Порушення статевого розвитку 46,XY або 45,X/46,XY

англ. 46,XY or 45,X/46,XY DSD

1. Порушення органогенезу гонад

Різноманітні аномалії розвитку структури гонад, найчастіше яєчок, становлять дуже істотний фактор ризику виникнення пухлин, що походять зі  статевих клітин (germ cell tumours – GCT; при частковій дисгенезії гонад ризик сягає 90%). У дисгенетичних гонадах також можуть відбуватись інволютивні зміни, наприклад, атрофія  або кальцифікація.

Діагноз ставлять на підставі гістологічного дослідження, яке розрізняє:

1) 46,XY повну або чисту дисгенезію гонад (46,XY complete or pure gonadal dysgenesis – 46,XY CGD; синдром Сваєра) – замість гонад наявна двостороння сполучнотканинна строма гонад, що нагадує строму яєчника; внутрішні і зовнішні геніталії і гендерна ідентифікація, як правило, жіночі (гонада плода гормонально неактивна); якщо є клітини Лейдіга, які секретують тестостерон, то можуть розвинутися гермафродитні зовнішні геніталії і чоловіча гендерна ідентифікація

2) асиметрична або змішана дисгенезія гонад (asymmetrical or mixed gonadal dysgenesis) – з одного боку сполучно-тканинний тяж (дисгенетична гонада), а з іншого – слабко розвинене яєчко; внутрішні і зовнішні геніталії, а також гендерна ідентифікація розрізняються залежно від гормональної активності наявного одностороннього яєчка

3) часткова дисгенезія гонад (partial gonadal dysgenesis) – двостороння будова яєчка з різним ступенем аномалій у розвитку сім'яних канальців; внутрішні і зовнішні статеві органи мають різну форму залежно від гормональної активності гонад плода.

При всіх типах дисгенезії гонади найчастіше розташовуються в малому тазі, мають невеликий об’єм і здебільшого неоднорідну ехоструктуру. Гормональні тести демонструють підвищення з віком концентрації гонадотропінів (у дорослих концентрація ФСГ і ЛГ в крові >20 МО/л) і зниження рівня тестостерону та естрадіолу. Після введення ХГЛ концентрація тестостерону не змінюється або незначно зростає. Тести з ГнРГ і кломіфеном виявляють підвищену секрецію ФСГ і ЛГ.

Найчастіше, через високий ризик розвитку GCT, дисгенетичні гонади видаляють у дитячому віці. Іноді, в разі виявлення добре розвиненої структури яєчка, при нормальній реакції клітин Лейдіга в тесті з ХГЛ, гонади залишають. Однак у цьому випадку потрібна біопсія залишеного яєчка невдовзі після дозрівання (у молодих людей) і гістологічне дослідження на предмет неопластичних змін. У дисгенетичних яєчках можуть траплятися статеві клітини, з яких у період дозрівання  можуть утворюватися сперматозоїди (зазвичай поодинокі). За відсутності прогресування статевого дозрівання (відсутність гормональної активності залишеної гонади) в період очікуваного статевого дозрівання слід проводити замісну терапію статевими гормонами згідно гендерної ідентифікації.

2. Порушення тканинної дії андрогенів

1) порушення біосинтезу тестостерону в яєчках плода

Причина полягає в генетично обумовленій неактивності ферментів стероїдогенезу в яєчках. Попри наявність гонад, придатки яєчка, сім’явиносні протоки і сім’яні міхурці відсутні або недорозвинені, позаяк не відбувається біосинтез тестостерону. Зовнішні геніталії – жіночі або гермафродитні, наявний крипторхізм. Гендерна ідентифікація переважно жіноча. У період очікуваного статевого дозрівання виникає клінічна картина гіпергонадотропного гіпогонадизму з перевагою секреції ЛГ (розд. IV.G.3.2). Потрібна замісна терапія препаратами тестостерону або естрадіолу і корекція статевих органів відповідно до гендерної ідентифікації.

