Дифузний токсичний зоб

лат. morbus Basedowi

англ. Graves’ disease

Історичні відомості

1835 – опис хвороби (Грейвс), раніше її симптоми описав Перрі

1840 – опис мерзебурзької тріади: зоб, тахікардія і екзофтальм (Базедов)

1956 – виявлення у сироватці крові чинника, який стимулює щитоподібну залозу (LATS); цей чинник виявився аутоантитілом

1989 – клонування гену рецептора ТТГ дало можливість ідентифікувати аутоантиген

ВИЗНАЧЕННЯ

Дифузний токсичний зоб (ДТЗ) — це аутоімунне захворювання щитоподібної залози, при якому аутоантигеном є рецептор ТТГ (рТТГ) – білок клітинної мембрани тиреоцита. Антитіла до рТТГ стимулюють функцію фолікулярних клітин, що зумовлює появу симптомів гіпертиреозу. Запуск механізмів клітинної відповіді на цей же антиген (наявний також і у фібробластах очниць) – призводить до розвитку тиреоїдної офтальмопатії.

Етіологія і Патогенезвгору

Поява аутоантитіл до рецепторів ТТГ (АТ-рТТГ) спричинена порушенням імунного контролю, механізм якого невідомий. Одночасно (але не незалежно, з огляду на потенціюючий вплив надлишку ГЩЗ) імунне запалення може розвиватися в очницях або у підшкірній клітковині гомілок.

1. Взаємодія ендогенних і екзогенних чинників у патогенезі ДТЗ

1) спадкова схильність – відіграє значну роль і має полігенний характер. У родичів >50% хворих спостерігається розвиток ДТЗ і тиреоїдиту Хашимото. В обох однояйцевих близнюків ДТЗ виявляється лише в 17-35% випадків, а отже, самої лише спадкової схильності недостатньо, щоб спровокувати розвиток захворювання. Розвиток хвороби в обох двояйцевих близнюків трапляється тільки в 1-3% випадків, а участь генів оцінюється на 80%. До генів з доведеною роллю у розвитку ДТЗ належать: HLA-DR3, HLA-DR4, CTLA-4, PTPN22, BATF2, CD40 i TSH-R. Клінічна картина ДТЗ (у т. ч. виникнення маніфестної тиреоїдної офтальмопатії) не підлягає сильній спадковій регуляції; найімовірніше, істотну роль відіграють чинники середовища.

2) тютюнопаління – приблизно вдвічі збільшує ризик гіпертиреозу і у ≈7-8 разів – ризик маніфестної офтальмопатії у перебігу ДТЗ

3) стрес – попри численні свідчення про появу ДТЗ після сильної психічної травми, вплив останньої не був однозначно підтверджений документально

4) естрогени – безумовно належать до істотних ендогенних чинників, оскільки ДТЗ виникає у 10 разів частіше у жінок, ніж у чоловіків, і часто проявляється після пологів (тому вагітність теж вважається чинником ризику); однак роль естрогенів у розвитку ДТЗ не пояснена

5) високий вміст йоду в раціоні.

2. Порушення імунного контролю при ДТЗ

Причини порушення імунного контролю невідомі і залежать від взаємодії спадкових чинників та чинників середовища. Важливу роль відіграє потужна презентація тиреоїдних антигенів Т-лімфоцитами, в чому бере участь антиген HLA-DR3. Ослаблене гальмування активації Т-лімфоцитів білком CTLA-4 полегшує розвиток патологічної імунної відповіді.

3. Наступні етапи імунної відповіді на рецептори ТТГ

Під час наступного етапу імунної реакції активовані Т-лімфоцити активують В-лімфоцити, які перетворюються на плазматичні клітини та продукують антитіла АТ-рТТГ. Лімфатичні фолікули можуть формуватися в самій щитоподібній залозі (лімфоцитарна інфільтрація типова для мікроскопічної картини ДТЗ), тому видалення або деструкція залози за допомогою 131I ліквідує також і джерело антитіл. Надлишок ГЩЗ посилює імунні порушення.

4. Патомеханізм гіпертиреозу при ДТЗ

Аутоантитіла АТ-рТТГ, з’єднуючись з рецепторами ТТГ, присутніми на клітинній мембрані тиреоцитів, викликають їх надмірну, неконтрольовану активацію, що призводить до посиленої секреції гормонів та до виникнення симптомів гіпертиреозу (рис. IV.B.3-2). У частини пацієнтів активація рецепторів ТТГ стимулює також ріст щитоподібної залози і її васкуляризацію. Оскільки продукція ГЩЗ надмірна, сповільнюється гіпофізарна секреція ТТГ.

