українська
Polski
English
Español
портал для лікарів
портал для лікарів
лат. leucaemia lymphoblastica acuta/lymphoma lymphoblasticum
англ. acute lymphoblastic leukemia/lymphoblastic lymphoma (ALL/LBL)
визначення вгору
Гострі лімфобластні лейкози/лімфоми – це новоутворення, які походять з клітин-прекурсорів (лімфобластів) лінії В-клітин або лінії Т-клітин, сформовані бластними клітинами малого або середнього розміру, з мізерною цитоплазмою, з різною щільністю хроматину і дрібними ядерцями, які локалізуються, переважно, у кістковому мозку і крові (гострі лімфобластні лейкози з лімфоцитарної лінії В або Т [B–клітинний ГЛЛ або T–клітинний ГЛЛ]) або, рідше, головно у лімфатичних вузлах та екстранодальній тканині (лімфобластні лімфоми з лімфоцитарної лінії В або Т [B–клітинна ЛБЛ або T–клітинна ЛБЛ]).
На відміну від ГМЛ, не існує однозначного визначення поділу, що випливає з відмінності у прогнозі. У класифікації ВООЗ пропонується 20% бластів у кістковому мозку прийняти як порогове значення для встановлення діагнозу лімфобластного лейкозу, але в деяких протоколах лікування визначається показник 25%. Форми ГЛЛ з повторюваними генетичними змінами детермінуються індивідуально.
класифікаціявгору
Класифікація ВООЗ 2008 року, переглянута 2016 року, спирається на онтогенез і біологічні характеристики клітин. Гострі лімфобластні лейкози сукупно із лімфобластними лімфомами подано в одній групі „новоутворення з клітин-попередників системи лімфоцитів” (precursor lymphoid neoplasms), причім розмежовано форми лінії В-лімфоцитів та лінії Т-лімфоцитів (табл. VI.E.2-1). У названих підтипах поступово вирізняються нові захворювання, детерміновані генетично і молекулярно, а решта отримала робочу назву „ГЛЛ/ЛБЛ, неуточнені” (ALL/LBL, NOS).
Морфологічна FAB-класифікація втратила своє значення, за винятком L3, тобто лімфоми Беркітта, що має характерні морфологічні ознаки (вакуолі (порожнини) у цитоплазмі – рис. VI.E.2-1) та агресивний клінічний перебіг. Лімфома Беркітта на сьогоднішній день класифікується як новоутворення зі зрілих В-клітин (розд. VI.G.3). Морфологічні ознаки лейкозних лімфобластів описано нижче і проілюстровано на рис. VI.C.3-6.
Імунофенотипова класифікація (табл. VI.E.2-2) має основне практичне значення. Доповнюється молекулярними змінами.
епідеміологіявгору
Оцінка річної захворюваності – 1,6/100 000 у США та 1,3/100 000 в Європі. Медіана віку хворих становить 14 років, що випливає із частішого виникнення захворювання у дітей, у яких ГЛЛ становить 75% усіх лейкозів, тоді як у дорослих – лише 20%. Захворюваність на ГЛЛ повторно зростає у віці >55 років. Форми, що походять з лінії В-клітин, виникають зі схожою частотою у представників обидвох статей, частіше спостерігаються в осіб у віці >60 років, натомість Т-клітинні форми зустрічаються у 2–4 рази частіше серед чоловіків та серед осіб молодшого віку. Форма з філадельфійською хромосомою Ph (ГЛЛ Ph+) охоплює до 30% випадків ГЛЛ, захворюваність зростає з віком.
клінічна картинавгору
Клінічна картина показує пов’язаність з імунофенотипом, генетично-молекулярними змінами та віком.
Основні клінічні прояви схожі до тих, що спостерігаються при ГМЛ (розд. VI.E.1). На відміну від ГМЛ, у 50% спостерігається збільшення лімфатичних вузлів або селезінки, симптоми анемії та тромбоцитопенії є менше інтенсивними. Крім того, у 25% хворих спостерігається біль у кістках і суглобах. Відносно частіше трапляються ранні порушення ЦНС – 3% у В-клітинному ГЛЛ та 8% у Т-клітинному ГЛЛ. У підтипах, що походять з лінії Т-клітин, часто спостерігається збільшення лімфатичних вузлів у середостінні (може спричинити синдром верхньої порожнистої вени) і високий лімфоцитоз.
