиготи C282Y; У 10–33 % гомозигот C282Y розвиватимуться клінічні симптоми HFE-HH (клінічна пенентрантність оцінюється по-різному — в середньому 13,5%, ~28 % у чоловіків та лише 1 % у жінок). Близько 20 % населення європеоїдної раси є носіями мутації H63D в гені HFE і ~2 % — мутації S65C.

ЕТІОЛОГІЯ І ПАТОГЕНЕЗвгору

Спільним патомеханізмом для усіх форм HH є недостатній синтез або дисфункція гепсидину — білка, що виробляється в печінці у відповідь на підвищений рівень заліза в крові або запалення, та який регулює всмоктування заліза (розд. VI.C.2.3). Дефіцит гепсидину опосередковано (за рахунок посилення функції ферропортину) збільшує всмоктування заліза та його вивільнення з макрофагів, що призводить до накопичення заліза в печінці, підшлунковій залозі, серці, суглобах та інших тканинах (середній вміст заліза в тканинах у пацієнтів: >20 г; нормальний: 4–5 г).

Причиною ~80 % усіх випадків HFE-HH є мутація C282Y в обох копіях гена HFE, розташованого на короткому плечі хромосоми 6, який кодує гефастин (HFE), відповідальний (разом з іншими факторами) за стимулювання синтезу гепсидину. Ця мутація змінює тирозин на цистеїн у положенні 282 в ланцюзі HFE. HFE-HH викликає клінічні симптоми відносно пізно, оскільки пригнічення вироблення гепсидину є частковим, а накопичення заліза повільним. Близько 5 % пацієнтів є гетерозиготними (одна копія гена HFE має мутацію C282Y, а друга — іншу, напр. H63D [заміна аспарагіну на гістидин у положенні 63]).

Інші рідкісні генетичні дефекти можуть стосуватися самого гепсидину (ген HAMP, розташований у хромосомі 19), або його регулятора — гемоювеліну (ген HJV; вони спричиняють тяжкий, швидко прогресуючий НН, який називають ювенільним або 2-го типу) — або гену TFR2 для рецептора трансферину 2-го типу (HH типу 3 з проміжним перебігом).

Клінічна картинавгору

Типовий пацієнт з HFE-HH (гомозиготність C282Y або гетерозиготність C282Y/H63D гена HFE) – чоловік європеоїдної раси середнього віку (40–50 років), який скаржиться на знижене лібідо, біль у суглобах або кардіальні симптоми, з підвищенням активності АЛТ, АСТ і рівня заліза в сироватці крові, цукровим діабетом та збільшенням печінки. У жінок хвороба проявляється ~10 років пізніше, після менопаузи.

HFE-HH спочатку має безсимптомний перебіг (~18 % чоловіків та ~5 % жінок мають перевантаження залізом без клінічних симптомів). Ранні симптоми включають слабкість, зниження лібідо та біль у суглобах. Найчастіше уражені п'ястно-фалангові суглоби 2-го і 3-го пальців, але також можуть бути залучені проксимальні міжфалангові суглоби, суглоби зап’ястя, ліктьові, плечові і кульшові суглоби. Ураження зазвичай симетричні, можуть охоплювати один або багато суглобів. Зниження лібідо та інші симптоми гіпогонадотропного гіпогонадизму внаслідок накопичення заліза в гіпофізі можуть бути першими симптомами, які помічає пацієнт. Пізні симптоми відповідають хронічному гепатиту або цирозу печінки із жовтяницею, асцитом та портальною гіпертензією (розд. III.J.14).

Менш часто спостерігаються симптоми гіпофункції передньої частки гіпофіза (розд. IV.A.4) або щитоподібної залози, пошкодження підшлункової залози (цукровий діабет), гіперпігментація шкіри внаслідок накопичення заліза та меланіну в шкірі, переважно на відкритих ділянках (застаріла назва — diabète bronzé), кардіоміопатія, порушення серцевого ритму (зазвичай рефрактерні до лікування), іноді серцева недостатність.

При ювенільному HH перші симптоми (гіпогонадизм, серцева недостатність) з’являються набагато раніше, як правило, у віці 15–20 років.

ПРИРОДНИЙ перебігвгору

Захворювання має прогресуючий характер. Типовий перебіг HFE-HH у віці:

1) <20 років — клінічно незначуще збільшення запасів заліза в тканинах (<10 г)

2) 20–40 років — перевантаження залізом без патологічних симптомів (10–20 г заліза в тканинах)

3) >40 років — у нелікованих пацієнтів пошкоджуються органи, зазвичай спочатку печінка (включаючи розвиток цирозу), та виникають клінічні симптоми захворювання (>20 г заліза в тканинах).