5. Патогенез тиреоїдної офтальмопатії

Тиреоїдна офтальмопатія зумовлена активацією клітинної відповіді на рецептор ТТГ, який знаходиться на фібробластах очниць, а також стимуляцією трансдукції за участю рецепторів рТТГ та ІGF-1. Істотне значення має дія цитокінів, які вивільняються з цитоксичних лімфоцитів. Виділені активованими T-хелперами 1-го типу (Th1) цитокіни посилюють проліферацію фібробластів і утворення при цьому гідрофільних глікозаміногліканів (переважно гіалуронової кислоти; рис. IV.B.3-4). Збільшене виділення прозапальних цитокінів призводить до набряку окорухових м’язів, порушення їх функцій, проліферації преадипоцитів, та до підвищення інтраорбітального тиску – очні яблука випинаються вперед, за межі кісткових структур очниці, також порушений венозний відтік з очниці. Кон’юнктиви гіперемовані, розвивається їх набряк. Набряк також з’являється у підшкірній тканині – найчастіше нижньої повіки, інколи – верхньої повіки; лагофтальм може призвести до виразкування рогівки. Особливо небезпечна компресія зорового нерву.

З часом клітинна відповідь типу Th1 починає затихати, а у результаті активації Т-хелперів 2-го типу (Th2) розвивається жирова дистрофія і фіброз. Фібробласти тканин очниці трансформуються в жирові клітини, що закріплює її збільшений об’єм і пов’язаний з цим екзофтальм, а також ознаки компресії. Фіброз у ділянці очних м’язів призводить до стійкого порушення їх функції та рухомості очного яблука.

6. Патогенез претибіальної мікседеми

Претибіальна мікседема викликана аутоімунним запаленням шкіри, з активацією Т-хелперів 1-го типу (Th1). Імунокомпетентні клітини, наявні в інфільтраті, можуть бути джерелом значної кількості антитіл АТ-рТТГ.

Клінічна картинавгору

У пацієнтів віком від 20 до 50 років частіше спостерігається повна клінічна картина гіпертиреозу (див. вище), натомість у літніх людей симптоми можуть бути менш виражені, обмежені кардіальними проявами, найчастіше – у формі пароксизмальної чи постійної фібриляції передсердь, інколи загострення існуючих ішемічної хвороби серця або серцевої недостатності. У підлітків симптоми також можуть бути нетиповими, і, нерідко, тільки лабораторні дослідження, виконані з приводу нехарактерних скарг, наводять на діагноз.

Гіпертиреоз при ДТЗ може (але не обов’язково) супроводжуватися симптомами аутоімунного запалення тканин очниці або шкіри, специфічними для ДТЗ, а іноді – іншими аутоімунними захворюваннями (табл. IV.B.2-1).

1. Судинний зоб

Виявлення судинного зобу полегшує діагностику ДТЗ, однак інколи хвороба протікає без нього.

2. Екзофтальм

Випинання очного яблука поза межі кісткових структур очниці (exophthalmus, proptosis; рис. IV.B.3-5), зумовлене збільшенням об’єму тканин очниці, – це симптом тиреоїдної офтальмопатії, який здебільшого пов'язують із ДТЗ, проте часто можлива гіпердіагностика. Офтальмопатія може також перебігати без екзофтальму. Тиреоїдна офтальмопатія прогресує під впливом гіпертиреозу, але нерідко перебігає незалежно, і тому буде висвітлена окремо (розд. IV.B.3.2).

3. Претибіальна мікседема і тиреоїдна акропахія

1) претибіальна мікседема (oedema praetibiale, myxedema praetibiale; рис. IV.B.3-6), інша назва “тиреоїдна дермопатія” – патогномонічний симптом, але вкрай рідкісний (1-3% випадків ДТЗ)

2) тиреоїдна акропахія – потовщені і закруглені дистальні фаланги пальців рук, дуже рідкісний симптом ДТЗ (0,01%), також аутоімунного походження.

Типовий перебігвгору

Найхарактерніша риса ДТЗ – рецидивуючий перебіг з періодами загострень та ремісій. За відсутності лікування гіпертиреозу при ДТЗ – з часом теж наступає спонтанна ремісія, але до того моменту можуть виникнути небезпечні для життя ускладнення (тиреотоксичний криз, мозковий інсульт або інфаркт міокарду). На пізній стадії можливий розвиток стійкого гіпотиреозу. Фармакологічне лікування полегшує симптоми надлишку ГЩЗ і прискорює досягнення ремісії, але не запобігає рецидиву, який наступає у ≈50% випадків, а у чоловіків та пацієнтів віком <20 років – навіть у 70–80%.

