Ukrainian flag українська
Внутрішні хвороби

портал для лікарів

Гострі мієлобластні лейкози

лат. myelosis leucaemica acuta, leucaemia myeloblastica acuta

англ. acute myeloid leukemia (AML), acute non-lymphoblastic leukemia (ANLL)

визначення вгору

Гострі мієлобластні лейкози (ГМЛ) – це злоякісні новоутворення системи лейкоцитів, що виникають внаслідок проліферації (яка не підлягає фізіологічним механізмам регулювання) клону трансформованих клітин на ранніх стадіях мієлопоезу. Ці клітини домінують у кістковому мозку та у крові, а також можуть інфільтрувати різні органи, порушуючи їхню функцію.

класифікаціявгору

Упроваджена у 70-х роках ХХ століття так звана франко-американо-британська морфологічна класифікація (FAB) сьогодні застосовується лише у випадках, які неможливо класифікувати цитогенетичним і молекулярним методами.

Із 2008 року запроваджено класифікацію ВООЗ, яка була переглянута 2016 року (табл. VI.E.1-1). Граничним значенням вмісту бластів у кістковому мозку, вище якого діагностується гострий лейкоз, а нижче – мієлодиспластичний синдром (МДС), прийнято 20% (раніше 30%). Якщо підтверджуються цитогенетичні зміни t(15;17), inv (16) i t(8;21) – цього достатньо, щоб встановити діагноз ГМЛ, незважаючи на відсоток бластів у кістковому мозку. Багато ГМЛ можна класифікувати на підставі повторюваних цитогенетичних і молекулярних змін. Серед інших виділено лейкози, які попереджує МДС, та лейкози після хіміотерапії та/або променевої терапії, решта отримують робочу класифікацію згідно з критеріями FAB як „гострі мієлобластні лейкози, неуточнені” (ГМЛ, НУ – табл. VI.E.1-2), однак вже не рекомендується використовувати символи FAB-класифікації.

епідеміологіявгору

ГМЛ у дітей складає лише 15% гострих лейкозів, натомість у дорослих ~80%. Медіана віку на момент встановлення діагнозу становить ~65 років; щорічна захворюваність складає 3–4/100 000 осіб і зростає з віком від ~1/100 000 осіб у віці 30–35 років до >10/100 000 осіб у віці понад 65 років.

етіологія і патогенезвгору

Етіологія невідома.

Факторами ризику, що мають доведений зв’язок із розвитком ГМЛ, визнано:

1) ураження внаслідок дії іонізуючого випромінювання;

2) професійне ураження бензолом;

3) попередню хіміотерапію (алкілуючі лікарські засоби, інгібітори топоізомерази);

4) вроджені захворювання – синдром Фанконі, синдром Дауна, синдром Швахмана-Даймонда;

5) інші клональні захворювання системи кровотворення – мієлопроліферативні новоутворення, мієлодиспластичні синдроми, апластична анемія, нічна пароксизмальна гемоглобінурія;

6) генетична предиспозиція (наявність предиспонуючих до ГМЛ мутацій, наприклад, CEBPA, DDX41, RUNX1, ETV6, GATA2).

До можливих факторів ризику належить вплив інших екологічних факторів – органічних розчинників, радону, продуктів нафтопереробки, гербіцидів, пестицидів, тютюнопаління.

Клон лейкозних клітин виникає внаслідок неопластичної трансформації стовбурової клітини системи кровотворення, яка відбувається при співучасті:

1) послаблення внутрішніх, клітинних або імунних механізмів контролю проліферації, які повинні запобігати розвиткові пухлинного клону. Йдеться, наприклад, про фактори, що мають супресивну дію відносно клітин, які змінюють фенотип на пухлинний (так звані антионкогени), такі як білок р53 або фактор регуляції інтерферону І типу (ген IRF1).

2) зовнішніх факторів, названих кофакторами (іонізуюче випромінювання, хімічні сполуки, інфекції, особливо, вірусні), які, зумовлюючи мутації генів, можуть полегшувати трансформацію лейкозних клітин і послаблювати протипухлинний та імунний контроль.

Лейкозна трансформація відбувається внаслідок мутації генів, що мають провідне значення для проліферації, диференціювання, дозрівання і виживання клітин.

Основне значення мають зміни (мутації, злиття, ампліфікації, реаранжування) в генах (табл. VI.C.8-1), які відповідно до кодованих функцій (згідно з Cancer Genome Atlas Research Network) систематизуються за такими категоріями (у дужках подається частота):

1) транскрипційні фактори (18%) – PML-RARA, CBFB-MYH11, RUNX1-RUNX1T1, CALM-AF10 (PICALM-MLLT10)

2) NPM1 (27%)

3) гени-супресори (16%) – TP53, WT1, PHF6

4) метилювання ДНК (44%) – DNMT3A, DNMT3B, DNMT1, TET2, IDH1, IDH2

5) активація сигнальних шляхів проліферації (59%) %) – FLT3, KIT, інші тирозинкінази та серин-треонінові кінази, KRAS, NRAS, PTPs (protein tyrosine phosphatases)

6) транскрипційні фактори мієлоїдної диференціації (22%) – RUNX1, CEBPA

7) модифікація (ремоделювання) хроматину (30%) – злиття KMT2A (MLL), KMT2A-PTD (MLL-PTD), NUP98-NSD1, ASXL1, EZH2, KDM6A

8) комплекс сплайсосоми і

9) когезиновий комплекс.

Для лейкозної трансформації необхідно, щоб водночас проявилися кільканадцять генетичних змін. Виявлені при ГМЛ зміни генів, що кодують тирозинкінази або сигнальні молекули різних внутрішньоклітинних шляхів, можуть призвести до стимулювання проліферації. Натомість зміни генів, що кодують транскрипційні фактори, можуть спричинити блокування процесів диференціювання і дозрівання. Мутагенна активація лише тирозинкіназ, без одночасного блокування процесів дозрівання, може спричинити розвиток мієлопроліферативного новоутворення, натомість, лише блокування генів, які контролюють дозрівання (наприклад, реаранжування генів CBF – core binding factor), може лежати в основі мієлодисплазії. Одночасне виникнення змін, які стимулюють неконтрольовану проліферацію та блокування дозрівання призводить, найпевніше, до розвитку гострого лейкозу. У цьому процесі можуть бути задіяні також і інші генетичні порушення, пов’язані з механізмами апоптозу, процесом самовідтворення, адгезії та ангіогенезу, а також епігенетичні зміни, такі як порушення метилювання ДНК і деацетилювання гістонів.

Місця змін у хромосомах, що виявляються при лейкозах цитогенетичними методами, збігаються з локалізацією генів, важливих для регулювання клітинного циклу і гематопоезу, тобто протоонкогенів (розд. X.A).

Подальший поступ у лікуванні залежить від детальнішого вивчення лейкозних стовбурових клітин (ЛСК) (leukemic stem cells – LSC). Вони складають 0,1–1% бластів, мають визначену біологічну характеристику (зокрема, імунофенотипову), виявляють складну взаємодію з мікросередовищем кісткового мозку (нішею), їм притаманна низька проліферативна активність та невичерпна здатність до самовідновлення.

Ці властивості дозволяють лейкозним стовбуровим клітинам (ЛСК) витримати інтенсивну терапію, а отже, вони складають резерв клітин, які можуть бути джерелом рецидиву лейкозу. На ранніх стадіях лейкемогенезу спостерігаються мутації генів, які регулюють зміни у ДНК і стан хроматину, такі як DNMT3A, TET2 або ASXL1. Прелейкемічні клітини, зберігаючи ці мутації у наступних поколіннях, можуть бути як джерелом багатолінійного гематопоезу, так і започатковувати клональну експансію лейкозу (можуть вижити, незважаючи на досягнення ремісії, і бути джерелом рецидиву).

Упродовж лейкемогенезу в ЛСК відбуваються й інші численні мутації, що призводить до великої гетерогенності клонів в окремих пацієнтів. Лише деякі з цих клонів (так зв. клон-засновник) можуть започаткувати лейкоз. Отже, на стадії повної симптоматики захворювання спостерігається домінування одного із клонів з визначеною характеристикою. Доступне лікування може усунути домінантний клон повністю або до рівня, який можна виявити методами протокової цитометрії або молекулярними методами (мінімальна резидуальна хвороба). При рецидиві домінантний клон може: 1) походити від первинного клону-засновника; 2) мати властивості будь-якого іншого клону, який співіснував на початку, але не був виявлений; а отже, був відібраний під час лікування з резерву ЛСК; 3) мати нові мутації, відсутні у резерві ЛСК при встановленні діагнозу, які виникли внаслідок самого лікування.

Збільшення кількості лейкозних клітин пояснюється такими механізмами:

1) порушення здатності до диференціювання і дозрівання, нечутливість до факторів, які пригнічують проліферацію, частина клітин залишається у фазі спокою G0, і лише деякі клітини виявляють підвищену проліферативну активність;

2) лейкозні клітини, на відміну від нормальних бластних клітин, переміщуються з кісткового мозку у кров, зокрема, через порушення продукції в їхній клітинній мембрані рецепторів для стромальних структур кісткового мозку;

3) триваліший час виживання лейкозних клітин, зумовлений водночас як посиленою експресією генів, пов’язаних із пригніченням апоптозу, наприклад, BCL2, так і послабленням експресії генів, які його стимулюють (наприклад, система гену FAS).

клінічна картинавгору

1. Загальні симптоми

Лихоманка, слабкість, болі у кістках і суглобах – ці симптоми, сукупно із тривалими інфекціями ротової порожнини, горла та/або легень і геморагічним діатезом, є найпоширенішими причинами звернення хворого до лікаря.

2. Симптоми, пов’язані з анемією

Див. розд. VI.D.

3. Симптоми, пов’язані з порушенням імунітету

1) зміни у ротовій порожнині

a) болючі афти або виразки

б) активізація герпесної інфекції

в) тяжка форма ангіни

г) навколозубні зміни

2) підвищена схильність до інфекцій (наприклад, легень, ділянки ануса), головно, бактеріальних, а також грибкових, перебіг яких у розгорнутій стадії лейкозу та його лікування може бути дуже тяжким.

