Пролактинома

ВИЗНАЧЕННЯвгору

Пролактинома - це аденома гіпофіза, що утворюється з лактотропних клітин, автомно виділяє пролактин, який надлишково надходить у кровообіг і призводить до гіперпролактинового гіпогонадизму, що проявляється у жінок синдромом аменореї і галактореї (amenorrhoea-galactorrhoea), а у чоловіків еректильною дисфункцією.

епідеміологіявгору

Частота клінічно очевидної гіперпролактинемії залежить від досліджуваної групи і становить від 0,4% серед неселекціонованої здорової популяції дорослого населення до 5% серед пацієнтів клініки планування сім'ї. Однією з причин гіперпролактинемії є пролактинома, яка також є найпоширенішою аденомою гіпофіза - щорічна захворюваність  6/100 000 випадків.

етіопатогенезвгору

Патогенз пролактином не відомий. Ймовірно існує допустимий ефект гальмування допамінергічної активності нейронів гіпоталамусу. Як і інші аденоми гіпофіза, пролактиноми є моноклональними пухлинами. Вірогідна участь гена PTTG, експресія якого модулюється естрогенами, і гену HST. Обидва гени сприяють ангіогенезу через фактори росту фібробластів. Пролактиноми при MEN1 розвиваються у результаті мутації інактивації меніну і, як правило, більші та набагато інвазивніші, ніж інші аденоми, які продукують пролактин.

Гіперпролактинемія погіршує пульсаційну (болюсну) секрецію гіпоталамічного гонадоліберіну (GnRH) і тим самим секрецію гонадотропінів гіпофіза (LH i FSH); також пригнічує гонадотропінові рецептори статевих залоз. У результаті гальмується дозрівання фолікула Граафа та ендокринна функція яйників (дефіцит естрадіолу та прогестерону у жінок), а також гальмування сперматогенезу та ендокринної функції яєчок (відсутність тестостерону у чоловіків). Прямий вплив підвищеної концентрації пролактину на молочні залози є причиною галактореї. Гінекомастія у чоловіків пов'язана з гіпогонадизмом і, як наслідок, зі зниженням співвідношення концентрації тестостерону до естрогену.

Клінічна картинавгору

Клінічні прояви залежать від розміру пухлини («мас- ефект») та ступеня гіперпролактинемії, що призводить до гіпогонадизму. Концентрація пролактину прямо пропорційна розміру пухлини. Мікроаденоми зазвичай не дають неврологічних симптомів, тоді як макроаденоми часто супроводжуються порушеннями поля зору, головним болем, а іноді недостатністю аденогіпофіза.

Симптоми у жінок перед менопаузою:

1) при помірно підвищеній концентрації пролактину, тобто до 2,3 нмоль/л (до 50 мкг/л; норма <1,1 нмоль/л [25 мкг/л])

а) порушення менструального циклу

б) недостатність жовтого тіла

в) безпліддя

г) можлива галакторея

д) знижене лібідо

2) при концентрації пролактину 2,3–4,5 нмоль/л (50-100 мкг/л)

а) менструації спостерігаються рідко або аменорея

б) часто галакторея

в) знижене лібідо

3) при концентрації пролактину> 4,5 нмоль/л (100 мкг/л)

а) аменорея

б) галакторея

в) гіпогонадизм

Симптоми у чоловіків:

1) знижене лібідо

2) еректильна дисфункція

3) безпліддя

4) гінекомастія

5) гіпогонадизм - зниження м’язової маси та статевого оволосіння.

У обох статей гіпогонадизм також пов’язаний із втратою кісткової маси, ступінь якої залежить від тривалості та важкості гіпогонадизму.

діагностикавгору

Діагностичні критерії

Діагноз пролактиноми, як правило, запідозрюють при синдромі аменореї-галактореї у жінок та еректильній дисфункції у чоловіків, і він базується на постійному значному підвищенні концентрації пролактину в сироватці крові та наявності аденоми гіпофіза при MR або ТК, після попереднього заперечення інших причин гіперпролактинемії, таких як прийом препаратів, що впливають на гіпоталамо-гіпофізарну регуляцію секреції пролактину та наявність високомолекулярного пролактину (макропролактинемія - див. нижче).

Діагностична тактика

Діагноз пролактиноми є дуже правдоподібним, якщо концентрація пролактину >9 нмоль/л (200 мкг/л) і достатньо ймовірним, якщо концентрація пролактину є в межах 6,75–9 нмоль/л (150–200 мкг/л). У таких випадках слід виконати візуалізуюче обстеження гіпофіза, найкраще MR.

