Апластична анемія

лат. anaemiaaplastica

англ. aplasticanaemia (AA)

ВИЗНАЧЕННЯвгору

Апластична анемія (АА) — це недостатність кісткового мозку, яка виникла внаслідок його гіпоплазії або аплазії, що призводить до панцитопенії.

епідеміологіявгору

Річна захворюваність становить 2–6/1 млн. Може виникнути в будь-якому віці (пік захворювань ≈30 років). Найчастіша вроджена форма — це анемія Фанконі (1/100 000 народжень) з аутосомно-рецесивним типом успадкування. Набуті форми виникають головним чином між 15 і 25 роками та в осіб >60-ти років, з однаковою частотою у жінок і чоловіків.

етіологія та патогенезвгору

Порушення стовбурової клітини спричиняє зниження кількості стовбурових гемопоетичних клітин, зниження кількості та дефекти плюрипотентних клітин або аутоімунні реакції, спрямовані проти них. Наслідком цього є гальмування поділу і диференціації клітин, що призводить до панцитопенії.

Первинні форми (вроджені, 20 % випадків):

1) анемія Фанконі

2) інші спадкові анемії, напр. синдром Даймонд-Блекфена, з аутосомно-рецесивним типом успадкування (дисфункція ендокринних залоз і порушення розвитку кісткової тканини — див. нижче), синдром Дубовича, сімейна апластична анемія.

Вторинні форми (набуті, 80 % випадків) — причини:

1) ідіопатична форма — найчастіша (>70 %)

2) перенесений гострий гепатит (5-10 %)

3) іонізуюче випромінювання — випадкова експозиція, променева терапія

4) хімічні речовини — бензол та інші органічні розчинники, тринітротолуол, інсектициди і гербіциди

5) ЛЗ з мієлосупресивною дією (особливо застосування протягом останніх 1-6 міс.)

а) сильною — напр. бусульфан, циклофосфамід, антрациклін, похідні нітрозосечовини

б) оборотною або рідкісною — напр. фенілбутазон, метотрексат, хлорамфенікол, сульфонаміди, сполуки золота, хлорохін, хлорпропамід, фенітоїн, алопуринол, тіазиди, амфетамін

6) вірусні інфекції — ретровіруси, HAV, HBV, HCV, ВІЛ, віруси герпесу, парвовірус В19, вірус Денге

7) системні захворювання сполучної тканини, напр. СЧВ

8) тимома

9) інші захворювання крові

а) пароксизмальна нічна гемоглобінурія (ПНГ)

б) апластичні кризи при гемолітичній анемії

в) мієлодиспластичні синдроми (МДС)

10) вагітність (дуже рідко)

Вроджена форма найчастіше має аутосомно-рецесивний тип успадкування (анемія Фанконі). Ця форма пов'язана зі схильністю до розвитку МДС, лейкозу та інших новоутворень в дитинстві.

Набута АА є наслідком аутоімунної реакції проти гемопоетичних стовбурових клітин (підвищення цитотоксичної активності Т-лімфоцитів і підвищення синтезу цитокінів, особливо IFN-γ i TNF-α) та стимуляції апоптозу системою Fas/Fas-ligand. Кількість регуляторних Т-клітин є зниженою. Непрямим підтвердженням аутоімунного підґрунтя захворювання є можливість відновлення у частини хворих нормального гемопоезу за допомогою імуносупресивного лікування.

Для цього захворювання типовим є пошкодження усіх гемопоетичних ліній, що в більшості випадків призводить до співіснування разом з анемією лейкопенії і тромбоцитопенії.

клінічна картинавгору

Захворювання може розвиватися швидко (протягом кількох днів) або повільно (кілька тижнів або місяців).

Симптоми залежать від ступеня цитопенії в периферичній крові:

1) симптоми анемії та гіпоксії органів — зазвичай задишка при фізичному навантаженні, слабкість

2) симптоми нейтропенії — гарячка, підвищена схильність до інфекцій

3) симптоми тромбоцитопенії — (розд. VI.J.1.1).

Діагностикавгору

Допоміжні дослідження

1. Загальний аналіз периферичної крові

1) нормоцитарна нормохромна анемія

2) дуже низька кількість ретикулоцитів (<10 000/мкл)

3) лейкопенія з нейтропенією (зазвичай <1500/мкл)

4) тромбоцитопенія (у тяжких випадках <10 000/мкл), тромбоцити зменшеного об'єму

2. Морфологія кісткового мозку (трепанобіопсія та аспіраційна біопсія)

Значно знижена кількість кровотворних клітин (<30 %), іноді на тлі малоклітинного кісткового мозку є поодинокі багатоклітинні скупчення («плямистий» або «строкатий» кістковий мозок), збільшені простори з жировою клітковиною (співвідношення жирових клітин до кровотворних >3), без неопластичних уражень; інші гемопоетичні клітини (здебільшого лімфоцити і плазмоцити) нормального вигляду , значне зниження кількості або відсутність мегакаріоцитів.