Цукровий діабет розвивається у 13–23% хворих, а гепатоцелюлярна карцинома — у ~33% хворих на цироз печінки.

Рання постановка діагнозу — бажано до появи клінічних симптомів (рекомендується скринінг родичів 1-го ступеня пацієнтів із HH) або на підставі перших клінічних симптомів — надзвичайно важлива, оскільки дозволяє ефективно лікувати кровопусканнями та запобігає пізнім ускладненням.

ДІАГНОСТИКАвгору

Допоміжні дослідження

1. Лабораторні дослідження

1) підвищений рівень заліза та феритину в сироватці крові; феритин (розд. VI.C.2.3.5) є дуже чутливим, але не надто специфічним показником перевантаження залізом, тому його можна використовувати для виключення, але не підтвердження захворювання. Ризик розвитку цирозу печінки вищий у пацієнтів із сироватковою концентрацією феритину >1000 мкг/л на момент діагностування захворювання.

2) збільшення насичення трансферину залізом (розд. VI.C.2.3.2)

3) підвищення активності АЛТ та АСТ у сироватці крові; АЛТ >АСТ.

2. Візуалізаційнi дослідження

УЗД виявляє ознаки цирозу печінки та його ускладнень. КТ та МРТ (Т2-зважені зображення) при запущеному захворюванні показують надлишок заліза в печінці, її збільшення та ознаки цирозу, з портальною гіпертензією, асцитом або новоутворенням печінки (найчастіше гепатоцелюлярна карцинома). МРТ має найбільше значення для виявлення HH — градієнтна ехо-технологія дозволяє кількісно визначити вміст заліза. Еластографія дозволяє оцінити жорсткість печінки, тобто ступінь поширення фіброзу печінки, і її рекомендують проводити у всіх пацієнтів.

3. Гістологічне дослідження біоптату печінки

Фарбування методом Перлса показує надмірний вміст заліза в гепатоцитах (рис. III.J.11-1). Біопсія печінки не є обов’язковою для постановки діагнозу, але іноді допомагає визначити ступінь поширення захворювання (у пацієнтів із концентрацією феритину >1000 мкг/л) та виключити інші захворювання печінки. З метою оцінки фіброзу, цирозу та ступеня поширення гемосидерозу печінки проводять неінвазивні візуалізаційні тести.

4. Генетичне дослідження

Дозволяє підтвердити діагноз у разі виявлення мутацій у відповідних генах (табл. III.J.11-1).

Показання:

1) підвищений рівень феритину у сироватці крові (>200 мкг/л у жінок, >300 мкг/л у чоловіків) і/або насичення трансферину залізом (>45 %) в осіб із симптомами захворювання печінки або безсимптомних;

2) родичі 1-го ступеня хворих із діагностованим гемохроматозом;

Діагностичні критерії

HFE-HH діагностується, коли виявляють:

1) симптоми перенасичення організму залізом, тобто, насичення трансферину ≥45 % і підвищений рівень феритину;

2) гомозиготна мутація С282Y гену HFE (на сьогодні золотий діагностичний стандарт класичного HH); або гетерозиготність C282Y/H63D; інші поліморфізми гену HFE (в т. ч. гомозиготність H63D) потрібно інтерпретувати з обережністю (у більшості випадків не мають клінічного значення) і шукати інших причин надміру заліза (гіперферитинемії).

Біопсія печінки не обов'язкова для постановки діагнозу.

Алгоритм діагностики для людей із підозрою на гемохроматоз — рис. III.J.11-2. Ведення безсимптомних пацієнтів із гомозиготною мутацією C282Y, виявленою під час скринінгу — рис. III.J.11-3.

Диференційна діагноcтика

1) інші причини вторинного перевантаження залізом (розд. III.J.11.2), зокрема інші захворювання печінки (НАЖХП/НАСГ з гіперферитинемією, інші хронічні гепатити, цироз печінки, пізня шкірна порфірія)

2) інші генетично обумовлені синдроми, пов’язані з перевантаженням залізом, напр., гіпо- або атрансферинемія (мутація гена TF на 3q21, аутосомно-рецесивна ознака; посилений транспорт заліза в клітини; проявляється в 1-му або 2-му десятилітті життя — у клінічній картині переважає тяжка анемія) та ацерулоплазмінемія (мутація гена CP на 3q23-q25, аутосомно-рецесивна ознака; знижений транспорт заліза з клітин; проявляється на 2-му або 3-му десятилітті життя — домінують тяжкі неврологічні розлади та анемія)

Лікуваннявгору

Лікування лише симптоматичне.