4. Симптоми геморагічного діатезу

1) симптоми тромбоцитопенії – переважно кровотечі з ясен і носа, пурпура на шкірі та слухових оболонках;

2) кровотеча зі статевих шляхів та шлунково-кишкового тракту.

Сильні кровотечі, що виникають у випадках складного геморагічного діатезу, можуть бути наслідком дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові (ДВЗ), спричиненого розпадом лейкозних клітин. Останній механізм – типовий для гострого промієлоцитарного лейкозу.

5. Симптоми лейкостазу

Виникають у ~5% хворих і є наслідком порушення мікроциркуляції крові, пов’язаного з гіперлейкоцитозом (>100 000/мкл).

1) порушення функції ЦНС (головний біль та запаморочення, шум у вухах, порушення зору, вогнищеві симптоми, порушення свідомості);

2) диспное, дихальна недостатність;

3) синдром ДВЗ (до 40% хворих);

4) рідко: пріапізм (болісна ерекція прутня), ішемія міокарда або кінцівки.

6. Симптоми інфільтрації органів лейкозними клітинами

1) інфільтрація шкіри (у вигляді плоских висипань або вузликів) та ясен (схожа на гіпертрофію ясен, які можуть закривати зуби) – типові для гострого лейкозу моноцитарної лінії;

2) спленомегалія або гепатомегалія (у 30% хворих);

3) збільшення лімфатичних вузлів – лімфаденопатія (лейкози моноцитарної лінії);

4) лейкозні інфільтрати в органах чуття – інфільтрати у сітківці, судинній оболонці, зоровому нерві (зниження гостроти зору), інфільтрати у вусі, що спричиняють симптоми запалення (отиту) зовнішнього та внутрішнього вуха;

5) дихальна система – різні симптоми, включно з тяжкою формою дихальної недостатності, спричинені інтерстиціальною інфільтрацією та інфільтрацією міжальвеолярних перетинок, випотом у плевральній порожнині або інфільтратами, що звужують дихальні шляхи (гортань, бронхи);

6) серце – інфільтрація присутня у більшості хворих, але рідко симптоматична (серцева недостатність, порушення серцевого ритму, що можуть призвести до смерті);

7) сечовидільна система – інфільтрація присутня у більшості хворих, симптоми виникають рідко (найчастіше, гематурія);

8) кістково-суглобова система – інфільтрація спостерігається відносно рідко, проявляється болем у кістках і суглобах, остеонекрозом;

9) нервова система – інфільтрування мозкових оболонок спостерігається відносно часто при гострому моноцитарному лейкозі, в інших підтипах ГМЛ зустрічається рідко.

7. Біль у животі та перитонеальні симптоми

Можуть виникнути внаслідок:

1) інфекційних ускладнень;

2) петехій у стінці кишківника;

3) кишкової непрохідності, спричиненої інфільтративними змінами у кишківнику (часто спостерігаються при гострому моноцитарному та мієломоноцитарному лейкозі), зазвичай супроводжуються гіпокаліємією, зумовленою, найвірогідніше, втратою калію у просвіт кишківника, а також із сечею внаслідок порушення функції проксимальних канальців у нирках.

типовий перебігвгору

Клінічний перебіг тяжкий. У випадку, якщо не застосувати відповідне лікування, гострі лейкози упродовж декількох тижнів призводять до смерті внаслідок ускладнень, переважно інфекційних та геморагічних.

діагностикавгору

1. Дослідження периферичної крові

1) зазвичай, помірний лейкоцитоз, гіперлейкоцитоз (>100 000/мкл) у 5–20% хворих, рідше зустрічається лейкопенія (може бути раннім проявом захворювання);

2) у мазку крові присутні бластні клітини. Вони мають велике ядро з пухкою структурою, з виразними ядерцями та сіро-блакитною цитоплазмою, в якій інколи визначається азурофільна зернистість або утворені внаслідок злиття її гранул фіолетово-червоні палички Ауера (рис. VI.E.1-1), що виявляються у 30% хворих (є патогномонічними симптомами при ГМЛ та МДС РАНБ-2 [refractory anaemia with excess blasts-2, рефрактерна анемія з надлишком бластів-2]). Вони є відповідником нейтрофільних гранулоцитів, змінених внаслідок порушень дозрівання. Лейкозні клітини виявляють різні інші атипові властивості. Відсоток бластів відрізняється (20–95% на момент встановлення діагнозу), залежно від стадії захворювання та його характеру. Характерна відсутність проміжних форм диференціювання гранулоцитарної лінії, які зустрічаються при фізіологічних (функціональних) лейкоцитозах та мієлопроліферативних новоутвореннях, тобто, крім домінантних бластних клітин спостерігається лише незначна кількість зрілих гранулоцитів (так зв. лейкемічний провал [hiatus leucaemicus – рис. VI.E.1-2);

3) кількість нейтрофілів <1000/мкл (у більшості хворих);

4) еритробластоз (у <10% хворих);

5) тромбоцитопенія (майже в усіх хворих);

6) зазвичай тяжка форма анемії, особливо коли виникають кровотечі.

2. Аспіраційна біопсія i трепанобіопсія кісткового мозку

Забір кісткового мозку для дослідження необхідно виконати перед початком лікування. Морфологічна оцінка з можливим урахуванням цитохімічних досліджень (табл. VI.E.1-3) дозволяє визначити початковий діагноз та форму без специфічних молекулярних змін (ГМЛ, НУ). Цитогенетичні, молекулярні дослідження (див. далі) та імунофенотипування необхідні для встановлення точного діагнозу і прогнозу (табл. VI.E.1-4).

1) аспіраційна біопсія – уможливлює швидку початкову діагностику лейкозу, спостерігається перевага одного типу бластних клітин (рис. VI.E.1-3 і рис. VI.E.1-4), з одночасним зникненням еритропоетичної лінії (за винятком ГМЛ з еритробластної лінії – рис. VI.E.1-5) та мегакаріопоетичної лінії; також надає матеріал для генетичних і молекулярних досліджень;

2) трепанобіопсія – дозволяє оцінити клітинний компонент кісткового мозку і зміни у стромі.

3. Цитогенетичні і молекулярні дослідження

Матеріалом, рекомендованим для класичних цитогенетичних досліджень, є кістковий мозок, а для досліджень за допомогою методів молекулярної біології використовується кістковий мозок або периферична кров.

1) кількісні зміни:

a) найчастіше підтверджується нормальна кількість хромосом (диплоїдія), але у 25–55% таких хворих спостерігаються структурні зміни;

б) гіподиплоїдія (<46 хромосом) спостерігається у 10–15% ГМЛ;

в) гіпердиплоїдія спостерігається рідше при ГМЛ (2–3%), ніж при ГЛЛ (5–10%).

2) структурні зміни – дотепер описано >30 характерних клональних хромосомних змін, які можна розподілити на:

a) зміни, які виникають повторно і є основою для діагностики певного типу ГМЛ (табл. VI.E.1-1);

б) зміни, що передбачають зв’язок з певною морфологічною і клінічною характеристикою, напр., inv/del(16) – для мієломоноцитарного лейкозу з еозинофілією; такі зміни, як t(4;11), t(9;11) і del(11q) частіше спостерігаються у моноцитарній формі;

в) зміни, що проявляються при різних формах лейкозів, яким передує МДС, а також при вторинних лейкозах – без виразного зв’язку з певними морфологічними ознаками, напр., трисомія хромосоми 8 (+8), делеції –7, 7q– або 5q–.

Багато генетичних аберацій мають внутрішньогенний характер, їх можна виявити лише методами молекулярної біології (розд. VI.C.8). Внутрішня дуплікація гену FLT3 (FLT3-ITD) спостерігається у ~20% хворих із нормальним каріотипом. За класифікацією ВООЗ 2016 вона не була визначена як окрема форма ГМЛ, однак, диференційовано прогностичне значення, що залежить від інтенсивності зміни. Співвідношення алелів FLT3-ITD / нормальний FLT3 ≥0,5, визначене як „високе”, вказує на належність до групи з гіршим прогнозом через високий ризик рецидивів.

4. Інші лабораторні дослідження

1) порушення системи згортання крові – ознаки ДВЗ при гострому промієлоцитарному лейкозі;

2) підвищення активності ЛДГ у сироватці;

3) гіперурикемія, спричинена вивільненням сечової кислоти внаслідок розпаду проліферативних клітин;

4) гіпокаліємія – особливо при гострому моноцитарному та мієломоноцитарному лейкозі, а у випадку високого лейкоцитозу – гіперкаліємія, пов’язана із розпадом лейкозних клітин;

5) псевдогіпоксемія, псевдогіпоглікемія та псевдогіперкаліємія – при високому лейкоцитозі; вони спричинені споживанням лейкозними клітинами кисню та глюкози та вивільненням калію з клітин у зразках крові, забраної для дослідження.