3. Молекулярні цитогенетичні дослідження

У більшості хворих — в нормі; клональні цитогенетичні відхилення (трисомія 6 чи 8, делеція Y або del20q) спостерігаються в 12 % хворих. При анемії Фанконі спостерігається підвищена ламкість хромосом в лімфоцитах периферичної крові після дії діепоксибутану (DEB). У більшості хворих з набутою АА можна виявити соматичні мутації, найчастіше PIGA (PNH), BCOR/BCORL1 та мутації, характерні для мієлоїдних новоутворень — ASXL1 i DNMT3A. Вони вказують на наявність клонального гематопоезу, який може трансформуватися в МДС, гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ) або ПНГ (особливо після імуносупресивного лікування). Ризик цей вищий у випадку мутацій DNMT3A, ASXL1, TP53, RUNX1 i CSMD1.

4. Дослідження імунофенотипу клітин крові

У проточному цитометрі для виявлення наявності клону ПНГ (розд. VI.D.6.2.4) — позитивний результат у 40–60 % (AA/ПНГ).

5. Інші допоміжні дослідження

Концентрація вітаміну B12 і фолієвої кислоти у плазмі крові, вірусологічні дослідження (для виявлення HAV, HBV, HCV, ВЕБ, ВІЛ, ЦМВ), оцінка функції печінки, дослідження антиядерних антитіл (ANA) і анти-dsDNA, РГ або КТ органів грудної клітки, УЗД органів черевної порожнини.

Діагностичні критерії

Діагноз АА базується на наявності ≥2 з 3 цитопеній (нейтропенія <1500/мкл, тромбоцитопенія <100 000/мкл та анемія Hb<10 г/дл), а також малоклітинної картини кісткового мозку після виключення інших причин.

Клінічна картина, прогноз та метод лікування безпосередньо залежать від тяжкості уражень.

Ступені тяжкості АА:

1) неважка (NSAA) — не відповідає критеріям тяжкої форми та дуже тяжкої форми

2) тяжка (SAA)

а) клітинність кісткового мозку <25 % або <50 %, якщо гемопоетичні клітини складають <30 % клітин кісткового мозку

б) ≥2 з 3 критеріїв: кількість нейтрофілів <500/мкл, кількість тромбоцитів <20 000/мкл, кількість ретикулоцитів <20 000/мкл

3) дуже тяжка (VSAA): ще нижча кількість нейтрофілів <200/мкл.

Диференційна діагностика

1) гострі лейкози, особливо гострий лімфобластний лейкоз з малоклітинним кістковим мозком (більш виражена нейтропенія, ніж тромбоцитопенія), волосистоклітинний лейкоз (типова моноцитопенія, в 30 % без спленомегалії) і лейкоз із наявністю великих зернистих лімфоцитів

2) мієлодиспластичні синдроми, особливо малоклітинні форми

3) солідні пухлини з ураженням кісткового мозку

4) тяжка мегалобластна анемія

5) інфільтрація кісткового мозку аномальною тканиною — фіброз, рідко хвороба Гаухера

6) лімфома Ходжкіна і неходжкінські лімфоми

7) інфекції — ВІЛ, HCV, HBV

8) захворювання зі спленомегалією, яка призводить до гіперспленізму (розд. VI.В.2.2)

9) нічна пароксизмальна гемоглобінурія

Типовий перебігвгору

Захворювання може розвиватися швидко, але у багатьох хворих спостерігається стабільний перебіг протягом багатьох років, може навіть відбутися спонтанна ремісія. Хворі на нетяжку форму АА зазвичай не вимагають лікування, а захворювання не загрожує їх життю. У тяжких випадках висока смертність спостерігається протягом перших 6–12 міс. (без лікування). Ризик виникнення ускладнень та смерті корелюється зі ступенем цитопенії та слабко корелюється з клітинністю кісткового мозку. Без специфічної терапії смертність сягає 80 % у хворих з SAA або VSAA протягом 2 років. Найчастіша причина смерті — тяжкі грибкові інфекції або бактеріальний сепсис.

АА може трансформуватися в МДС, ГМЛ або ПНГ.

лікуваннявгору

Потрібно усунути потенційну причину. Тяжка і дуже тяжка форма АА вимагають негайного специфічного гематологічного лікування.

Етіотропне лікування

1. Алогенна трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин (алоТГСК) — лікування вибору у хворих віком  <50-ти років з тяжкою або дуже тяжкою формою АА, якщо є сімейний HLA-сумісний донор і хворий відповідає критеріям відбору для цієї процедури. Одужання досягається в 60–90 % випадків.