типовий перебігвгору
На початковій стадії можуть проявитися лише порушення в загальному аналізі крові (лейкоцитоз або лейкопенія) та збільшення лімфатичних вузлів або селезінки; у розгорнутій стадії – геморагічні та септичні ускладнення або пов’язані з локалізацією інфільтратів у ЦНС, середостінні та інших органах, які без лікування неминуче призведуть до смерті упродовж декількох тижнів.
діагностикавгору
Результати досліджень повинні якнайшвидше диференціювати ГЛЛ з лінії В-клітин або Т-клітин, ідентифікувати ГЛЛ Ph+, підтип лімфоми Беркітта та визначити групу ризику, оскільки ця інформація важлива для планування лікування.
Допоміжні дослідження
1. Загальний аналіз периферичної крові
1) для підтипів, похідних з лінії Т-клітин характерний дуже високий і швидко прогресуючий лейкоцитоз;
2) при підтипі про-В у ~25% хворих лейкоцитоз >100 000/мкл; у деяких формах, особливо на початковій стадії, може виявитися інфільтрація кісткового мозку зі сильним болем у кістках і лейкопенія у периферичній крові;
3) зазвичай, анемія, нейтропенія і тромбоцитопенія;
4) у мазку периферичної крові присутні лімфобласти (рис. VI.E.2-2) малого або середнього розміру, з надмірно рясною, базофільною цитоплазмою, без зернистості і з ядром щільної структури, що зазвичай містить 1–2 малі ядерця. Негативні результати забарвлення на MPO (мієлопероксидаза) і жирові тіла, а також присутня у 50% випадків грубозерниста або блокова PAS-реакція (рис. VI.C.3-6) дозволяють відрізнити їх від мієлобластів. Еозинофілія може попереджувати діагноз або супроводжувати діагноз ГЛЛ з Т-клітинної лінії.
2. Дослідження кісткового мозку
Цитологічне дослідження кісткового мозку виявляє домінування одного типу описаних вище бластних клітин з одночасною регресією інших ліній (рис. VI.E.2-3). Кількісний критерій (≥20% бластів згідно з ВООЗ i NCCN) має орієнтаційне значення. У ~20% випадків переважають ознаки лімфоми і водночас інфільтрати присутні в лімфатичних органах.
3. Імунофенотипування клітин крові або кісткового мозку
Має вирішальне значення для диференціювання з іншими лейкозами, є основою визначення імунофенотипового підтипу, необхідного для встановлення початкового прогнозу та моніторингу МРХ у процесі лікування. Антигени-онкомаркери – табл. VI.E.1-4 і табл. VI.E.2-2. Для встановлення діагнозу необхідна присутність у цитоплазмі або клітинній мембрані ≥2 лінійно специфічних антигенів. При В-клітинному ГЛЛ (~75% у дорослих) важливо визначити експресію CD20 i CD19 (потенційне застосування відповідної імунотерапії), а при Т-клітинному ГЛЛ (~25% у дорослих) – відрізнити кортикальну форму CD1a+ від решти форм із гіршим прогнозом (CD1a–).
4. Цитогенетичні та молекулярні дослідження
Проводяться цитогенетичні дослідження (зокрема, FISH) та молекулярні дослідження (ПЛР в реальному часі). У більшості хворих спостерігаються зміни у кількості хромосом та/або структурні зміни (транслокації, інверсії та делеції). Повторювані зміни, які корелюють з клінічними ознаками, стали основою для класифікації ВООЗ (табл. VI.E.2-1) і можуть використовуватися для початкової оцінки прогнозу. Частота t(9;22) i t(14;18) зростає з віком.
Для вибору лікування важливо виявити присутність філадельфійської хромосоми Ph та/або онкогену BCR-ABL1 з транскрипцією p190 або p210 (25% у дорослих). Ці дослідження (розд. VI.C.8.3) необхідно провести у ссіх хворих і здійснювати моніторинг упродовж лікування методом кількісної ПЛР в реальному часі (RQ-PCR).
