Глюкокортикостероїди

Найважливішу біологічну функцію має кортизол, який регулює велику кількість процесів, що забезпечують метаболічний гомеостаз та роблять можливою адаптацію до стресових ситуацій. Секреція кортизолу відбувається епізодичними піками, частота та розмір яких залежать від АКТГ та досягають максимуму в ранкових годинах, а мінімуму  приблизно опівночі (добовий ритм секреції кортизолу). У крові кортизол зв’язується переважно з білком-транспортером із групи α2- глобуліну - транскортином (cortisol binding globulin – CBG), та в невеликій кількості – з альбуміном. У фізіологічних умовах 90–95 % кортизолу виступає в зв’язаній формі, решта – це т. зв. вільний кортизол. Тільки вільний кортизол може викликати біологічні ефекти, легко проникаючи у клітини-мішені, де після зв’язування з цитоплазматичним рецептором утворює комплекс, що переміщується до ядра клітин.

Молекулярна дія кортизолу:

1) регуляція та активація транскрипції деяких генів та посттранскрипційні модифікації

2) стабілізація біологічних мембран (лізосом та мітохондрій)

3)  «дозвільна» роль щодо дії інших біологічних факторів (наприклад, робить можливим пресорний ефект норадреналіну)

Метаболічні ефекти кортизолу стосуються вуглеводного,  білкового та ліпідного (внаслідок зв’язування з глюкокортикоїдним рецептором) і водно-електролітного (зв’язування з мінералокортикоїдним рецептором) обміну.

Вплив ГК на вуглеводний обмін:

1) стимуляція глюконеогенезу в печінці та сприяння глюконеогенезу, що стимулюється катехоламінами та глюкагоном

2) прискорення синтезу глікогену в печінці, завдяки чому утворюється запас легкодоступної глюкози  для використання під час фізичного навантаження чи при тривалішій перерві між прийомами їжі

3) сповільнення утилізації глюкози периферичними тканинами – м’язовою, жировою, лімфатичною та сполучною

Внаслідок  цього пул глюкози для використання різними органами, передусім необхідної для забезпечення метаболічних процесів в центральній нервовій системі (ЦНС), нирках та еритроцитах,  збільшується. Серед синтетичних похідних кортизолу тільки триамцинолон не підвищує рівень глюкози в крові, оскільки він стимулює синтез глікогену в печінці значно сильніше, ніж інші ГК.

Надлишок кортизолу може призвести до т. зв. стероїдного цукрового діабету.

Вплив ГК на білковий обмін:

1) стимуляція розпаду білків в периферичних тканинах (переважно в м’язах), з вивільненням амінокислот, що використовуються в процесі глюконеогенезу

2) стимуляція синтезу білків у печінці

Надлишок кортизолу призводить до атрофії м’язів та появи стрій.

Вплив ГК на ліпідний обмін:

1) стимуляція розпаду ліпідів, з вивільненням гліцеролу та жирних кислот

2) опосередкована участь в розвитку ожиріння, переважно центрального типу, шляхом стимуляції апетиту та через вплив на метаболізм глюкози

Вплив ГК на водно-електролітний обмін:

1) збільшення реабсорбції Na+ та води в ниркових канальцях, а також  зменшення екскреції натрію через слинні та потові залози, і через видільні залози шлунково-кишкового тракту; посилення екскреції калію, однак в значно меншому обсягу, ніж під впливом МКС

2) збільшення швидкості клубочкової фільтрації

Вплив ГК на імунну систему:

1) підсилення апоптозу Т-лімфоцитов

2) пригнічення міграції лейкоцитів

3) зменшення секреції прозапальних цитокинів (напр., ФНП), хемокінів, молекул адгезії та інших медіаторів запалення

4) пригнічення активності фосфоліпази А2 – ключового ензиму в процесі синтезу простагландинів

5) збільшення експресії багатьох генів із протизапальною дією, включно з анексином 1 (застаріла назва - ліпокортин 1)

6) супресія проліферації лімфоцитів Т і В.

Всі ці ефекти ГК дозволяють підтримувати гомеостаз та фізіологічні процеси росту, а також забезпечують нормальне загоєння ран.

Вплив на органи: ГК також  впливають на функції багатьох органів. В ЦНС вони визначають нормальний водний баланс клітини внаслідок стабілізації клітинних мембран. Вони позитивно впливають на здатність до концентрації уваги та когнітивні функції. В серцево-судинній системі ГК регулюють експресію адренергічних рецепторів. В нирках вони підвищують швидкість клубочкової фільтрації та екскрецію кальцію, фосфатів і калію. В шлунку надлишок кортизолу призводить до запізнення регенерації мукоцитів, і таким чином зменшує їх резистентність до шкідливих факторів, особливо до надлишку HCl. Він також зменшує утворення захисного слизу шляхом гальмування синтезу простагландинів. Порушення функції статевих залоз, що супроводжує надмір кортизолу, залежить від супресії секреції гонадотропінів, а в чоловіків ще й безпосередньо тестостерону.

Гіперкортизолемія може зменшувати секрецію ТТГ та призводити до вторинного гіпотиреозу.

З лікувальною матою було синтезовано похідні кортизолу  з незначно модифікованою хімічною структурою, яка підсилює  глюкокортикостероїдну дію, але обмежує затримку натрію та води. Так було отримано серію ГК з обмеженою здатністю викликати набряки, але з підсиленою катаболічною дією (яка призводить до атрофії м’язів та шкіри, стрій, геморагічного діатезу, остеопорозу). Тільки ГК, які мають в складі групу 11-ОН (гідрокортизон, преднізолон, метилпреднізолон, дексаметазон, триамцинолон, циклезонід) є біологічно активними. Сполуки, що мають в складі групу 11-CO (напр., преднізон), повинні бути конвертовані до похідних 11-OH, щоб стати біологічно активними. Синтетичні похідні кортизолу, які застосовуються в супрафізіологічних дозах, широко використовуються в терапії, передусім, завдяки їхній протизапальній та імуносупресивній дії.