У випадку відсутності відповіді на імуносупресивне лікування протягом 6 міс, якщо стан хворого дозволяє, рекомендується алоТГСК від спорідненого донора (у хворих віком >50-ти років) або алоТГСК від неспорідненого HLA-сумісного донора (у хворих віком >50-ти років). Якщо немає неспорідненого донора, може розглядатися алоТГСК від альтернативного донора (тобто гаплоідентичного) або трансплантація стовбурових клітин пуповинної крові.

Перед трансплантацією потрібно звести до мінімуму переливання крові та її компонентів. Для кондиціонування використовують циклофосфамід (200 мг/кг маси тіла) та антитимоцитарний глобулін.

Найважливішими прогностичними факторами є: вік хворого (летальність, асоційована з ТГСК становить >50 % в осіб старших 50-ти років), джерело гемопоетичних клітин (при АА краще трансплантувати стовбурові клітини кісткового мозку ніж з периферичної крові; трансплантація від неспорідненого донора пов'язана з вищим ризиком смерті та виникнення захворювання «трансплантат проти господаря»), низька абсолютна кількість ретикулоцитів і лімфоцитів. Найважливішими перевагами ТГСК є низький ризик рецидивів і розвитку пізніх порушень, пов'язаних з клональною гіперплазією, особливо ПНГ та МДС.

2. Імуносупресивне лікування: АТГ, кінський або кролячий (кінський дає більший відсоток відповіді і довший час виживаності), зазвичай разом з циклоспорином (вводиться протягом ≥6 міс, з тенденцією до продовження до 1 року в меншій дозі). Цей метод застосовується у хворих, які не відповідають критеріям для виконання алоТГСК, в тому числі у пацієнтів з нетяжкою АА, яким потрібні переливання еритроцитарної маси (ЕМ) або тромбоцитарної маси (ТМ). Зазвичай одночасно застосовуються ГК для зменшення небажаних ефектів АТГ. Відповідь на терапію виникає зазвичай через 10–12 тиж. (до 4 міс.). Позитивний ефект досягається у 60–80 % хворих з набутою АА (відсоток 5-річних виживань схожий, як при ТГСК), але у більшості хворих не спостерігається нормальна картини крові. Є ризик розвитку ПНГ, МДС i гострого мієлоїдного лейкозу. Комбіноване імуносупресивне лікування також ефективне і при рецидивах захворювання.

3. Андрогени (напр. оксиметолон 2,5 мг/кг/добу): бувають ефективні при анемії Фанконі і набутій АА, у випадку резистентності або протипоказань до імуносупресивного лікування. Якщо покращення не спостерігається через 4–6 міс від початку лікування, його слід припинити. При досягненні позитивного ефекту андрогени поступово відміняють.

4. Алемтузумаб: потрібно розглянути доцільність застосування у хворих з резистентністю до імуносупресивної терапії.

5. Ельтромбопаг: агоніст рецепторів тромбопоетину, показаний при лікуванні хворих з тяжкою набутою АА, у яких виникла резистентність до попереднього імуносупресивного лікування, або тих, що раніше перенесли інтенсивне лікування і не відповідають критеріям відбору до алоТГСК. Тривають дослідження щодо комбінованого лікування ельтромбопагом з АТГ та циклоспорином в першій лінії.

6. ГК:  незважаючи на часте застосування не рекомендуються через підвищення ризику інвазивних мікозів. Винятком є короткочасна профілактика сироваткової хвороби після АТГ.

Допоміжне лікування

1. Трансфузія ЕМ і ТМ (бідних на лейкоцити): тільки у випадку необхідності; потрібно уникати трансфузій від членів сім’ї, щоб запобігти алоімунізації, яка може ускладнювати пізнішу ТГСК від спорідненого донора. У хворих, які отримують антитимоцитарний глобулін або проходять алоТГСК, потрібно переливати лише опромінені компоненти крові. У багаторазових реципієнтів крові може виникнути перенасичення залізом. Хелатування — розд. ІІІ.J.11.2. Трансфузія гранулоцитарного концентрату в особливих ситуаціях — розд. VI.K.3.6.

2. Профілактика бактеріальних і грибкових інфекцій: в окремих випадках (потрібна не усім пацієнтам) — при нейтропенії <200/мкл виправдане введення п/о хінолону і протигрибкового азолу: профілактика пневмоцистозу протягом ≥6 міс після імуносупресивного лікування або ТГСК; противірусна профілактика (ацикловір) при лікуванні антитимоцитарним глобуліном (АТГ) або алоТГСК. Основними причинами смерті пацієнтів з тяжкою АА являються інфекції, насамперед інвазивний легеневий аспергільоз (розд. ІІ. D.3.15).