Ремісія також можлива при офтальмопатії, оскільки навіть тяжкий імунний запальний процес у тканинах очниці з часом затихає, однак існує високий ризик їх стійкого пошкодження і порушення рухливості очних яблук та гостроти зору (навіть існує ризик втрати зору) – особливо при злоякісному екзофтальмі.

Діагностикавгору

Явний гіпертиреоз у особи з паренхіматозним зобом (з ознаками судинного зобу) та екзофтальмом дозволяє діагностувати ДТЗ вже під час першого обстеження, однак ДТЗ з повною клінічною картиною зустрічається тільки у ¼–⅓ хворих. Явна офтальмопатія не є обов’язковою умовою для діагностики ДТЗ. З огляду на різні прогноз і критерії вибору лікування (табл. IV.B.3-3, табл. IV.B.3-4), необхідно диференціювати ДТЗ з іншими причинами гіпертиреозу (об’єднаними під поняттям «неаутоімунні»). Вирішальне значення має концентрація АТ-рТТГ, яку визначають перед початком антитиреоїдного лікування або під час перших 3 місяців його застосування.

Допоміжні дослідження

1. Лабораторні дослідження

ДТЗ може протікати як явний або субклінічний первинний гіпертиреоз – рис. IV.B.2-3. У другому варіанті – при зменшеному рівні ТТТ, FT3 i FT4 все ще утримуються в межах норми. При явному гіпертиреозі значне переважання зростання FT3 над зростанням FT4 є несприятливою прогностичною ознакою – відповідь на антитиреоїдне лікування гірша.

У фазі ремісії результати гормональних досліджень загалом знаходяться в межах норми.

Інші дослідження – табл. IV.B.2-3та розд. IV.B.3.

2. УЗД щитоподібної залози

Характерна гіпоехогенність паренхіми, щитоподібна залоза найчастіше збільшена з посиленим кровотоком. Наявність вузлів щитоподібної залози не виключає ДТЗ.

3. Сцинтиграфія щитоподібної залози

Сцинтиграфія щитоподібної залози особливо інформативна у випадку супутньої наявності вузлів, а також при відборі до лікування радіоактивним йодом.

Діагностичні критерії

Діагноз ДТЗ достовірний у наступних ситуаціях:

1) явний або субклінічний гіпертиреоз, і концентрація АТ-рТТГ перевищує верхню межу норми (1-2 МО/л, залежно від референтного діапазону застосованого тесту). Визначення антитіл АТ-рТТГ можна замінити визначенням антитіл АТПО, але достовірність цього другого дослідження нижча.

2) гіпертиреоз у поєднанні з тиреоїдною офтальмопатією (з вираженим залученням м’яких тканин очниці), або з тиреоїдною дермопатією

3) гіпертиреоз із судинним зобом, підтвердженим на УЗД (дифузна гіпоехогенність паренхіми) — якщо немає можливості визначення антитіл АТ-рТТГ

4) ізольована тиреоїдна офтальмопатія (діагностичні критерії у подібних ситуаціях – розд. IV.B.3.2).

Діагноз ДТЗ вірогідний, якщо:

1) в анамнезі – рецидиви гіпертиреозу, розділені періодами еутиреозу тривалістю >6 міс. без застосування антитиреоїдних ЛЗ

2) у родині пацієнта з гіпертиреозом зустрічаються випадки ДТЗ чи тиреоїдиту Хашимото, або пацієнт має інше аутоімунне захворювання.

Ізольованого підвищення рівня антитіл АТ-рТТГ недостатньо для діагностики ДТЗ (може спостерігатися у родичів пацієнтів з ДТЗ, у яких не розвиваються симптоми захворювання).

Диференційна діагностика

Варто взяти до уваги інші варіанти неаутоімунного гіпертиреозу – рис. IV.B.3-1 i табл. IV.B.3-4. В країнах з адекватним вмістом йоду в раціоні – ДТЗ є найчастішою причиною гіпертиреозу, тому обидва поняття трактують як рівнозначні. В країнах, де вірогідність виявлення неаутоімунного гіпертиреозу достатньо висока (у т. ч. в Польщі), у кожному випадку діагностики гіпертиреозу необхідно проаналізувати: чи гіпертиреоз розвивається в перебігу ДТЗ, чи має неаутоімунний характер (найчастіше вузловий токсичний зоб або одиничний автономний вузол), оскільки стратегія лікування буде відрізнятися.