Діагностичні труднощі створює гіперпролактинемія 1,12–6,75 нмоль/л (25–150 мкг/л), без однозначних змін при широко доступних методах візуалізації, головним чином, КТ. Секреція пролактину має імпульсний (болюсний) характер (змінюється з години на годину), характеризується циркадним ритмом із підвищеною секрецією під час сну, посилюється під впливом стресу і залежить від виду їжі або стимуляторів. Тому, визначення концентрації пролактину декілька раз з інтервалом, наприклад, кожні 30 хв має суттєво більшу інформативність, ніж одноразове визначення. Якщо підвищений рівень  пролактину підтверджений і залишається стабільним, необхідно провести MR, особливо якщо у пробі з метоклопрамідом не спостерігається подальше зростання пролактину або це зростання незначне (< у 2 рази), що свідчить про автономну секрецію цього гормону. Настанови Endocrine Society (2011) рекомендують не використовувати динамічні тести для діагностики гіперпролактинемії, натомість кожному пацієнту з підвищеним рівнем пролактину в сироватці крові виконати MR гіпофіза. Однак, у польських умовах замість того, щоб кілька разів вимірювати концентрацію пролактину при незначній гіперпролактинемії, можна провести пробу з метоклопрамідом (визначення PRL до та через 1 год та 2 год після введення 10 мг метоклопраміду п/о) як додаткове обстеження для диференціації автономної (обов'язково MR) та фізіологічної (MR не потрібно) секреції пролактину. Натомість нема жодних показів виконувати пробу з метоклопрамідом, якщо концентрація пролактину в сироватці в межах норми і клінічні симптоми гіперпролактинемії відсутні.

Диференціальний діагноз

Інші (окрім пролактиноми) причини гіперпролактинемії:

1) змішані пухлини гіпофіза, які одночасно виділяють пролактин та інші гормони (найчастіше GH)

2) збільшена секреція пролактину внаслідок дефіциту інгібіторної дії гіпоталамічного допаміну на нормальні лактотропні клітини гіпофіза через порушений його синтез або транспорт з гіпоталамусу до гіпофіза

а) пухлини гіпоталамусу або ніжки гіпофіза внаслідок:

б) інфільтративно-запальних захворювань гіпоталамусу або ніжки

в) травми черепа з пошкодженням гіпоталамусу або ніжки

г) вживання медикаментів, які впливають на гіпоталамо-гіпофізарну регуляцію секреції пролактину

- нейролептики (промазин, сульпірид, галоперидол, рисперидон)

- антидепресанти (іміпрамін, амітриптилін)

- блокатори допамінових рецепторів (метоклопрамід)

- антигіпертензивні препарати (верапаміл, спіронолактон, метилдопа)

- блокатори H2  гістамінових рецепторів (циметедин, ранітідін)

- естрогени

- опіоїди

3) періодичнау надмірну секрецію пролактину у відпровідь на різноманітні подразники (при відсутності захворювань гіпоталамо-гіпофізарної системи) – функціональна або реактивна гіперпролактинемія

4) гіперпролактинемії, яка супроводжує нескорегований гіпотиреоз (підвищена секреція  TRH стимулює секрецію пролактину)

5) підвищеного рівня пролактину, пов'язаного з порушенням його метаболізму при

а) печінковій недостатності

б) нирковій недостатності

6) вагітності (високий рівень секреції плацентарних естрогенів стимулює лактотропну функцію гіпофіза).

При виявленні гіперпролактинемії спочатку слід виключити вагітність, медикаментозний ефект, декомпенсований гіпотиреоз, печінкову або ниркову недостатність та макропролактинемію (рис. IV.A.5-2).

Макропролактинемія спричинена високомолекулярним пролактином, зв'язаним з анти-PRL-IgG, з суттєво меншою біологічною активністю, і лише проявами імунної реактивності. Макропролактинемію слід запідозрити, коли випадково виявлений суттєво підвищений рівень пролактину в сироватці крові пов'язаний з неадекватною або слабо вираженою клінічною симптоматикою. Для підтвердження діагнозу досліджуваний зразок сироватки обробляють 25% поліетиленгліколем (ПЕГ), який витісняє макропролактин, або визначають пролактин іншим методом.

Псевдопролактинома (pseudoprolactinoma; disconnection hyperprolactinemia): у пацієнтів з пошкодженням гіпоталамусу або ніжки гіпофіза при органічних або постінсультних (посттравматичних) змінах часто спостерігається помірне збільшення концентрації пролактину, без істотного зростання його рівня після введення метоклопраміду. Натомість у випадку пролактиноми концентрація пролактину є суттєво підвищеною і теж істотно не збільшується після введення метаклопраміду.

лікуваннявгору

Основною метою лікування пролактином є не лише зменшення маси пухлини, але, перш за все, нормалізація рівня пролактину і, в результаті, нормалізація функції гонад. Це веде до ліквідації порушень менструального циклу та галактореї, відновлення фертильності, лібідо та потенції і запобігає остеопорозу. Лікуванням вибору – є тривале застосування допамінергічних препаратів, що дозволяє досягнути обох цілей.

