Пухлини, які секретують соматотропний гормон (акромегалія)

лат., англ. somatotropinoma

ВИЗНАЧЕННЯвгору

Акромегалія — збільшення лицевої частини черепа, рук та стоп, гіперплазія м’яких тканин, кісток та внутрішніх органів внаслідок надлишкової секреції  гормону росту аденомою гіпофіза, яка походить з соматотропних клітин.

Гігантизм — це надмірний зріст внаслідок дії надлишку GH у дітей та молоді, у яких епіфізи трубчастих кісток ще не зрослися з діафізами.

епідеміологіявгору

Частота 50-70/млн, захворюваність 4/млн щороку. У Польщі на акромегалію хворіють >2000 осіб.

етіопатогенезвгору

Головною причиною надмірної секреції  GH, що веде до симптомів акромегалії є аденоми гіпофіза, які походять з соматотропних клітин. Це пухлини моноклонального походження, які виникли в результаті мутації однієї клітини. Причиною неконтрольованого розростання клітин аденоми, яка секретує  GH, у 40% пацієнтів є 1 з 2 точкових мутацій  α-субодиниці Gs-протеїну, що веде до появи симптомів постійної активації рецептора GHRH. Як наслідок виникає підвищена проліферація генетично змінених соматотропних клітин і неконтрольована секреція GH. У <1% випадків надмірна секреція GH спричинена стимуляцією гіпофіза соматоліберином (GHRH), виділеним ектопічно нейроендокринною пухлиною бронхів, шлунково-кишкового тракту чи підшлункової залози.

Надмірна секреція гормону росту веде до збільшеного синтезу соматомедину С, який ще називають інсуліноподібним фактором росту 1 типу (insulin-like growth factor-1 – IGF-1). IIGF-1 стимулює поділ клітин у тканинах-мішенях, внаслідок чого розростаються м'які тканини та кістки. У дітей та підлітків із незавершеним процесом росту, поки епіфізи трубчастих кісток ще не зрослися з діафізами, підвищена концентрація IGF-1 призводить до надмірного росту - гігантизму. У молодих пацієнтів пухлини, що секретують GH, як правило, більші та агресивніші. На момент встановлення діагнозу 80% соматотропних аденом - це макроаденоми, а > 70% з них мають діаметр >20 мм. Гіперпролактинемія при акромегалії може бути пов’язана з секрецією GH та пролактину змішаними пухлинами або компресією ніжки гіпофіза соматотропною пухлиною. Окрім того, акромегалія може бути пов'язана з первинним гіперпаратиреозом і нейроендокринними пухлинами підшлункової залози при синдромі MEN1 (розд.  IV.K.2.1)  або синдромом Карні та синдромом Мак-Кьюна-Олбрайта.

Клінічна картинавгору

Аденоми гіпофіза, що індукують акромегалію, характеризуються помірною швидкістю росту, а симптоми, пов’язані з експансією пухлини та компресією перехресту зорових нервів, з’являються через кілька років хвороби. Спочатку спостерігаються прогресуючі зміни зовнішнього вигляду (рис.IV.A.5-4): збільшення рук і стоп (рис.IV.A.5-5), лицевого черепа (рис.IV.A.2-1B) і язика, набряк м'яких тканин, характерне проливне потовиділення і часто головний біль, пізніше розвиваються симптоми зі сторони різних органів та систем (див. нижче). Від появи перших симптомів до діагностики акромегалії і застосування ефективного лікування минає 4-10 років, а пацієнти піддаються тривалій дії факторів росту (м.ін. IGF-1), що є причиною ускладнень, які формують клінічну картину захворювання.

1. Загальні симптоми

1) збільшення рук, стоп, лицевого черепа (ніс, нижня щелепа, фронтальні пазухи) і язика, грубі риси обличчя

2) набряк м'яких тканин

3) збільшення маси

4) підвищена пітливість

5) гіпертрихоз (hypertrichosis)

6) зміна відтінку голосу

2. Серцево-судинні симптоми

1) артеріальна гіпертензія

2) кардіомегалія (гіпертрофічна кардіоміопатія)

3) задишка (серцева недостатність)

4) аритмії

5) при хронічному захворюванні - клапанні вади серця, ішемічна хвороба серця, інсульт мозку.

3. Респіраторні симптоми

1) хропіння, обструктивне апное сну

2) порушена прохідність верхніх дихальних шляхів

3) при тривалому захворюванні: дилатація бронхів, емфізема легень.