Інші важливі молекулярні зміни – див. Класифікація ВООЗ (табл. VI.E.2-1) і Прогноз.
5. Візуалізаційні дослідження
РТГ/КТ грудної клітки при підтипах ГЛЛ, похідних з Т-клітинної лінії, виявляє у ~50% випадків розширення верхньої частини середостіння, спричинене збільшенням тимусу та лімфатичних вузлів. УЗД допомагає визначити розмір лімфатичних вузлів і селезінки.
6. Люмбальна пункція
У випадку ураження ЦНС у цитологічному дослідженні можна підтвердити підвищення цитозу спинно-мозкової рідини з присутністю бластних клітин.
Діагностичні критерії
Найчастіше, підставою для встановлення діагнозу є виявлення лейкозних лімфобластів у крові або у кістковому мозку. У ~20% випадків переважають ознаки лімфобластної лімфоми: інфільтрація охоплює переважно лімфатичні вузли, натомість лейкозні клітини у кістковому мозку складають <20–25%. У таких формах може знадобитися дослідження лімфатичного вузла.
Для встановлення точного діагнозу (підтипу ГЛЛ/ЛБЛ) необхідне визначення імунофенотипу (табл. VI.E.2-2), яке можливо виконати упродовж декількох годин, та виконання цитогенетичних і молекулярних досліджень (можливо виконати упродовж декількох днів).
Диференційна діагностика
Переважно охоплює:
1) низько диференційовані форми ГМЛ;
2) інфекційний мононуклеоз та інші вірусні інфекції, особливо ті, що супроводжують лімфоцитоз, тромбоцитопенію та гемолітичну анемію;
3) панцитопенію у перебігу інших захворювань;
4) неходжкінські лімфоми (НХЛ).
Оцінка прогнозу
Первинні фактори несприятливого прогнозу враховують характеристику хворого, масу пухлини та біологічні ознаки захворювання. Згідно з ESMO 2016 це:
1) вік – ризик зростає у межах 40–55 років, 55–65 років, >65 років;
2) загальний функціональний стан >1 згідно з ECOG (табл. X.E.4-3);
3) лейкоцитоз при встановленні діагнозу: >30 000/мкл при B-клітинному ГЛЛ i >100 000/мкл при T-клітинному ГЛЛ;
4) імунофенотип: про-B, про-T і пре-T та ГЛЛ зі зрілих клітин;
5) цитогенетичні зміни: t(4;11), t(1;19), гіподиплоїдія (23–31 хромосом), –7, del(17p), комбіновані зміни каріотипу (>5);
6) молекулярні зміни у формі B-клітинного ГЛЛ: ГЛЛ схожий до BCR-ABL1+ (делеції IKZF1, надекспресія CRLF2, мутації JAK2, EPOR, ABL1/2, PDGFRB), TCF3-PBX1 (E2A-PBX1), реаранжування KMT2A (MLL); при T-клітинному ГЛЛ: незмутований NOTCH1, виявлені при ГЛЛ з ранніх прекурсорів Т-клітин мутації, типові для мієлоїдних новоутворень (зокрема, FLT3, NRAS, KRAS, DNMT3A, IDH1/2).
Найбільше практичне значення мають показники несприятливого прогнозу, що базуються на відповіді на лікування:
1) низька чутливість до глюкокортикостероїдів (ГКС) (бласти у периферичний крові >1000/мкл після етапу передлікування);
2) збереження >5% бластів у мієлографії після 8–15 днів індукційної терапії;
3) досягнення ПР після >1 циклу індукції;
4) збереження МРХ >10–3 після індукційного терапії або >10–4 після консолідації.