2) порушення активності 5α-редуктази

Причина полягає в мутації гена 5α-редуктази, що зумовлює дефіцит цього ферменту і, як наслідок, блокується перетворення тестостерону в дигідротестостерон (ДГТ). Яєчка розташовані в калитці або не опущені і зазвичай правильно розвинені. Наявні придатки яєчка і сім'явиносні протоки, але зовнішні геніталії недорозвинені (зазвичай виникає промежинна гіпоспадія, роздвоєна калитка, маленький статевий член). У більшості випадків гендерна ідентифікація – чоловіча. Статеве дозрівання починається вчасно і прогресує в чоловічому напрямку. Рівні тестостерону і гонадотропінів у межах норми. Лікування зводиться до корекції статевих органів залежно від гендерної ідентифікації.

3) синдром нечутливості до андрогенів (androgen insensitivity syndrome – AIS)

Захворювання зумовлене відсутністю андрогенного рецептора через мутації гена в хромосомі X. Воно може проявлятися як синдром повної (complete androgen insensitivity syndrome – CAIS) або часткової (partial androgen insensitivity syndrome – PAIS) нечутливості до андрогенів.

При CAIS, який називають синдромом Морріса або синдромом тестикулярної фемінізації (в англомовній літературі також - hairless women syndrome), фенотип (соматична стать) є жіночим при чоловічій гонадній статі. Немає оволосіння зони лобка і під пахвами, піхва – коротка і „сліпа”. У внутрішньоутробному періоді секреція АМГ зберігається, звідсіля відсутність матки та маткових труб. Яєчка знаходяться в малому тазі або у верхній частині пахвинних каналів. Статева ідентифікація переважно жіноча. Гормональні тести можуть демонструвати підвищену концентрацію ЛГ (>15 МО/л) при нормальній концентрації ФСГ в крові. Рівні тестостерону знаходяться в межах або вище діапазону норми для дорослих чоловіків, а рівні естрадіолу відповідають фолікулярній фазі здорових жінок. Тест із ХГЛ демонструє нормальну секреторну відповідь клітин Лейдіга. Гістологічне дослідження показує нормальну будову яєчок, без клітин сперматогенезу. Ризик GCT високий (10-25 % випадків), тому яєчка зазвичай видаляють у рамках протипухлинної тактики, а відтак потрібна замісна терапія естрогенами. Однак останнім часом стала домінувати думка, що не слід видаляти яєчка, які є непрямим джерелом естрадіолу (тестостерон перетворюється в естрадіол у периферичних тканинах), а також, що варто призначати замісну терапію тестостероном, а не естрадіолом, якщо гонади видалено. Однак переконливі дані клінічних випробувань для обґрунтування такого підходу відсутні.

При PAIS статеві органи різною мірою маскулінізуються. Деякі вторинні статеві ознаки можуть з'явитися у період дозрівання. Яєчка іноді опускаються в пахвинні канали або калитку. Сперматогенез, як правило, зупиняється на рівні сперматогонії, але можливий і повний сперматогенез (зазвичай наявні поодинокі сперматозоїди). Гендерна ідентифікація може бути чоловічою, жіночою або невизначеною.

4)  синдром персистенції мюллерових каналів (persistent Müllerian ducts syndrome)

При порушеннях біосинтезу АМГ мюллерові канали не регресують і розвиваються жіночі внутрішні геніталії, окрім вже наявних яєчок і чоловічих внутрішніх та зовнішніх геніталій. Зазвичай виникає крипторхізм (розд. IV.G.3.1). Яєчка іноді опускаються в пахвинні канали або калитку. Сперматогенез, як правило, спиняється на рівні сперматогонії. Гендерна ідентифікація завжди чоловіча. Секреція андрогенів яєчками нормальна також у період статевого дозрівання і статевої зрілості, але внаслідок азооспермії виникає безпліддя. Залишки мюллерових каналів зазвичай видаляють хірургічним шляхом.