Допоміжні дослідженнявгору

Перелік діагностичних досліджень у хворих на ГМЛ:

1) основні загальні дослідження

a) суб’єктивне та об’єктивне обстеження;

б) оцінка функціонального стану хворого за шкалою ВООЗ (табл. X.E.4-3) або за індексом Карновського (табл. X.E.4-4);

в) біохімічний аналіз крові, загальний аналіз сечі;

г) дослідження системи гемостазу (включаючи D-димер, фібриноген);

д) обстеження, виконувані з метою оцінки придатності пацієнта для проведення алоТГСК, напр., ехокардіографія (індекс супутніх захворювань [comorbidity index]);

2) дослідження, необхідні для встановлення діагнозу

a) морфологічний аналіз крові з цитологічним дослідженням мазка (≥200 лейкоцитів);

б) аспіраційна біопсія кісткового мозку (оцінка ≥500 ядерних клітин);

в) дослідження імунофенотипу (табл. VI.E.1-4);

г) визначення каріотипу (упродовж 5–7 днів, оцінка ≥20 метафаз);

д) молекулярні дослідження мутації генів NMP1 і FLT3 (рекомендоване виконання упродовж 48–72 год.), CEBPA, RUNX1, TP53, ASXL1 (у період лікування, що індукує ремісію);

е) молекулярні дослідження (зокрема, FISH – флюоресцентна гібридизація in situ) реаранжування генів PML-RARA, CBF-MYH11, RUNX1-RUNX1T1, BCR-ABL1, KMT2A (MLL), MECOM (EVI1) – якщо їхні результати потрібні для визначення відповідної терапії, або якщо морфологія хромосом поганої якості, або у випадку відсутності підозрюваної цитогенетичної зміни, типової для визначеної морфології клітин;

є) трепанобіопсія та гістологічне дослідження кісткового мозку є альтернативними (у випадку неефективної аспіраційної біопсії або у клінічних дослідженнях);

3) додаткові дослідження

a) тест на вагітність для жінок;

б) імунохроматографічні тести для виявлення вірусної інфекції гепатиту А, гепатиту В, гепатиту С, ВІЛ-1, ЦМВ (цитомегаловірус), ВЕБ (вірус Епштейна-Барр);

в) ЕКГ, РТГ грудної клітки, УЗД черевної порожнини;

г) ехокардіографія або радіонуклідна вентрикулографія (MUGA), особливо у випадку ризику серцевих захворювань;

д) люмбальна пункція – необхідна у випадку підозри на ураження ЦНС після проведення візуалізаційного дослідження (КТ або МРТ); альтернативно, після досягнення першої повної ремісії у випадку початкового лейкоцитозу >40 000/мкл, лейкозів із моноцитарної лінії, екстрамедулярного захворювання та зі змішаним фенотипом;

е) заморожування клітин/ДНК для досліджень;

4) дослідження з метою оцінки прогнозу

a) молекулярні дослідження, напр., NMP1, CEBPA, FLT3, RUNX1, KIT (див. вище);

б) дослідження мінімальної резидуальної (ін. вимірної) хвороби (МРХ) методом поліхромної протокової цитометрії або кількісної ПЛР в реальному часі (для CBF-MYH11, RUNX1-RUNX1T1, BCR-ABL1, NPM1 i PML-RARA);

в) молекулярні дослідження інших генів мають значення для клінічних досліджень і у випадку наявності нових цільових лікарських засобів, напр., мутації генів епігенетичних регуляторів – KMT2A (MLL); генів порового комплексу – NUP98, NUP214; генів сплайсингу – RFS2, SF3B1, U2AF1; генів, що регулюють хроматин – ASXL1, EZH2; та інших: TET2, IDH1 i IDH2.

Діагностичні критерії

Початковий діагноз базується на клінічних симптомах та результатах морфологічних досліджень крові та кісткового мозку. Згідно із класифікацією ВООЗ 2008 року та її редакцією 2016 року ГМЛ діагностується, коли відсоток бластів (мієлобластів та їхніх еквівалентів: монобластів, промоноцитів і мегакаріобластів) у кістковому мозку або у периферичній крові становить ≥20% (при показниках 6–19% умовно діагностується МДС). Наявність цитогенетичних змін t(15;17), inv(16) i t(8;21) є достатньою для встановлення діагнозу ГМЛ без урахування відсотка бластів у кістковому мозку. Мієлоїдна саркома діагностується на основі гістопатологічної картини.

Деталізований діагноз, необхідний для вибору лікування, потребує цитогенетичних, молекулярних досліджень та імунофенотипування.

Диференційна діагностика

В основному охоплює:

1) ГМЛ, гострі лейкози змішаного фенотипу;

2) мієлодиспластичні синдроми та мієлопроліферативні новоутворення з високим відсотком бластів, особливо, бластна криза ХМЛ;

3) регенерація гематопоезу після хіміотерапії, після лікування гранулоцитарного колонієстимулювального фактора (Г-КСФ) та в осіб з лікованим дефіцитом вітаміну B12.

Початкова оцінка групи ризику і прогнозу

Необхідна для вибору оптимального алгоритму лікування, який давав би максимальний шанс на вилікування при мінімальному ризикові.

При оцінюванні ризику смерті, що залежить від токсичності хіміотерапії (treatment related mortality – TRM), основне значення має визначення функціонального стану хворого і наявності супутніх захворювань, частота та інтенсивність яких пов’язані з віком (переважно захворювання серцево-судинної системи, дихальної системи, печінки і нирок та цукровий діабет).

Оцінка ризику резистентності до лікування та ризику рецидиву ґрунтується на цитогенетичній (табл. VI.E.1-5) і молекулярній (табл. VI.E.1-6) характеристиках. Відповідно до рекомендацій European Leukemia Net 2017 року розрізняють групи зі сприятливим, проміжним і несприятливим ризиком. Американська стратифікація ризику (National Comprehensive Cancer Network [NCCN]) зараховує ГМЛ з присутністю FLT3-ITD до групи несприятливого ризику, натомість форми із t(8;21) або inv(16) при наявності мутації KIT до групи проміжного ризику.

Зважаючи на високу часовитратність цитогенетичних досліджень, розроблені класифікації ризику спираються лише на молекулярні зміни, напр., вирізняються 5 груп з прогнозом, визначеним як:

1) дуже сприятливий – PML-RARA та подвійна мутація CEPBA (відсоток 3-річної загальної виживаності [ЗВ] 83%);

2) сприятливий – RUNX1-RUNX1T1 або CBFB-MYH11, або NPM1, але без FLT3-ITD (ЗВ 62%);

3) проміжний –мутації, відмінні від вказаних в інших групах (ЗВ 44%);

4) несприятливий – KMT2A-PTD (MLL-PTD) і мутації RUNX1 або ASXL1 (ЗВ 22%);

5) дуже несприятливий – мутації TP53 (ЗВ 0%).

До групи ГМЛ з несприятливим ризиком належать не лише хворі з несприятливими цитогенетично-молекулярними змінами, але й особи із захворюваннями:

1) лейкоз, асоційований з попереднім лікуванням (хіміотерапія та/або променева терапія);

2) лейкоз, якому передує мієлодиспластичний синдром;

3) форма з первинною резистентністю, з тривалим часом досягнення ремісії (повторювана індукція).

лікуваннявгору

У лікуванні можна виділити 3 основні фази (рис. VI.E.1-6):

1) індукція ремісії (мета: видалення маси новоутворення);

2) консолідація ремісії (мета: ліквідація мінімальної резидуальної хвороби);

3) лікування після консолідації (мета: профілактика рецидивів лейкозу).

Лікування необхідно проводити у відділеннях, які мають доступ до цитогенетичної та молекулярної діагностики і пристосовані до проведення інтенсивної терапії (ізольовані палати, які захищають від інфікування, кваліфікований персонал; див. Підтримувальна терапія). Після встановлення точного діагнозу, факторів ризику і супутніх захворювань необхідно визначити план лікування, в якому від самого початку потрібно враховувати цільову трансплантацію алогенних гемопоетичних стовбурових клітин (алоТГСК) – типізацію HLA та оцінку наявності донора у послідовності: повністю сумісних братів і сестер, повністю сумісного донора з реєстру неспоріднених донорів, гаплоідентичні донори – брати і сестри, батьки, діти або інші члени родини. Водночас необхідно якнайшвидше призупинити інфекцію, геморагічний діатез та інші ускладнення, покращити загальний стан, ввести центральний катетер і розпочати лікування, що індукує ремісію. Подовження часу від діагностики до початку лікування має виразно несприятливий вплив на його результати. Рекомендується лікування, базоване на співпраці багатьох медичних осередків (у Польщі упродовж >30 років програми координуються Польською Групою з питань Лікування Лейкозів у Дорослих [Polish Adult Leukemia Group – PALG]; www.palg.pl).

Лікування, що індукує ремісію дуже схоже у різних підтипах ГМЛ, за винятком гострого промієлоцитарного лейкозу. Може виникнути необхідність його модифікування, залежно від супутніх захворювань і віку хворого. Проводяться інтенсивні дослідження у галузі впровадження лікарських засобів, спрямованих на молекулярні зміни. Для лікування ГМЛ з мутацією FLT3 (~30% ГМЛ) 2017 року було зареєстровано мідостаурин у поєднанні з хіміотерапією першої лінії.

Лікування після досягнення повної ремісії пристосовується, відповідно, до групи ризику, визначеної на момент встановлення діагнозу. Має великий вплив на показники виліковності.

Індукція ремісії

Спрямована на якнайшвидшу і цілковиту ерадикацію (ліквідацію) маси лейкозних клітин та відновлення нормального гематопоезу, тобто досягнення повної ремісії (ПР) (complete remission – CR); критерії ремісії – табл. VI.E.1-7. Застосовується поліхіміотерапія, що спирається на поєднання лікарських засобів, які впливають на різні фази клітинного циклу та різні точки метаболізму клітин, які виявляють синергізм і синхронізують поділи так, щоб наступний препарат „потрапляв” у фазу максимальної чутливості лейкозних клітин. Почали додавати лікарські засоби, спрямовані на молекулярні зміни.