Необхідність диференціювання з тиреоїдитом Хашимото виникає рідко, зокрема, якщо в першій фазі тиреоїдиту виникає короткий період гіпертиреозу, зумовлений пошкодженням паренхіми щитоподібної залози внаслідок аутоімунного запалення, з підвищенням рівня ГЩЗ у сироватці.

Лікуваннявгору

Не існує етіотропної терапії ДТЗ, тому лікують виключно його симптоми – гіпертиреоз і офтальмопатію.

Першочергова мета – якнайшвидше досягти еутиреозу і вирішити разом з пацієнтом подальшу стратегію лікування (рис. IV.B.3-7). Якщо основний метод – це фармакологічне лікування, то потрібно досягти і утримувати імунологічну ремісію. (рис. IV.B.3-8).

Усім пацієнтам з ДТЗ, які палять, слід рекомендувати кинути паління, оскільки воно є вагомим чинником ризику розвитку і тяжчого перебігу офтальмопатії.

Фармакологічне лікування

При фармакологічному лікуванні ДТЗ, як і при кожному гіпертиреозі, застосовуються антитиреоїдні ЛЗ і β-блокатори (розд. IV.B.3). Антитиреоїдні ЛЗ не лише пригнічують синтез ГЩЗ, але й мають місцеву (внутрішньотиреоїдну) імуносупресивну дію, у результаті якої зменшується рівень антитіл АТ-рТТГ. Імуносупресивна дія стосується більшою мірою тіамазолу і з’являється після тривалого застосування. Нормалізація концентрацій ГЩЗ також сприяє індукції імунологічної ремісії, проте недостатньо.

Збільшення доз антитиреоїдних ЛЗ дозволяє швидше досягнути еутиреозу, однак це не підвищує шансів на тривалу ремісію, а застосування подібних препаратів пов’язане з вищим ризиком побічних ефектів.

1. Альтернативні схеми антитиреоїдного лікування ДТЗ:

1) монотерапія антитиреоїдним ЛЗ з поступовим зменшенням дози до підтримуючої – класична схема лікування, при якій початкову дозу тіамазолу, найчастіше 20 мг/добу, застосовують до моменту досягнення еутиреозу, загалом впродовж 3-6 тиж., а потім поступово зменшують її до підтримуючої дози, яку в свою чергу необхідно приймати протягом 12-24 (оптимально 18) міс.

2) монотерапія сталою дозою антитиреоїдного ЛЗ – лікування тіамазолом розпочинають від 10 мг/добу і продовжують протягом тривалого часу без зміни дози; рекомендується переважно тоді, коли симптоми гіпертиреозу не надто інтенсивні.

3) застосування антитиреоїдних ЛЗ з L-T4

a) cхема „заблокуй і заміни” – на даний час вже не рекомендована, з огляду на вищий ризик побічних проявів і ускладнень. Впродовж всього лікування застосовували високу дозу антитиреоїдного препарату (тіамазол 40 мг/добу), до якого пізніше додавали L-T4 у повній замісній дозі (100 мкг/добу), щоб компенсувати гіпотиреоз, що з часом розвиватиметься.

б) застосування невеликих доз L-T4, як ад’юванту до першого чи другого методу. Подібну тактику намагалися обґрунтувати протективним ефектом Т4, який мав зменшувати експресію ендогенних тиреоїдних антигенів, і, таким чином, знижувати ризик імунологічного рецидиву – чого не вдалося довести.

Фармакологічне лікування необхідно застосовувати принаймні впродовж 12-18 міс., якщо метою є досягнення стійкої імунологічної ремісії (рис. IV.B.3-8). Про його ефективність свідчить передусім тривалість ремісії після закінчення лікування (критерій 12 міс.).

2. Причини неефективності фармакотерапії

1) відсутність гормональної ремісії – попри застосування антитиреоїдних препаратів концентрація ГЩЗ не нормалізується, або ж підвищується після спроби зменшення дози ЛЗ

2) відсутність початкової імунологічної ремісії. Достовірним критерієм є стійка концентрація антитіл АТ-рТТГ >10 МО/л після 6 міс. фармакотерапії. Регрес симптомів гіпертиреозу – обов’язкова (однак недостатня) умова для досягнення імунологічної ремісії. Концентрація антитіл АТ-рТТГ у більшості пацієнтів нормалізується через ≈6 міс. лікування, проте не дає ще гарантії, що досягнена ремісія буде стійкою. Тому це не може бути сигналом для зупинки антитиреоїдної терапії, яка повинна тривати щонайменше рік (якщо це єдиний метод лікувальної тактики). Сприятлива прогностична ознака – зменшення розмірів залози і проявів судинного зобу, зумовлене зниженням стимулюючого впливу антитіл АТ-рТТГ і регресом лімфоцитарних інфільтратів; це, однак, опосередковані ознаки імунологічної ремісії.