Фармакологічне лікування

Допамінергічні препарати (агоністи допамінового рецептора):

1) бромкриптин  2,5–30 мг/добу п/о – вищі дози потрібно приймати кілька разів впродовж доби; у ~10% пацієнтів виникає резистентність до бромкриптину (відсутність нормалізації рівня пролактину або суттєвого зменшення аденоми гіпофіза через 3 міс лікування в дозі 15 мг/добу), а ще 10% дуже погано переносять цей препарат, навіть у низьких дозах. У випадку резистентності або нетолерантності потрібно замінити його каберголіном.

2) каберголін, як правило,  0,5–2,0 мг/тиж п/о – пацієнти найкраще його толерують, приймають 1-2 х/тиж, найбільш ефективний для зниження концентрації пролактину і величини пролактиноми

3) хінаголід  75–600 мкг/добу п/о х 1 раз перед сном.

У більшості пацієнтів, завдяки застосуванню допамінергічних медикаментів, можна нормалізувати рівень пролактину, запобігти подальшому розростанню аденоми, довести до зменшення пухлини (через рік на >50% у 90% пацієнтів), і навіть до її зникнення (рис. IV.A.5-3).

Лікування багаторічне, а ремісія залежить від постійного прийому допамінергічних ліків. Припинення лікування зазвичай призводить до рецидивів, підвищення рівня пролактину та прогресування пухлини.

Хірургічне лікування

Потрібно обдумати лише у нечисленних випадках резистентності до допамінергічних препаратів або при винятково поганій переносимості цих препаратів, коли пухлина стискає перехрест зорових нервів і веде до обмеження поля зору, що не минає при застосуванні допамінергісних препаратів у високих дозах. Результати операції залежать від величини пухлини. У найкращих центрах трансклиновидна резекція пухлини ефективна у 70% випадків мікропролактином (microprolactinoma), але рецидив виникає у ~20% випадків. При макропролактиномах (macroprolactinoma) відсоток одужань сягає ~30%, а частота рецидивів - >50%.

Особливі ситуаціївгору

Вагітність

У випадку жінок з пролактиномою, які планують завагітністи, слід пам’ятати, що висока концентрація плацентарних естрогенів призводить до збільшення лактотропних клітин здорового гіпофіза, а у випадку макроаденоми може спричинити її збільшення. Щоб уникнути неврологічних розладів, пов’язаних зі збільшенням гіпофіза при вагітності, потрібно на першому етапі медикаментозної терапії прагнути до максимального зменшення розміру пухлини гіпофіза. І лише, якщо через 3-6 міс. пухлина зменшиться і при контрольному  MR її розміри стабільно будуть обмежені турецьким сідлом, вагітність буде безпечною, навіть для жінки з попередньо діагностованою пролактиномою.

Під час вагітності лікування потрібно припинити і контролювати поля зору кожного триместру. При появі сильного головного болю або обмеження поля зору необхідно повторно застосувати допамінергічний ЛЗ. Допустимим є виконання MR при важких симптомах, але без застосування контрасту гадолінію. Відсутні докази підвищеного ризику викиднів і вроджених вад у зв'язку з прийомом бромокриптину чи каберголіну під час вагітності. Застосування цих медикаментів у невисоких дозах є безпечним, добре переноситься і веде до зменшення рівня пролактину та об'єму пухлини турецького сідла, до зникнення головного болю та покращення поля зору і функції черепних нервів. У перинатальному періоді може виникнути ішемічний інсульт пухлини, що часто призводить до спонтанного одужання. Настанови Endocrine Society (2011) не рекомендують визначати рівень сироваткового пролактину у вагітних з пролактиномою, оскільки концентрація цього гормону при фізіологічній вагітності може зростати до 150-300 мкг/л. Однак, з практичної точки зору значне збільшення рівня пролактину (> 22,5 нмоль/л [500 мкг/л]) загалом вказує на проліферативний ріст пухлини, а також може бути показом до застосування допамінергічного ЛЗ після заперечення макропролактинемії.

прогнозвгору

Сприятливий. Ризик трансформації мікроаденоми у макроаденому протягом 10 років становить ~ 7%. Тому вважається, що не всі пацієнти з мікроаденомою потребують лікування. Його слід розпочати, коли для пацієнта важливо відновити функцію гонад. Допамінергічні препарати ефективні в > 90% випадків.

При макроаденомі ефективність фармакотерапії аналогічна як при лікуванні мікроаденоми, тоді як хірургічне лікування має обмежену ефективність і обтяжене високим відсотком рецидивів та численними післяопераційними ускладненнями, тому може бути використане лише в особливих випадках.