1. Схеми індукційного лікування

Для дорослих у віці <60 років, без протипоказань до інтенсивної хіміотерапії, рекомендується одна із 7 програм (відповідно до вказівок NCCN 2018):

1) DA 3+7 – базується на введенні у 1–3 дні антрацикліну (даунорубіцин 60–90 мг/м2 або ідарубіцин 12 мг/м2) та в 1–7 дні цитарабіну (цитозин-арабінозид, Ara-C) зі стандартним дозуванням (100–200 мг/м2);

2) DAC: даунорубіцин 60 мг/м2 у 1–3 дні, цитарабін 200 мг/м2 у 1–7 день і кладрибін 5 мг/м2 у 1–5 дні. Програма розроблена PALG як єдина програма, що підвищує показники як ПР, так і ЗВ, що пояснюється сприятливою взаємодією кладрибіну із циторабіном (кладрибін, крім протилейкозного ефекту, зумовлює підвищення в лейкозних клітинах концентрації активного метаболіту цитарабіну і має епігенетичний ефект). Водночас, ця програма не підвищує ані токсичність, ані інтенсивність підтримувальної терапії і не подовжує час перебування у лікарні;

3) високодозований цитарабін (high-dose Ara-C – HiDAC) – 2 г/м2 кожні 12 год. упродовж 6 днів або 3 г/м2 кожні 12 год. упродовж 4 днів, а також ідарубіцин 12 мг/м2 або даунорубіцин 60 мг/м2 упродовж 3 днів (особливо для хворих у віці <45 років);

4) флударабін 30 мг/м2/д у 2–6 дні, цитарабін 2 г/м2/д у 2–6 дні через 4 год. після флударабіну, ідарубіцин 8 мг/м2/д у 4–6 дні, Г-КСФ 1 × денно у 1–7 дні.

5) ГМЛ з мутаціями FLT3 – цитарабін 200 мг/м2 у 1–7 дні, даунорубіцин 60 мг/м2 у 1–3 дні і мідостаурин перорально. 50 мг 2 x денно у 8–21 дні (на даний час недоступний у Польщі);

6) ГМЛ асоційований з попереднім лікуванням або з мієлодиспластичними змінами – препарат, який містить у ліпосомальних мікрокапсулах цитарабін (100 мг/м2) і даунорубіцин (44 мг/м2), у 1-й, 3-й та 5-й дні.

7) ГМЛ CD33+ – модифікація DA 3+7 способом додавання гемтузумаб озогаміцину внутрішньовенно 3 мг/м2 (макс. 4,5 мг) у 1-й, 4-й та 7-й дні.

Існує багато інших модифікацій (табл. VI.E.1-8), які не впливають за ЗВ або покращують результати лише в деяких групах ризику. Дослідження MRC виявили, напр., сприятливий вплив на виживаність додавання гемтузумаб озогаміцину при ГМЛ у групі сприятливого і проміжного ризику.

2. Оцінка ефективності

Згідно з NCCN через 14–21 день від початку хіміотерапії рекомендується виконати аспіраційну біопсію кісткового мозку та оцінку мієлограми. Найчастіше спостерігається гіпоплазія і невеликий відсоток бластів (<5–10%), що попередньо підтверджує ефективність індукції і прогнозує досягнення ПР. Тоді необхідно очікувати на регенерацію гематопоезу (переважно до 28-го дня від початку лікування) і повторно виконати забір кісткового мозку для документального констатування ремісії. Виявлення в біопсії високої клітинності кісткового мозку і >10% лейкозних бластів свідчить про резистентність і обґрунтовує негайне застосування інтенсивнішого лікування (за програмою PALG CLAM). Застосовувані на сьогодні індукційні терапії забезпечують для дорослих у віці <60 років досягнення ПР у 70% осіб, які лікуються (>50% в осіб похилого віку), а частота виникнення серйозних ускладнень при якісній підтримувальній терапії становить <10%.

3. Алгоритм дій у випадку часткової ремісії або резистентності до лікування першої лінії

У ~30% після індукційної хіміотерапії спостерігається резистентність до лікування (no response – NR).

Види резистентності до лікування:

1) першого типу (рідко) – відсутність циторедуктивного ефекту;

2) другого типу (найчастіше) – повторна проліферація лейкозної популяції, попри те, що лікування тимчасово спричинює сильну аплазію кісткового мозку;

3) третього типу – полягає у зникненні лейкозного інфільтрату під впливом терапії, але при цілковитій відсутності регенерації (спостерігається аплазія кісткового мозку).

Принципи алгоритму дій:

1) при ЧР – повторення аналогічного циклу, що індукує ремісію;

2) при NR – лікування другої лінії, яке необхідно підібрати відповідно до ознак захворювання та стану хворого. Рекомендується лікування у рамках клінічних досліджень або використання схем із підтвердженою ефективністю, напр., CLAG-M або CLAM (які застосовуються PALG), FLAG, FLAG-IDA, MEC, HiDAC (див. вище). Потрібно намагатися досягти якомога найкращої ремісії та якнайшвидше виконати алоТГСК. Прикладом такої стратегії є послідовне застосування хіміотерапії (напр., FLAMSA), а згодом, після 3-денної перерви – кондиціонування зі зниженою інтенсивністю (reduced intensity conditioning – RIC) та алоТГСК. У хворих, які досягнули ПР, відсоток 3-річної загальної виживаності перевищує 50%.

У США для лікування резистентних форм і рецидивів ГМЛ було зареєстровано 2 маломолекулярні лікарські засоби: гілтерітиніб (інгібітор кінази FLT3 при ГМЛ з мутацією FLT3) i еназіденіб (інгібітор IDH2 при ГМЛ з мутацією IDH2). Для хворих, які не були кваліфіковані для інтенсивного лікування або не надали для нього згоду, застосовується найкраща підтримувальна терапія.

4. Ускладнення лікування

При інтенсивній хіміотерапії може проявитися синдром розпаду новоутворення (розд. X.E.6.3), однак рідше, ніж при ГЛЛ. Кількість лейкоцитів і тромбоцитів зазвичай зменшується до 14-ї доби, досягаючи свого мінімального значення. У цей період виникає високий ризик таких ускладнень:

1) бактеріальні, грибкові та вірусні інфекції;

2) тромбоцитопенія, рідше – дефіцит факторів згортання крові, дисеміноване внутрішньосудинне згортання або посилений фібриноліз.

Це 2 найпоширеніші причини передчасної смертності.

Консолідація ремісії

Мета консолідаційного лікування – усунення залишкової популяції пухлинних клітин (так зв. мінімальної резидуальної хвороби (МРХ) [minimal residual disease – MRD]), тобто лейкозних клітин, які вижили, у кількості, яку неможливо виявити за допомогою базових досліджень, а можливо лише дослідити за допомогою протокової цитометрії або молекулярних методів. Клітини, які вижили, можуть мати вищий щабель резистентності і локалізуватися у ділянках, важко доступних для потрапляння лікарських засобів, тому консолідаційна терапія передбачає застосування цитостатиків, переважно цитарабіну, у високих дозах. Лікарські засоби вводяться повторюваними циклами, що уможливлює знищення лейкозних клітин, які під час попереднього курсу перебували у фазі G0. Аналогічно, як і у фазі індукції ремісії, необхідно добре захистити хворого від ускладнень.

Оптимальний метод консолідаційного лікування потрібно обирати, спираючись на групу ризику. У групі сприятливого ризику, в якій відсутні показання до алоТГСК, як основний метод консолідації рекомендується 3–4 цикли високодозованого цитарабіну (HiDAC, 3 г/м2 кожні 12 год. у 1-й, 3-й і 5-й дні), можливі 2–4 цикли Ara-C у середніх дозах (1000–1500 мг/м2 кожні 12 год. упродовж 3 днів або 1000–1500 мг/м2 упродовж 6 днів). У програмах PALG застосовується 1 цикл із додаванням мітоксантрону (HAM) та 1 цикл з високими дозами Ara-C.

Час і потужність лікування необхідно співвідносити із відповіддю, що вимірюється дослідженням МРХ за допомогою протокової цитометрії (швидкий, доступний метод, чутливість 10–3–10–4) або молекулярним дослідженням (чутливість до 10–5).

Для лікування хворих із групи проміжного і несприятливого ризику, які були відібрані для алоТГСК, консолідація обмежується таким чином, щоб, з одного боку, забезпечити максимальну ПР (МРХ відсутня), а з іншого – не затримувати виконання трансплантації, яка, завдяки удосконаленій організації відбору донорів та реєстрів, зазвичай доступна <3 міс. Щоразу більше аргументів свідчать на користь застосування трансплантації від гаплоідентичного донора, яку можна виконати в оптимальний час.

Лікування після консолідації при першій повній ремісії (ПР1)

Мета лікування після консолідації – закріплення стану ремісії та профілактика рецидиву захворювання. Вибір алгоритму дій залежить від групи ризику лейкозу і стану пацієнта (функціональність органів, супутні захворювання).

Для лікування хворих із групи сприятливого прогнозу, після консолідації із застосуванням 3–4 циклів HiDAC, зазвичай рекомендується лише моніторинг ремісії на рівні МРХ, що оцінюється цитометричним або молекулярним методом. У випадку рецидиву необхідно повторно застосувати індукцію ремісії та після досягнення другої повної ремісії (ПР2) виконати алоТГСК. Якщо виникають додаткові фактори, що обтяжують прогноз (мутація KIT у >25% бластів, високий лейкоцитоз на момент встановлення діагнозу, наявна МРХ після консолідації), необхідно індивідуально розглянути доцільність алоТГСК вже у фазі ПР1, зважаючи на показники ризику самої трансплантації. Альтернативною опцією для групи сприятливого ризику із ПР1 є аутологічна трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин (аутоТГСК) після проведення 1–2 циклів консолідації HiDAC, а потім потрібен моніторинг МРХ.

Для лікування хворих із групи несприятливого і проміжного прогнозу у доброму функціональному стані і без додаткових захворювань рекомендується якомога швидше проведення алоТГСК від сумісного за системою HLA спорідненого або неспорідненого донора. Пошук донора необхідно розпочати вже на початку індукції. Якщо пошук не матиме успіху впродовж 3 місяців, тоді доцільна трансплантація від гаплоідентичного донора.

Для хворих похилого віку та із супутніми захворюваннями, які складають до 50% випадків ГМЛ, стандартне лікування є непридатним, отже, алгоритм лікування повинен бути індивідуалізованим (див. далі). Необхідно розглянути доцільність терапії лікарськими засобами, спрямованими на молекулярні зміни (зокрема, імунотерапії моноклональними антитілами, зв’язаними з цитотоксичними молекулами) у рамках клінічних досліджень.

Трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин

Вибір виду процедури трансплантації, хронологія, спосіб підготування до операції та лікування після трансплантації узгоджуються якомога раніше з центром трансплантації. Основні принципи трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин викладено у розд. VI.L. Нижче подаються вказівки щодо застосування трансплантації при ГЛМ.

1. Алогенна трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин (алоТГСК)

ГМЛ є найпоширенішим показанням (~35%) для проведення алоТГСК

Загальні показання при ГМЛ:

1) хворий при ПР1, з групи несприятливого і проміжного ризику, у доброму функціональному стані, без супутніх захворювань, що обтяжують прогноз, зазвичай у віці <65 років (вирішальним є загальний функціональний стан, який оцінюється відповідними тестами, а не календарний вік);

2) хворий при ПР2 і наступних ремісіях, у всіх групах ризику;

3) хворий при ЧР або на початковому етапі рецидиву лейкозу;

4) ПР1, досягнута у хворих з первинною резистентністю до хіміотерапії, що індукує ремісію.

Цей метод поєднує високу ефективність циторедуктивного лікування у фазі кондиціонування перед трансплантацією з імунологічним ефектом алогенних Т-клітин, що визначається поняттям реакції трансплантата проти лейкозу (graft-versus-leukemia – GvL). У механізмі GvL, переважно спрямованому проти менших тканинних антигенів (mHLA), важливу роль відіграють Т-лімфоцити донора. Існує багато доказів того, що ефект GvL стосовно клітин ГМЛ є потужним; попри те, він може бути неефективним при надмірно великій масі лейкозних клітин, які вижили, – при наявності МРХ перед проведенням алоТГСК показники виживаності у 2–3 рази нижчі, ніж при відсутності МРХ. Ефективність алоТГСК полягає у зменшенні частоти рецидивів, що зумовлює подовження часу виживання без рецидиву лейкозу. Однак, після алоТГСК спостерігається значна смертність, пов’язана з трансплантацією (transplant-related mortality – TRM; 15–20%), спричинена гострою і хронічною хворобою трансплантат проти господаря (GvHD) та інфекційними ускладненнями. Внаслідок цього, показник ЗВ нижчий в осіб похилого віку з численними супутніми захворюваннями, в яких TRM вища. Тому, при відборі для проведення алоТГСК, рекомендується використовувати показники, що спираються на оцінку супутніх захворювань (comorbidity index – CI) замість календарного віку.

Для хворих у віці >50–60 років або із супутніми захворюваннями застосовується кондиціонування зниженої інтенсивності (RIC) або немієлоаблятивне (non-myeloablative – NMA), яке не спричиняє цілковитого знищення кісткового мозку донора (так зв. мієлоабляції). Перевагою RIC алоТГСК є низька токсичність і низьке значення показника TRM. Однак, недоліком є відносно високий показник рецидивів, оскільки RIC не видаляє ефективно залишкових лейкозних клітин перед трансплантацією. Для раннього виявлення рецидиву після RIC алоТГСК рекомендується моніторинг МРХ, а у випадку ознак прогресування – введення лімфоцитів донора (donor lymphocyte infusion – DLI).

Профілактика рецидивів – важлива проблема також і після повного (мієлоаблятивного) кондиціонування у хворих з групи несприятливого генетичного ризику, в яких частота рецидивів вдвічі вища, або у випадку, коли трансплантацію здійснено у хворого у стані часткової ремісії. Тривають дослідження у галузі профілактичного лікування рецидивів, що базується на введенні епігенетичних лікарських засобів, молекулярно спрямованих лікарських засобів та DLI.

алоТГСК потрібно планувати вже на початковій стадії лікування (завчасне звернення до центру трансплантації), щоб хворий після досягнення ПР1 не очікував на пошуки донора, оскільки тривалий час очікування перед трансплантацією має виразно несприятливий вплив на показники виліковності. Важливо забезпечити відповідне лікування після трансплантації, яке потребує злагодженої співпраці центру гематології, центру трансплантації, сімейного лікаря і рідних хворого.

2. Аутологічна трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин (аутоТГСК)

Перевага аутоТГСК – низька TRM (<5%), натомість недолік – у >2 рази вищий показник рецидивів, спричинений відсутністю імунного механізму GvL.

аутоТГСК – це альтернатива для хворих із групи сприятливого ризику і для пацієнтів із групи проміжного ризику, які не мають донора або із протипоказаннями до проведення аутоТГСК (найкраще у рамках клінічного дослідження). Перед цим необхідно застосувати повну консолідацію з оцінкою МРХ, а після трансплантації проводити моніторинг МРХ.

Алгоритм дій у випадку рецидиву захворювання

Рецидив ГМЛ має поганий прогноз, особливо, коли він ранній (<6 міс., за деякими даними <12 міс.), коли лейкоз належить до групи проміжного або несприятливого генетичного ризику, коли хворий – особа похилого віку або вже переніс трансплантацію. Існують системи оцінювання величини ризику. Загалом, рецидиви, що виникають >6 міс. тривання ПР, можна спробувати лікувати таким самим комплексом лікарських засобів, який дав першу ремісію, а попередні трактувати так само, як випадки резистентності (лікування другої лінії з комбінаціями, що містять HiDAC, терапії оцінюють у клінічних дослідженнях). Якщо буде досягнута чергова ПР або ЧР, необхідно розглянути доцільність наступної алоТГСК. Для лікування хворих, які не були відібрані для інтенсивної терапії або не надали на неї згоду, рекомендується лікування новими молекулярно спрямованими лікарськими засобами (зокрема, гілтерітиніб, еназіденіб), а також у рамках клінічних досліджень або найкраща підтримувальна терапія.

Підтримувальна терапія

Підтримувальна терапія має основне значення для ефективного проведення індукційного лікування і для виживаності у початковий період лікування (смертність може охоплювати 30%), а також під час консолідаційної терапії та реіндукції у хворих із рецидивом лейкозу. Це єдиний метод лікування (крім клінічних досліджень) для хворих без ремісії, які не відібрані для хіміотерапії або лікування азацитидином.

Охоплює:

1) профілактика інфекцій шляхом

a) розміщення хворого у гематологічному відділенні центру інтенсивної терапії, в ізольованому боксі, забезпеченому стерильним середовищем і повітрям (система стерилізації під надлишковим тиском, ламінарний потік);

б) хіміопрофілактики – фторхінолони (ципрофлоксацин або левофлоксацин), протигрибкові лікарські засоби (дієві проти цвілевих грибів [напр., позаконазол]), ацикловір у серопозитивних до ВПГ хворих;

2) лікування інфекцій – із випередженням, раннє, емпіричне, цільове, в міру можливості, з урахуванням опортуністичних патогенних мікроорганізмів (нейтропенічна лихоманка – розд. X.E.6.2);

3) лікування гіперлейкоцитозу (>100 000/мкл) та лейкостазу

a) профілактика синдрому розпаду новоутворення (розд. X.E.6.3);

б) швидкий початок індукційної хіміотерапії;

в) гідроксисечовина 50–60 мг/кг/доба, поки кількість лейкоцитів не зменшиться до 10 000–20 000/мкл, у випадку необхідності відтермінування індукції або протипоказань до неї через стан хворого;

г) лейкаферез – для розгляду його доцільності у хворих з симптомами лейкостазу, особливо, якщо неможливо швидко розпочати інтенсивну індукцію;

д) уникання трансфузії концентрату еритроцитів, а у випадку необхідності повільна трансфузія концентрату еритроцитів, поки не зменшиться лейкоцитоз;

е) лікування ДВЗ (розд. VI.J.3.2.3);

4) лікування симптоматичної анемії та тромбоцитопенії – трансмісія збіднених лейкоцитарних (щоб уникнути алоімунізації) та опромінених компонентів крові, якщо хворий отримує імуносупресивні лікарські засоби:

a) концентрат еритроцитів – якщо концентрація гемоглобіну становить <8 г/дл;

b) концентрат тромбоцитів – якщо кількість тромбоцитів становить <10 000/мкл (профілактично) або коли кількість більша, але виникають кровотечі, лихоманка, інфекція, геморагічні діатези, зумовлені порушенням плазмової ланки гемостазу або тяжке запалення слизових оболонок;

5) лікування гіперурикемії, яка виникає при високому лейкоцитозі (профілактика синдрому розпаду новоутворення – розд. X.E.6.3);

6) застосування рекомбінантних факторів, що стимулюють гематопоез – розглянути доцільність в індивідуальних випадках (розд. X.E.6.2);

7) відповідне харчування, при потребі ентеральне або парентеральне харчування;

8) психологічна допомога;

9) профілактика та лікування нудоти і блювання (розд. X.E.6.1).

Нові стратегії лікування і нові лікарські засоби

1. Удосконалені програми лікування

1) коригування терапії після досягнення ремісії відносно групи генетичного ризику і відносно відповіді на рівні МРХ, що дозволяє оптимізувати виконання алоТГСК;

2) удосконалення показань до ТГСК, підбору донорів, програм кондиціонування та алгоритму після трансплантації (епігенетичні лікарські засоби або імунотерапія).