3. Фактори росту: G-CSF 5 мкг/кг/добу п/ш при тяжких інфекціях, резистентних до антибіотиків і протигрибкових ЛЗ, тимчасово збільшує кількість нейтрофілів. Не рекомендується застосовувати ЛЗ, які стимулюють еритропоез, тому що хворі мають підвищену концентрацію еритропоетину і не дають відповіді на таке лікування.

Особливі ситуаціївгору

Вагітність

У ≈50 % вагітностей спостерігаються ускладнення у матері і/або плоду. Під час вагітності існує значний ризик рецидивів (33 %) та більшість вагітних потребує трансфузій під час вагітності та пологів; показано дітримання кількості тромбоцитів >20 000/мкл. Якщо показники загального аналізу крові раптово знижуються або хвора вимагає переливань, можна застосувати циклоспорин п/о 5 мг/кг; відповідь настає після 6–12 тиж.

Істинна еритроцитарна аплазія

Істинна еритроцитарна аплазія (англ. pure red cellaplasia — PRCA) характеризується значним зниженням еритропоезу в кістковому мозку (еритробласти <0,5 %) і кількості ретикулоцитів в периферійній крові (<1 %), без змін в інших клітинних паростках. Тяжка нормоцитарна нормохромна анемія при нормальній концентрації еритропоетину. Потрібно диференціювати з МДС.

PRCA може бути як вроджена, так і набута. Вроджена форма (анемія Даймонда-Блекфена) в 90 % випадків діагностується на 1-му році життя, зазвичай виникає завдяки спонтанній мутації. Спостерігаються вади лицьового черепа, великого пальця руки, рідше сечостатевої системи та низький зріст. У ≈25 % випадків відбувається спонтанна ремісія анемії.

Набута форма є аутоімунним захворюванням і може бути первинною (ідіопатична) або вторинною, внаслідок вірусної інфекції (парвовірус В19 людини [наявність гігантських пронормобластів з вакуолями в кістковому мозку], інфекційний мононуклеоз, гепатотропні віруси), тимоми (<4 %), інших аутоімунних захворювань (напр. СЧВ, РА, міастенія гравіс), лімфопроліферації (хронічний лімфоцитарний лейкоз, ангіоімунобластна лімфаденопатія, лейкоз із наявністю великих зернистих лімфоцитів) і застосування ЛЗ (таких як: азатіоприн, ізоніазид, рифампіцин, флударабін). PRCA може також виникнути у вагітних жінок (часто рецидивує в наступній вагітності) та після алоТГСК при значній несумісності груп крові в системі АВ0 між донором та реципієнтом (у реципієнта спострігаються антитіла до еритроцитів донора).

Набуту PRCA також було виявлено у нечисленної кількості пацієнтів, які отримували підшкірно ЛЗ, які стимулюють еритропоез (ESA), головним чином епоетин α (92 % випадків) з приводу анемії при хронічній хворобі нирок (ХХН). Антитіла класу IgG інактивують як введений ESA, так і ендогенний еритропоетин та вибірково інгібують еритропоез. До діагностичних критеріїв відносяться: лікування ESA ≥3 тиж., постійне і швидке зниження концентрації Hb (0,1 г/дл нa добу), значне зниження кількості ретикулоцитів або шкірна генералізована алергічна реакція.

При лікуванні вродженої і набутої форм PRCA застосовують ГК та трансфузії ЕМ, а при резистентності до ГК — інші імуносупресивні ЛЗ (зокрема циклоспорин, АТГ, циклофосфамід), високі дози в/в імуноглобуліну або моноклональні антитіла (анти-CD20 і анти-CD-52); за відсутності відповіді на імуносупресію проводять плазмаферез, а в деяких випадках видаляють селезінку. При синдромі Даймонда-Блекфена корисний ефект дає алоТГСК. Тимоми потрібно видаляти, оскільки вони місцево інвазивні, але це не завжди призводить до редукції анемії. При персистуючій інфекції парвовірусом В19 застосовують в/в імуноглобулін 0,4 г/кг/добу протягом 5–10 днів; виникають рецидиви. PRCA, асоційована з вагітністю, зазвичай минає після пологів; при тяжких випадках застосовують ГК і трансфузію ЕМ. При PRCA після алоТГСК повідомлялося про корисну відповідь на від ритуксимаб, ESA і азатіоприн. У випадках PRCA, пов'язаних із застосуванням ESA, слід негайно припинити їх застосування, розпочати імуносупресивну терапію, а при тяжких випадках вторинної анемії при ХХН слід розглянути можливість трансплантації нирки.