3) відсутність стійкої імунологічної ремісії. Незмінно підвищена концентрація антитіл АТ-рТТГ після 12 міс. лікування свідчить про високий ризик рецидиву (75-90%), незважаючи на еутиреоз. Водночас, низький рівень антитіл не дає, однак, гарантії, що не виникне рецидив, тому єдиним критерієм залишається подальше спостереження за пацієнтом

4) рецидив гіпертиреозу після попереднього досягнення гормональної і імунологічної ремісії. Істинний рецидив діагностується тоді, коли період ремісії після закінчення лікування тривав щонайменше рік. Ризик рецидиву складає 30-60% і є вищим у молодих осіб, у чоловіків , а також у пацієнтів з великим зобом та високим початковим співвідношенням FT3/FT4.

У випадку рецидиву гіпертиреозу надають перевагу радикальній тактиці, але також допускають довготривале лікування малими дозами тиреостатиків, зважаючи на думку пацієнта, або на відсутність можливості проведення радикального лікування, чи на наявність протипоказів до нього.

3.Медикаментозна підготовка до радикального лікування

1) перед оперативним лікуванням слід продовжувати підготовку протягом 4-6 тиж. (мінімум 2 тиж.)

2) перед лікуванням 131I підготовка загалом триває 1-3 міс. (треба призупинити раніше, у залежності від призначеного ЛЗ, табл. IV.B.3-6), але лікування 131I також можливе без попереднього застосування антитиреоїдних препаратів.

Лікування радіоактивним йодом

Це метод вибору при радикальному лікуванні гіпертиреозу у перебігу ДТЗ (табл. IV.B.3-5). Відповідно до рекомендацій АТА (2016) у цих пацієнтів слід застосовувати дози не менше ніж 10–15 мКі.

Лікування радіоактивним йодом передусім рекомендоване:

1) жінкам, які планують вагітність (однак не раніше, ніж через 6 міс. після прийому ізотопу)

2) пацієнтам літнього віку, у яких супутні захворювання підвищують ризик оперативного втручання

3) пацієнтам, що мають протипокази до лікування антитиреоїдними препаратами.

При ДТЗ чутливість щитоподібної залози до іонізуючого випромінювання висока і у ≈¾ випадків достатньо 1 курсу радіоізотопної терапії, в інших ситуаціях необхідно його повторити, зазвичай через 6 міс. Великий зоб не є протипоказом, оскільки величина щитоподібної залози часто значно зменшується внаслідок лікування. У випадку супутньої легкої форми тиреоїдної офтальмопатії ризик її загострення значно вищий, проте транзиторний, та, найімовірніше, зумовлений масивним викидом тиреоїдних антигенів під час лікування 131I, тому слід його проводити на фоні протекції кортикостероїдами. Тяжка активна офтальмопатія – протипоказ до лікування 131I . АТА (2016) рекомендує утриматись також від радіоізотопного лікування при помірній офтальмопатії.

Гіпотиреоз після лікування 131I розвивається при ДТЗ дуже часто, проте не вважається ускладненням, а лише доказом ефективності лікування.

Оперативне лікування

Альтернативний метод радикального лікування; однак перед тим, як його вибрати, завжди слід зважувати не лише покази, наведені у табл. IV.B.3-5, але і ризик ускладнень (розд. IV.B.9.1). Однозначним показанням до операції є супутній вузол з цитологічними або клінічними ознаками злоякісності (ризик раку щитоподібної залози при ДТЗ аналогічний, як при інших формах зобу, і становить 2–7%). Відносним показом є зоб великих розмірів (>80 мл) з симптомами компресії, особливо якщо у його паренхімі виявляються великі вогнища, що не накопичують йод. Оперативне лікування може бути також оптимальним рішенням при супутній тяжкій офтальмопатії. Об'єм залишених фрагментів щитоподібної залози суттєво корелює з ризиком рецидиву ДТЗ, тому все частіше виконують тотальну або гранично субтотальну тиреоїдектомію. Неминучим наслідком операції є гіпотиреоз, що вимагає замісної терапії.