2. Нові лікарські засоби або методи лікування

1) ліпосомальні форми антрациклінів зі зниженою кардіотоксичністю;

2) CPX-351 – так зв. нанопрепарат, що містить цитарабін і доксорубіцин у ліпосомальних мікрокапсулах, зареєстрований для застосування при новому діагностуванні ГМЛ, асоційованого з попереднім лікуванням або мієлодиспластичними змінами;

3) аналоги нуклеозидів;

a) кладрибін у поєднанні з цитарабіном і даунорубіцином (напр., схема DAC польської групи PALG забезпечує вищий відсоток ПР і покращення ЗВ, не підвищує токсичність порівняно зі стандартною схемою DA, ефективна при ГМЛ з мутацією FLT3 і для лікування хворих похилого віку);

б) клофарабін у комбінації з іншими лікарськими засобами при резистентності та рецидивах ГМЛ;

4) епігенетичні лікарські засоби:

a) азацитидин;

б) децитабін;

в) гуадецитабін;

5) інгібітори кінази:

a) інгібітори продуктів мутації FLT3, що спостерігаються у 25–30% дорослих з діагнозом ГМЛ і погіршують прогноз (високий показник рецидивів). 2017 року було зареєстровано мідостаурин, який у поєднанні з хіміотерапією DA подовжує загальну виживаність та виживаність без прогресії порівняно з DA. 2018 року зареєстровано гілтерітиніб;

б) при ГМЛ зі змінами у гені CBF супутня мутація KIT погіршує прогноз внаслідок рецидиву хвороби. Доступні інгібітори тирозинкінази малоефективні при монотерапії, пропонуються спроби комбінованого лікування;

в) Volasertib – інгібітор групи полоподібних кіназ (polo-like kinase – PLK); у процесі клінічних досліджень у поєднанні з індукційної хіміотерапією;

6) лікарські засоби, спрямовані на апоптоз – венетоклакс (інгібітор BCL2), у комбінації з азацитидином, децитабіном або з малими дозами цитарабіну, 2018 року був зареєстрований в США для лікування ГМЛ в осіб похилого віку ≥75 років або в осіб зі супутніми захворюваннями методом інтенсивної індукції;

7)  Glasdegib – пероральний інгібітор сигнального шляху hedgehog, зареєстрований у США;

8) імунотерапія антитілами та клітинна терапія

a) моноклональні антитіла у формі кон’югатів із цитотоксичними речовинами: гемтузумаб озогаміцин – кон’югат антитіла antі-CD33, з’єднаного з цитотоксином, ефективний у групі сприятливого і проміжного ризику при ГМЛ з експресією CD33;

б) біспецифічні антитіла – так зв. BITE (bispecific T-cell engager), спрямовані проти антигенів на лейкозній клітині (CD123, CD33, CLEC12A) і на T-клітинах (CD3), які залучають їх до знищення лейкозних клітин; на стадії просування дослідження;

в) білки DART (dual affinity re-targeting proteins) – функціонують аналогічно до BITE; у на стадії клінічних досліджень;

г) клітини CAR-T – лімфоцити хворого, модифіковані таким чином, що мають рецептор проти антигенів, які виникають на лейкозних клітинах (CD123, CD33); на стадії клінічних досліджень;

9) у процесі клінічних досліджень перебувають лікарські засоби, що впливають на сигнальні шляхи mTOR (еверолімус, темсіролімус), на взаємодію лейкозних клітин зі стромою (плериксафор), інгібітор протеасоми (бортезоміб), лікарські засоби, що впливають на стовбурові клітини лейкозу (партенолід) та лікарські засоби, які протидіють механізмові резистентності на медикаменти (зосуквідар, вальсподар, амонафід).

моніторингвгору

Ефективність лікування оцінюється на підставі: 1) зменшення відсотка бластів у кістковому мозку (чутливість 10–2, ПР, якщо <5%), 2) оцінки мінімальної резидуальної хвороби (МРХ, чутливість 10–3–10–5) та 3) регенерації нормального гематопоезу. На цій підставі діагностується CRMRD+, CRMRD– i CRi (з частковим відновленням гематопоезу; табл. VI.E.1-7). Значення МРХ, поруч із цитогенетичною характеристикою, є самостійним прогностичним показником. European Leukemia Net 2018 року було деталізовано методи дослідження МРХ:

1) поліхромна протокова цитометрія (multicolor flow cytometry – MFC) забезпечує чутливість 10–3–10–5. Точка перетину для МРХ становить 0,1% лейкозних клітин серед лейкоцитів (CD45+). Рекомендується використання ≥8-хромної цитометрії. Zaleca się korzystanie z cytometrii. Вимірювання базується на імунофенотипі лейкозних клітин на момент встановлення діагнозу (leukemia-associated immunophenotype – LAIP). Якщо вихідний імунофенотип невідомий, можна застосувати кількісне вимірювання популяції з фенотипом, що відрізняється від нормального гематопоезу (Different from Normal – DfN).  Дослідження MFC (поліхромна протокова цитометрія) необхідно виконати з першого аспірату (пунктату) кісткового мозку. Надмірна аспірація збільшує кількість крові, в якій МРХ може бути у 10 разів менша, ніж у кістковому мозку. Рекомендується оцінка 0,5–1 млн. клітин. При необхідності матеріал можна досліджувати упродовж 3 днів від дати забору. Основні маркери: CD13, CD33, CD34, CD117, CD45, у наступній послідовності CD7, CD11b, CD15, CD19, CD56, HLA-DR. Маркери для форм з моноцитарної лінії: CD64, CD11b, CD14, CD4, CD34, CD33, HLA-DR.

2) молекулярні дослідження – можливі, якщо при діагностиці виявляються мутації, які можуть бути маркером (досяжні у 40% випадків). Підтверджено важливість моніторингу при ГМЛ з мутацією NPM1 або присутністю химерних генів RUNX1-RUNX1T1, CBFB-MYH11 i PML-RARA. Інші зміни, такі як FLT3-ITD, FLT3-TKD, NRAS, KRAS, DNMT3A, ASXL1, IDH1/2, MLL-PTD або надекспресія EVI1, не повинні інтерпретуватися як одиничні маркери – допускаються комбінації з ≥1 іншим маркером. Молекулярна оцінка кількісної ПЛР в реальному часі має чутливість на рівні 10–5. Прогресію можна діагностувати при зростанні десяткового логарифму від кількості транскрипту на ≥1. Розроблено чутливіші методи, такі як секвенування нового покоління (NGS) та емульсійна цифрова ПЛР (ddPCR).

Інтерпретація результатів: ПР із МРХ <0,1% (CRMRD–) співвідноситься з меншою ймовірністю рецидивів. Персистентність МРХ (CRMRD+) після лікування, що індукує ремісію, та консолідаційної терапії пов’язується, натомість, з коротшим часом виживаності, це стосується також і хворих після алоТГСК.

Моніторинг МРХ уможливлює раннє втручання до появи клінічних симптомів. Після алоТГСК зростання МРХ на молекулярному рівні зазвичай випереджує на декілька місяців рецидив захворювання із повною симптоматикою, що уможливлює, відповідно, завчасне застосування DLI. Методи молекулярної біології також дозволяють прослідковувати післятрансплантаційний химеризм. Втрата повного химеризму донора може свідчити про наближення рецидиву захворювання.

Контрольне суб’єктивне та об’єктивне обстеження та морфологія периферичної крові з відсотковою картиною лейкоцитів (лейкоцитарною формулою) необхідно виконувати кожні 1–3 міс. упродовж перших 2-х років і кожні 3–6 міс. упродовж наступних 3-х років. У випадку виявлення порушень у морфології крові потрібно виконати аспіраційну біопсію кісткового мозку.

прогнозвгору

Найбільший шанс на одужання мають особи у віці <60 років, зі сприятливими цитогенетичними змінами, без обтяжливих молекулярних змін, в яких індукційна терапія швидко спричинила ПР, і в яких відсутні екстрамедулярні зміни. Похилий вік має несприятливий вплив на прогноз, оскільки часто асоціюється із супутніми захворюваннями системи кровообігу і дихальної системи, цукрового діабету та ін. На інтернет-сторінці European Leukemia Net (http://www.leukemia-net.org/content/leukemias/aml/aml_prt_score) розміщено форму, яка дозволяє визначити прогноз для хворих у стані ПР на підставі віку, групи цитогенетичного ризику, присутності FLT3-ITD та відсотка лейкозних бластів CD34+.

Прогноз залежно від змін у каріотипі – табл. VI.E.1-5; у визначених таким методом 3 групах цитогенетичного ризику (сприятливий, проміжний і несприятливий прогноз). Відсотки хворих у віці <60 років зі стабільною 5-річною ПР складають, відповідно, 50%, 32% і 15%, а якщо після досягнення ПР застосовується консолідація з високими дозами Ara-C, то показники підвищуються до 78%, 40% і 21%. Рецидиви найчастіше виникають на 1-му році лікування, з плином часу ймовірність їхнього виникнення зменшується.

Сама хіміотерапія дає високий шанс на одужання при гострому промієлоцитарному лейкозі та у формі із t(8;21) i inv(16) без додаткових несприятливих молекулярних змін (без мутації KIT); в інших формах виліковність дуже низька (10–15%). Застосування інтенсивнішої хіміотерапії, поєднаної з аутологічна трансплантацією кісткового мозку підвищує ці шанси у групі проміжного ризику до >40%, алогенна трансплантація дозволяє вилікувати >60% хворих. Результати лікування у групі ГМЛ несприятливого ризику надалі залишаться поганими. Відсоток 5-річної виживаності у хворих у віці понад 60 років становить <10%.

особливі ситуаціївгору

ГМЛ в осіб похилого віку

Половина хворих на ГМЛ мають >65 років, а кожна третя особа – >75 років. Результати лікування суттєво гірші, ніж у хворих у віці <60 років. Завдяки застосування стандартного індукційного лікування вдається досягти ПР у 45–55% хворих, але 5-річна виживаність становить <10%. Проте, результати паліативного лікування значно гірші, тому непотрібно відмовлятися від стандартного лікування, зважаючи лише на вік.

Причини гірших результатів лікування хворих у віці >60 років:

1) часто виникають інші захворювання і погіршують функціональний стан хворого;

2) часто виникають цитогенетичні та молекулярні зміни з несприятливим прогнозом;

3) часто зустрічаються вторинні лейкози, які попереджують променева терапія або хіміотерапія, МДС або ураження, спричинені факторами, токсичними для кісткового мозку.