4. Метаболічні порушення і ендокринні симптоми

1) порушена толерантність глюкози або цукровий діабет, гіперінсулінізм

2) гіперліпідемія

3) гіперкальціурія

4) вузловий або простий зоб

5) гіпертиреоз

6) галакторея

7) гіпогонадизм

8) супутні симптоми гіперпаратиреозу або пухлини підшлункової залози, що дозволяє діагностувати синдром MEN1.

5. Симптоми з боку шлунково-кишкового тракту

1) закрепи (видовження і розширення товстого кишківника)

2) біль у животі, кров у калі (поліпи і дивертикули товстого кишківника).

6. Симптоми з боку сечо-статевої системи

1) порушення менструального циклу

2) міоми матки

3) знижене лібідо

4) порушена ерекція

5) доброякісна гіперплазія передміхурової залози

6) сечокам'яна хвороба (можливе поєднання акромегалії з гіперпаратиреозом при синдромі MEN1).

7. Неврологічні симптоми

1) головний біль

2) обмеження поля зору (за рахунок компресії перехресту зорових нервів макроаденомою)

3) парестезії, парези (в т.ч. синдром зап'ястного каналу)

4) нейропатії

8. Кістково-суглобові симптоми

1) біль і деформація кісток та суглобів

2) обмежена рухомість суглобів (дегенеративно-деструктивні зміни)

3) зниження мінеральної щільності кісток (остеопороз).

9. Симптоми, спричинені розвитком злоякісних пухлин (рак товстого кишківника, щитовидної залози, грудної залози, передміхурової залози).

діагностикавгору

Діагностика активної акромегалії грунтується на клінічних, гормональних та рентгенологічних ознаках. З клінічних симптомів про активну акромегалію, крім характерних соматичних симптомів, свідчать стійкий зливний піт і головний біль. У гормональній діагностиці основне значення має: 1) підвищена концентрації IGF-1 понад норму для статі та віку і 2) відсутність пригнічення секреції GH у пероральному тесті  толерантності до 75 г глюкози (OGTT) <46 пмоль/л (1,0 мкг/л ). З візуалізуючих досліджень найбільше значення мають MR або ТК, які візуалізують аденому гіпофіза.

Офтальмологічне обстеження з оцінкою очного дна та поля зору повинно проводитися у кожному випадку акромегалії. Зазвичай на момент встановлення діагнозу акромегалії розмір пухлини відповідає макроаденомі, іноді із експансією за межі сідла та компресією перехресту зорових нервів.

Необхідно також виключити гіпопітуїтаризм (можливість компресії пухлиною здорового аденогіпофіза) та первинний гіпертиреоз (при акромегалії часто зустрічається зоб, а вузли щитовидної залози можуть ставати автономними).

Лікування та спостереженнявгору

Алгоритм лікування акромегалії – рис. IV.A.5-6.

Основна мета лікування акромегалії - зниження смертності внаслідок ускладнень (див. вище - клінічна картина), пов’язаних з тривалим підвищеним рівнем GH та IGF-1.

Хірургічне лікування

Метод вибору, який дає найкращі шанси на повне одужання - це резекція пухлини через сфеноїдну пазуху. Оцінка ефективності лікування проводиться через 3 місяці і базується на:

1) нормальній концентрації  IGF-1 в сироватці та

2) концентрації  GH

а) <46 пмоль/л (1,0 мкг/л) в OGTT (критерій одужання; наведене значення є найнижчою концентрацією GH у сироватці крові в будь-якій точці OGTT) або

б) (випадкова) концентрація GH <46 пмоль/л (1,0 мкг/л; критерій контролю захворювання) - рис. IV.A.5-6.

(Випадкова) концентрація GH у сироватці вважається менш надійним критерієм, і пропонується, щоб у пацієнтів, рівень GH у сироватці крові яких не відповідає критерію контролю захворювання, оцінювати цей рівень у OGTT. Слід звернути увагу на метод визначення - прийнято що рівні GH, визначені за допомогою застосованих в даний час імунохімічних методів, приблизно в 2,5 рази нижчі, ніж ті, що визначаються радіоімунологічним методом.