Немедикаментозне лікування

1. Лікування слід розпочинати, коли феритин у сироватці крові складає >300 нг/мл у чоловіків та >200 нг/мл у жінок, а насичення трансферину становить ≥45%. Методом першої лінії у пацієнтів із HH є кровопускання кожні 1–2 тиж. Перед флеботомією пацієнт повинен бути добре гідратований, а після флеботомії слід уникати фізичного навантаження протягом 24 год. Метою лікування є видалення надлишку заліза з організму; кровопускання об’ємом 500 мл виводить ~250 мг заліза. У людей із маніфестним HH слід видалити ~ 25 г, тому лікування зазвичай триває 1–2 роки. Після зниження концентрації феритину до <50–100 нг/мл кровопускання проводиться рідше. Підтримуюча терапія: кровопускання об’ємом 500 мл кожні 2–4 міс. з контролюванням концентрації феритину.

2. Органні ускладнення HH лікуються згідно із загальними принципами, незалежно від кровопускань.

3. Пацієнтам не рекомендується обмежувати споживання м'яса при лікуванні кровопусканням, показано обмежити споживання алкоголю (<20 г/добу; у випадку цирозу цілковита відмова від алкоголю) і уникати вживання біологічно активних добавок заліза і вітаміну С (збільшує всмоктування заліза).

4. Всім пацієнтам слід робити вакцинацію проти вірусного гепатиту А і В. Хворих на цироз печінки слід щороку вакцинувати проти грипу та кожні 5 років проти пневмококів.

Фармакологічне лікування

Хелатуючі препарати часто викликають побічні ефекти, тому не рекомендуються для рутинної терапії. Дефероксамін, який вводять у дозі 20–60 мг/кг/добу шляхом повільної в/в або п/ш інфузії протягом 8–12 год (у виняткових випадках в/м), дозволяє видаляти 10–50 мг заліза на день. Дефероксамін можна застосовувати, коли є протипоказання до кровопускань (виражена анемія, гіпопротеїнемія). Пероральними хелаторами, рекомендованими, коли лікування дефероксаміном  є неможливим або недостатнім, є деферазирокс (зазвичай 10–20 мг/кг/добу п/о) та деферипрон (зазвичай 25 мг/кг 3 × на день п/о).

МОНІТОРИНГвгору

Під час лікування слід визначати концентрацію гемоглобіну (підтримувати >11 г/дл) та гематокрит перед кожним кровопусканням, а концентрацію феритину в сироватці крові — кожні 3–-4 міс. Зазвичай метою є збереження концентрації феритину в межах 50–100 мкг/л.

УСКЛАДНЕННЯвгору

1) цироз печінки та його наслідки

2) цукровий діабет

3) кардіоміопатія (дилатаційна, рестриктивна)

4) гепатоцелюлярна карцинома

5) артропатія

6) гіпогонадотропний гіпогонадизм

ОСОБЛИВІ СИТУАЦІЇвгору

Фізіологічна вагітність пов’язана із втратою ~ 1 г заліза з організму вагітної жінки. Під час вагітності слід контролювати рівень феритину в сироватці крові; у разі дефіциту заліза проводять стандартне лікування, але препарати заліза не слід застосовувати рутинно.

Немає протипоказань щодо використання у трансфузіології крові, видаленої під час кровопускань, але в деяких країнах пацієнти з HH не можуть бути донорами крові. У Польщі пацієнт із гемохроматозом може бути тимчасово позбавлений права бути донором компонентів крові під час наявності симптомів захворювання або під час лікування, за винятком кровопускань. Постійна дискваліфікація трапляється у випадках серйозного активного захворювання печінки.

прогнозвгору

Найбільший вплив на прогноз має цироз печінки. У нелікованих чоловіків ризик розвитку цирозу печінки становить ~10 %. У пацієнтів із цирозом підвищений ризик розвитку гепатоцелюлярної карциноми, яка є причиною смерті у ~45 % пацієнтів з HFE-HH. Другою за частотою причиною смерті у цих пацієнтів є кардіоміопатія. Рання терапія значно покращує виживаність (у пацієнтів без цирозу та цукрового діабету схожа до такої у здорових людей), спричиняє регрес збільшення печінки та селезінки, покращує роботу печінки, зменшує потребу в екзогенному інсуліні (у 40% пацієнтів) і може нівелювати симптоми серцевої недостатності. Однак вона не впливає на прогресування артропатії, гіпогонадизм та на завершений цироз печінки і не зменшує ризик розвитку гепатоцелюлярної карциноми у пацієнтів із цирозом. Цироз печінки погіршує прогноз та виживаність.