Схеми лікування хворих похилого віку передбачають застосування тих самих лікарських засобів, що й для лікування молодших пацієнтів. Перед лікуванням необхідно визначити функціональний стан хворого і наявність інших захворювань. Корисними може бути класифікація за шкалою балів (comorbidity index – CI) та інтегрована шкала оцінки ризику, напр., шкала Wheatley, в якій враховані різні фактори – генетична група ризику, початковий лейкоцитоз, функціональний стан, вік (60–75 vs >75 років), вторинний лейкоз vs первинний лейкоз. Вони полегшують розподіл хворих до однієї з 3 груп:

1) хворі, який можна лікувати так само, як тих, що у віці <60 років (зазвичай, вік <75 років, згідно з ECOG <2 [табл. X.E.4-3], без серйозних супутніх захворювань) – можлива стандартна хіміотерапія, яка індукує ремісію, це дає шанс на виживаність тривалішу, ніж сама підтримувальна терапія;

2) хворі, які повинні отримати стандартне лікування, модифіковане з огляду на дозування і часу введення лікарських засобів або лікування меншої інтенсивності (зокрема, венетоклакс, CPX-351, див. Нові стратегії лікування і нові лікарські засоби);

3) хворі, для яких можливе тільки симптоматичне лікування і підтримувальна терапія.

Для пацієнтів похилого віку величезну роль відіграє підтримувальна терапія. Необхідні профілактика і оптимальна терапія інфекційних захворювань, а в період регенерації застосовується Г-КСФ. У випадку серцевої недостатності рекомендовано застосовувати ліпосомальні форми аунорубіцину або заміна його ідарубіцином або мітоксантроном. У формах ГМЛ, яким передує МДС, доцільно застосовувати гіпометилюючі лікарські засоби (напр., азацитидин, децитабін). Досліджуються різні форми молекулярно спрямованого лікування, капецитабіну, леналідоміду та інших. Немає однозначної оцінки методу лікування, що консолідує ремісію; побоюючись токсичності, переважно рекомендують застосування середніх доз Ara-C (0,5–1,5 г/м2) та обмеження кількості циклів до 2–3.

ТГСК можна застосовувати в індивідуальному порядку. аутоТГСК може бути доцільною для хворих з групи сприятливого і проміжного цитогенетичного ризику. Щораз частіше застосовується алоТГСК завдяки: 1) прогресові у галузі кондиціонування зниженої інтенсивності (RIC), яке пов’язується з меншою смертністю, залежною від трансплантації; 2) більшій доступності донорів і кращій HLA-типізації; 3) удосконаленій підтримувальній терапії.

Для хворих із груп, що не відібрані для стандартної інтенсивної терапії, рекомендується сформувати індивідуалізований алгоритм, розглядаючи такі опції:

1) гіпометилюючі лікарські засоби leki: ПР у 15–20% випадків (азацитидин збільшує виживаність, порівняно з підтримувальною терапією і низькодозованим цитарабіном, навіть у хворих без ПР);

2) лікування у рамках клінічних досліджень;

3) низькодозований цитарабін (LD Ara-C: 20 мг 2 × денно п/ш упродовж 1–10 днів кожні 4–6 тижні);

4) найкраща підтримувальна терапія, поєднана із застосуванням пероральних антилейкозних лікарських засобів. Немає однозначних рекомендацій щодо цих лікарських засобів; виявлено сприятливий вплив низькодозованого цитарабіну (LD Ara-C) у хворих без ознак несприятливого цитогенетичного ризику.

ГМЛ у вагітних жінок

У випадку встановлення діагнозу ГМЛ у 1-му триместрі вагітності, зважаючи на високий ризик мимовільного викидня, вад розвитку плоду і внутрішньоматкового завмирання плоду, спричинених ускладненнями захворювання та його лікуванням, ухвалюється рішення про плановане переривання вагітності. Мимовільний викидень у хворої з порушеннями гемостазу і резистентності є великою загрозою для матері. У 2-му триместрі можна розглянути доцільність застосування індукційної хіміотерапії. Приймаючи рішення у період між 24-м та 32-м тижнем вагітності потрібно враховувати ризик ураження плоду хіміотерапією та ризик ускладнень передчасного народження після запланованих пологів. У випадку встановлення діагнозу ГМЛ після 32-го тижня вагітності доцільно розпочати хіміотерапію після пологів.

Застосовується стандартна хіміотерапія, що індукує ремісію, у перерахунку доз на фактичну масу тіла. При підтримувальній терапії необхідно уникати використання хінолонів, тетрациклінів та сульфонамідів. У лікуванні мікозів оптимальним лікарським засобом є амфотерицин В.

Рекомендуються пологи, викликані природнім шляхом, а кесарів розтин можливий лише за показаннями гінекологів-акушерів. Якщо це можливо, пологи потрібно планувати не раніше, ніж через 2–3 тижні після хіміотерапії, щоб зменшити ризик, асоційований з мієлосупресією у вагітної жінки і плоду.

Необхідно уникати епідуральної анестезії при тромбоцитопенії <80 000/мкл та лейкопенії <1000/мкл. Після досягнення ремісії лікування (консолідація, ТГСК) продовжується після пологів. Не рекомендується грудне вигодовування у період хіміотерапії та до 2-х тижнів після її завершення.

Підтипи ГМЛ з характерними клінічними ознаками

1. Гострий промієлоцитарний лейкоз (ГПЛ) (acute promyelocytic leukemia – APL) z t(15;17); PML-RARA (раніше, ГМЛ M3 згідно з FAB-класифікацією)

Становить ~8% випадків ГМЛ у дорослих в Європі. Цитологічно і молекулярно добре визначається. Характерною властивістю є продукція дефектного рецептора ретиноїдів, що зумовлює пригнічення дозрівання на етапі промієлоциту. У >90% випадків зустрічається транслокація t(15;17)(q22;q12–21) та онкоген PML-RARA.

Клінічно характеризується частим виникненням внутрішньосудинного згортання крові. Зернистості з промієлоцитів, які розпадаються, мають тромбопластичну активність та індукують ДВЗ-синдром із вторинним фібринолізом (розд. VI.J.3.2.3). Діагностика зазвичай проста, на підставі морфологічних критеріїв – у кістковому мозку >50% складають промієлоцити (рис. VI.E.1-3), в яких виявляються щільно розташовані азурофільні зернистості та палички Ауера (рис. VI.E.1-1), які часто групуються у пучки (так зв. фаготи). У 25% випадків ГПЛ клітини мають ядро, яке складається із двох часток, і зернистість, невидиму у світловому мікроскопі (гіпогранулярний або мікрогранулярний варіант). Промієлоцити виявляють експресію рестрикційних антигенів гранулопоезу (MPO, CD13 i CD33) зі слабкою експресією або відсутністю експресії антигенів-попередників (CD34, CD117, HLA-DR) та антигенів диференціювання гранулоцитарної (CD15) та моноцитарної (CD11b) ліній. Завжди необхідно підтвердити діагноз на підставі визначення названої вище транслокації методом FISH (флюоресцентна гібридизація in situ) або ПЛР в реальному часі. У 67% ГПЛ на етапі діагностики, крім PML-RARA виникають і інші мутації, найчастіше FLT3-ITD, FLT3-TKD i WT1. У більшості пацієнтів з рецидивом підтверджується зміна молекулярної характеристики.

ГПЛ – перше новоутворення, розвиток якого можна прослідкувати через стимулювання пригніченого дозрівання та індукцію апоптозу – з цією метою використовується повністю трансретиноєва кислота (ATRA; третиноїн), яка стимулює дозрівання промієлоцитів до поліморфних гранулоцитів. На даний час досягається >90% ремісії і довголітньої виживаності у 80% хворих.

У Польщі лікування ГПЛ найчастіше проводиться відповідно до рекомендацій ELN, що базуються на результатах досліджень, які проводить група PETHEMA. Вирізняють 3 групи ризику: 1) низького – лейкоцити <10 000/мкл, тромбоцити >40 000/мкл; 2) проміжного – лейкоцити <10 000/мкл, тромбоцити <40 000/мкл; 3) високого – лейкоцити >10 000/мкл, тромбоцити <40 000/мкл. Початкова стадія лікування базується на введенні перорально ATRA 30–45 мг/м2/доба та підтримувальній терапії (трансфузії концентрату тромбоцитів та свіжозамороженої плазми). Застосування ATRA необхідно розпочати якнайшвидше, навіть до підтвердження діагнозу, задля швидкого стримування загрозливих для життя геморагій та ДВЗ.

Лікування, що індукує ремісію базується на застосуванні ATRA у комбінаціях з антрацикліном (і, можливо, цитарабіну у групі високого ризику) – за схемою AIDA (ATRA 45 мг/м2/доба перорально перед досягненням ПР + ідарубіцин 12 мг/м2 на 2-й, 4-й, 6-й i 8-й день, для хворих у віці >60 років без 8-го дня). Ускладненням індукційної терапії (до 25%) може бути синдром диференціювання (інакше, синдром ретиноєвої кислоти) з лихоманкою, гострою дихальною недостатністю, периферичними набряками і гіпотензією. При профілактиці та лікуванні цього синдрому застосовується дексаметазон в/в 10 мг кожні 12 год., а у випадку тяжкого клінічного перебігу – додаткова перерва у застосуванні ATRA. У групі високого ризику надається перевага індукційному лікуванню із цитарабіном: даунорубіцин в/в 60 мг/м2/доба у 1–3 день, цитарабін 200 мг/м2/доба у вигляді 24-годинних інфузій в/в dzień у 1–7 день, ATRA 45 мг/м2/доба перорально. ( мг/м2/доба для хворих у віці <20 років), розподілені на 2 дози упродовж дня. Рекомендується профілактичне лікування змін у ЦНС.

Для осіб з протипоказанням до антрациклінів рекомендується лікування із застосуванням триоксиду миш’яку (ATO): ATRA перорально 45 мг/м2/доба, ATO в/в 0,15 мг/кг/доба до досягнення ремісії (максимально 60 доз).

Консолідація ремісії. Цикл 1: ідарубіцин 5 мг/м2/доба в/в у 1–4 день, цикл 2: мітоксантрон 10мг/м2/доба в/в у 1–3 день, цикл 3: ідарубіцин 12 мг/м2/доба в/в (1 доза). Одночасно ATRA 45 мг/м2/доба перорально (25 мг/м2/доба для хворих у віці <20 років), розподілені на 2 дози упродовж дня, упродовж 15-ти днів у кожному з 4-тижневих циклів консолідації.