Фармакологічне лікування

1. Фармакологічне лікування першого вибору

Насамперед застосовують аналоги соматостатину (SSA) пролонгованої дії:

1) октреотид у початковій дозі 20 мг в/м 1× на міс.; якщо протягом 3 міс. рівень IGF-1 не нормалізується, потрібно збільшити дозу до 30 або 40 мг в/м 1 × на міс.; або

2) ланреотид – залежно від препарату можна застосовувати у дозі 60–120 мг кожні 4 тиж. глибоко п/ш; при добрій ефективності вводити дозу 120 мг п/ш кожні 6 або 8 тиж.

Покази і мета лікування:

1) перед оперативним лікуванням макроаденоми, особливо, якщо вона інфільтрує навколишні тканини (перехрест зорових нервів, кавернозний синус, а іноді вискові та лобні долі мозку); у більшості випадків вдається досягнути зменшення, а у ≈50 % нормалізації рівня GH (що веде до клінічного покращення), а також зменшення пухлини та зміни її консистенції (що полегшує тотальну резекцію)

2) після резекції макроаденоми, якщо хірургічне лікування не було ефективним (рис.IV.A.5-6) – метою терапії SSA є рівень  GH в сироватці <46 пмоль/л (<1 мкг/л) та нормалізація концентрації GF-1 відповідно до віку і статі

3) неоперованим пацієнтам — у випадку серйозних протипоказів до хірургічного лікування або відмови пацієнта, а також при низькій ймовірності ефективності операції — з метою зменшення інтенсивності симптомів.

2. Фармакологічне лікування другого вибору і поєднана терапія

При неефективності вв. аналогів соматостатину І покоління можна застосувати аналоги соматостатину ІІ покоління (пасиреотид) або антагоністи рецепторів  GH (пегвісомант). Інший варіант - додати пегвісомант або допамінергічний препарат до аналога соматостатину І покоління. Також може бути проведена реоперація пухлини або - як крайній метод - променева терапія.

Пасиреотид є більш ефективним, ніж аналоги соматостатину І покоління, зменшує об'єм пухлини та рівень GH та IGF-1 у більшого відсотка пацієнтів, але може мати гіперглікемічну дію, що вимагає адекватного контролю метаболізму вуглеводів.

Пегвісомант - антагоніст рецепторів GH, який ефективно нормалізує рівень IGF-1 у 60–90% пацієнтів, в т.ч. і при неефективності інших методів лікування. Це призводить до клінічного поліпшення та корекції порушень обміну речовин, серед іншого зростає чутливість до інсуліну та вдається скорегувати порушення обміну вуглеводів. При ефективному блокуванні рецептора до GH підвищений рівень GH не має значення, і тому його моніторинг не рекомендований. Однак, слід пам'ятати про ризик збільшення пухлини гіпофіза, що вимагає контрольного обстеження MR та моніторингу печінкових ферментів у сироватці крові під час лікування.

Променева терапія

Застосовується як ад'ювантна терапія, при неефективності хірургічного та фармакологічного лікування. Пов'язана з ризиком променевих ускладнень (див. вище), в т.ч. гіпопітуїтаризмом, що вимагає виконання контрольних обстежень.

Нормалізація рівня GH відбувається через декілька років після закінчення променевої терапії; до цього часу необхідне лікування аналогами соматостатину.

прогнозвгору

Прогноз щодо одужання після хірургічного лікування акромегалії залежить від величини та локалізації пухлини гіпофіза, а також від досвіду нейрохірурга. Ефективність лікування у високо спеціалізованих центрах коливається від 80% для мікроаденом до <50% для пухлин діаметром >1 см. Передопераційне застосування аналогів соматостатину може збільшити ефективність нейрохірургічного лікування.

Аналоги соматостатину нормалізують концентрацію GH i IGF-1 у ~55% пацієнтів, а зменшення розмірів пухлини гіпофіза у 25–70%, залежно від величини пухлини і часу виконання операції.

Ефективне лікування, яке дозволяє стабілізувати,  визначену імуногістохімічним методом, концентрацію GH у сироватці на рівні <46 пмоль/л (1,0 мкг/л), і нормалізувати концентрацію IGF-1 відповідно до віку і статі, знижує летальність до рівня загальнопопуляційної.

У людей з нелікованою акромегалією передбачувана тривалість життя скорочується на 10 років, а смертність від серцево-судинних, респіраторних та онкологічних захворювань у 2–4 рази вища, ніж у загальній популяції. Тому рекомендована активна діагностика та лікування ускладнень акромегалії (оцінка ускладнень акромегалії - табл. IV.A.5-1). Променева терапія додатково збільшує смертність пацієнтів з акромегалією.