Після лікування ATO+ATRA рекомендується: ATO 0,15 мг/кг/доба в/в упродовж 5 днів тижня, кожні 2 міс. – загалом 4 цикли та ATRA 45 мг/м2/доба перорально, розподілені на 2 дози упродовж дня, упродовж 2 тижнів кожного місяця – загалом 7 циклів.

Підтримувальна терапія: після консолідації необхідно проводити моніторинг МРХ (кількісна ПЛР у реальному часі). Якщо наявність МРХ не підтверджується, рекомендується підтримувальна терапія: ATRA 45 мг/м2/доба упродовж 15-ти днів кожні 3 міс., меркаптопурин 60 мг/м2/доба перорально, метотрексат 20 мг/м2 перорально 1 ×/тижд. упродовж 2-х років. Значимість підтримувальної терапії не повністю підтверджується.

Молекулярна ремісія (відсутність гену PML-RARA) контролюється у периферичній крові кожні 3 міс. до 3 років після завершення консолідації. Молекулярний рецидив (поява онкогену у хворих, дотепер МРХ-негативних) необхідно верифікувати іншим дослідженням матеріалу, забраного із кісткового мозку, через 2–4 тижні після першого дослідження.

У випадках первинної резистентності (зокрема, МРХ-позитивної після консолідації) та при рецидивах ГПЛ (зокрема, молекулярних) застосовується триоксид миш’яку (ATO), можливо, з ATRA або хіміотерапією.

Після досягнення ПР2, для хворих, які були відібрані для цієї процедури, рекомендується аутоТГСК (для хворих з негативною реакцією МРХ) або алоТГСК. У ~3% випадків ГПЛ, в яких результати дослідження ПЛР в реальному часі не виявляють гену PML-RARA, присутні інші транслокації гену RARA на хромосомі 17, з яких транслокація t(11;17) резистентна до лікування ATRA.

2. ГМЛ із t(8;21)

Становить ~6% випадків ГМЛ у дорослих. Належить до групи, що визначається як core binding factor AML (CBF ГМЛ). Діагностика базується на виявленні транслокації t(8;21) або химерного гену (RUNX1-RUNX1T1), продукт якого пригнічує нормальний гематопоез.

Прогноз сприятливий, якщо не співіснують інші мутації (напр., KIT або FLT3), що трапляється у 50% випадків. Застосовується типова індукційна терапія, а потім консолідаційна терапія, при якій важливе введення 3–4 циклів високодозованого цитарабіну (Ara-C) та моніторинг МРХ. Показанням до алоТГСК є підтвердження ознак прогресії захворювання у молекулярних дослідженнях або рецидив захворювання.

3. ГМЛ із inv(16) або t(16;16)

Становить ~7% випадків ГМЛ у дорослих. Належить до групи CBF ГМЛ. Діагноз встановлюється на підставі цитогенетичних змін або онкогену CBFB-MYH11. У 30% спостерігаються додаткові цитогенетичні зміни, такі як: +22, +8, del(7q) i +21. Морфологічна картина відповідає формі M4eo, згідно з FAB-класифікацією (табл. VI.E.1-2). Продукт гену RUNX1 пригнічує транскрипцію, залежну від CBF і блокує процеси диференціювання і дозрівання прогеніторних клітин. Група прогностично сприятлива, якщо не проявляються інші молекулярні зміни. Алгоритм дій схожий, як при ГМЛ із t(8;21). Результати лікування можна покращити, якщо скоригувати його на підставі кількісного молекулярного моніторингу CBFB-MYH11.

4. Гострий лейкоз із клітинами з морфологією монобластів і промоноцитів (раніше, M4 i M5 згідно з FAB-класифікацією)

Клінічні прояви: поява екстрамедулярних інфільтратів у яснах (що нагадують гіпертрофію), у кишківнику, шкірі, ЦНС та внутрішніх органах, а також гіпокаліємія (яка пояснюється втратою калію у просвіт кишківника). Клінічно, значно гірший перебіг у монобластного підтипу (M5a згідно з FAB-класифікацією). Інфільтрати у шлунково-кишковому тракті можуть спричинити симптоми непрохідності. Діагностика спирається на цитохімічні дослідження (позитивна реакція на неспецифічну естеразу) та присутність антигенів CD14 i CD64. У моноцитарній формі часто підтверджується транслокація t(9;14) та реаранжування (перебудови) KMT2A (MLL).

Лікування таке саме, як в інших підтипах ГМЛ; необхідно розглянути доцільність профілактики змін у ЦНС.

5. Гострий мегакаріобластний лейкоз (M7)

Зустрічається рідко. Часто присутня транслокації t(1;22) та химерного гену RBM15-MKL1. Для його діагностування недостатньо морфоцитохімічних характеристик, необхідно виявити присутність у бластах антигену CD41, CD42 або CD61. Зростання мегакаріопоетичної лінії частіше зустрічається у перебігу мієлофіброзу та хронічного мієлобластного лейкозу. Лікування таке саме, як в інших підтипах ГМЛ.

6. Гострі лейкози змішаного фенотипу (mixed phenotype acute leukemia – MPAL) складають 2–5% гострих лейкозів. Ця група надзвичайно гетерогенна, а отже, діагностика повинна спиратися на визначення ВООЗ 2016 року. Група охоплює випадки, в яких виявлено 2 популяції клітин з різними лінійними фенотипами, а також і такі випадки, в яких на бластних клітинах присутні маркери різних ліній. Найпоширенішими є форми з коекспресією маркерів В-лімфоцитів та мієлоїдних (~60%) або Т-лімфоцитів та мієлоїдних (35%). У 60–90% MPAL виявляються цитогенетичні зміни, часто складний каріотип, t(9:22)/BCR-ABL1 (філадельфійська хромосома, chromosom Philadelphia [Ph]) та реаранжування KMT2A. Зважаючи на рідкісність MPAL та відсутність перспективних досліджень, поки що не було розроблено рекомендацій щодо терапевтичного алгоритму. Зазвичай застосовуються протоколи лікування ГЛЛ (розд. VI.E.2), ГМЛ або їхні модифікації з урахуванням профілактики порушень ЦНС. Після лікування за протоколом ГЛЛ досягається вищий відсоток ПР, ніж при застосуванні протоколу для ГМЛ, однак, в обидвох групах показники виживаності низькі – ~30% після 3 років. При формі MPAL Ph+ використовуються схеми лікування такі, як при ГЛЛ Ph+ із застосуванням інгібіторів тирозинкінази. Зважаючи на несприятливий прогноз при MPAL, доцільним є проведення алоТГСК у ПР1.

7. Мієлоїдна саркома

Це екстрамедулярна пухлина, утворена із бластних клітин, яка найчастіше виявляється з одночасним ураженням кісткового мозку, але може також передувати ГМЛ, виникнути внаслідок трансформації мієлодиспластичного синдрому або мієлопроліферативного новоутворення, або як екстрамедулярний рецидив після лікування. Найпоширеніші локалізації – шкіра, лімфатичні вузли, шлунково-кишковий тракт, кістки або окістя, м’які тканини, репродуктивна система, орбіти. Лікування таке саме, як при ГМЛ, додатково слід розглянути доцільність променевої терапії. Прогностичне значення не визначене.

8. ГМЛ, асоційована з мієлодиспластичними змінами

Встановлення діагнозу потребує виконання одного із вказаних нижче критеріїв, при відсутності повторюваних цитогенетичних змін, поданих у класифікації ГМЛ:

1) мієлодиспластичний синдром в анамнезі;

2) дисплазія у ≥50% клітин у ≥2 гематопоетичних лініях;

3) наявність цитогенетичних змін, асоційованих з мієлодисплазією, напр., комбіновані зміни каріотипу, -7, del(7q), -5, del(5q).

Прогноз несприятливий (див. вище).

9. Мієлоїдні новоутворення, асоційовані з попереднім лікуванням (хіміотерапія та/або променева терапія)

Складають 10–20% випадків МДС і ГМЛ. Вирізняють 2 групи:

1) т-ГМЛ, спричинена лікуванням алкілуючими цитостатиками або променевою терапією – приблизно через 5–7 років після такої терапії, найчастіше попереджена МДС, типові аберації хромосом 5 і 7;

2) т-ГМЛ, спричинена лікуванням інгібіторами топоізомерази ІІ (епіподофілотоксини, антрацикліни) – приблизно через 2–3 роки після такої терапії, без передування МДС, характерні транслокації, що охоплюють 11q23 (KMT2A [MLL]), морфологічно часто моноцитоїдні ознаки.

Прогноз несприятливий (див. вище).

10. ГМЛ із мутаціями FLT3

Мутації FLT3 спостерігаються у 30% хворих: у 23% – це FLT3-ITD (подвійна внутрішня дуплікація), у 7% FLT3-TKD (мутації в домені тирозинкінази). Ця група ГМЛ не була виокремлена у класифікації ВООЗ, але вона вирізняється схильністю до швидших рецидивів, у зв’язку з чим безрецидивна виживаність удвічі коротша, ніж при ГМЛ без цих мутацій. Отже, випадки з високою експресією FLT3-ITD зараховуються до групи несприятливого ризику (табл. VI.E.1-5). При діагностиці ГМЛ необхідні дослідження у напрямку мутації FLT3. У хворих з мутацією показники виживаності гірші, ніж у хворих без таких мутацій, оскільки, крім досягнення ПР, часто трапляються рецидиви захворювання, тому їм рекомендується якнайшвидше лікування після ремісії – алоТГСК. Від часу реєстрації інгібітора кінази FLT3 – мідостаурину – рекомендується індукція DA та консолідація з додаванням цього інгібітора, а потім підтримувальна терапія мідостаурином для хворих, які не були відібрані для проведення алоТГСК або як лікування, що є платформою для трансплантації. Польська програма з додаванням до DA кладрибіну [DAC] демонструє вищу ефективність при ГМЛ з мутацією FLT3, ніж DA, тому користь від можливого додавання мідостаурину до DAC потребує дослідження.