Визначення стану ремісії з урахуванням МРХ згідно з ESMO 2016:
1) повна гематологічна ремісія (ПР) – <5% бластів у цитологічному дослідженні кісткового мозку;
2) повна молекулярна ремісія (МолПР) – ПР із МРХ, яка не виявляється молекулярними методами при чутливості ≥10–4;
3) молекулярна відповідь або відповідь у межах МРХ (МолВ) – ПР із МРХ, яка не виявляється, відповідно, молекулярними методами при низькій чутливості (<10–4) або методом поліхромної протокової цитометрії (чутливість 10–3–10–4);
4) молекулярна невдача (відсутність молекулярної відповіді) або невдача в межах МРХ (МолН) – ПР без МолВ;
5) молекулярний рецидив або в межах МРХ (МолР) – втрата МолПР або МолР
6) гематологічний рецидив (>5% бластів у кістковому мозку) або екстрамедулярний рецидив (напр., у ЦНС).
Роль показників ризику і моніторингу МРХ у лікуванні: результат дослідження на наявність ГЛЛ Ph+ i BCR-ABL1 – основа для прийняття першого рішення про вибір варіанту лікування із застосуванням інгібіторів тирозинкінази (ІТК) або без них. Їхнє впровадження стало переломним моментом у лікуванні ГЛЛ Ph+, який попередньо зараховувався до групи дуже високого ризику, а на сьогоднішній день досягається ПР у >92% і 5-річна виживаність у ~50% хворих.
У випадку інших молекулярних змін, наразі ще не винайдено вибірково діючих лікарських засобів, однак вони можуть слугувати маркерами МРХ. Вони також допомагають визначити прогноз і показання до раннього проведення алоТГСК. Наявність делеції гену IKZF1, що кодує транскрипційний фактор Ikaros, та реаранжування гену KMT2A (MLL), що локалізується на 11q23, напр., t(4;11)(q21;q23), пов’язується з поганим прогнозом. Інші онкогени (TEL-AML1 [ETV6-RUNX1], TCF3-PBX1 [E2A-PBX1], CALM-AF10 [PICALM-MLLT10], SIL-TAL1) мають невизначене прогностичне значення, натомість можуть слугувати для моніторингу МРХ. Гіподиплоїдія моє несприятливий вплив на прогноз, особливо, близька до гаплоїдії, тобто з кількістю 24–31 хромосом.
У класифікації ВООЗ 2016 виділено форму ГЛЛ, схожу до BCR-ABL1+, в якій виявляються зміни у генах, асоційованих з тирозинокіназами і рецепторами до кіназ, але до переліку не внесено філадельфійську хромосому Ph і онкоген BCR-ABL1. Вона характеризується поганим прогнозом, аналогічно до ГЛЛ Ph+ перед введенням ІТК. Спостерігається у 20% дорослих з ГЛЛ (у 27% у віці <40 років). З огляду на можливості цільового лікування, вирізняють такі підгрупи: з надекспресією CRLF2 (50%), зі змінами в ABL1/2 (12%), які потенційно піддаються лікуванню іматинібом і дазатинібом, зі змінами в JAK-STAT (11%) та EPOR (<10%), потенційно чутливими до інгібіторів JAK, зі змінами в Ras (6%) або іншими змінами.
Серед Т-клітинних ГЛЛ у 50% підтверджуються транслокації, що охоплюють 14q11, асоційовані з рецептором Т-клітин. Описано декілька молекулярних змін, які можуть допомогти визначити початковий прогноз. Мутації NOTCH1 мають відносно сприятливий прогноз, а реаранжування MLL – несприятливий.
У класифікації ВООЗ 2016 серед Т-клітинних ГЛЛ виділено підтип з ранніх попередників (прекурсорів) Т-клітин. Він поєднує форми, які відповідають про-Т або пре-Т (табл. VI.E.2-2), з коекспресією ≥1 раннього маркера мієлоїдної лінії (зокрема, CD34, CD33, CD13) і часто з мутаціями, типовими для ГМЛ і МДС. У дорослих він складає до 35% Т-клітинних ГЛЛ, показники виживаності значно гірші, ніж при інших ГЛЛ, однак, вони залежать від застосовуваного лікування. Більшість ГЛЛ чутлива до поліхіміотерапії, причім відповідь залежить від дозування цитостатиків. Отже, несприятливий вплив великої маси пухлини на момент встановлення діагнозу може зменшитися застосуванням високих доз лікарських засобів. Це джерело успішного лікування дітей і дорослих молодого віку, але також і причина невдач для хворих у поганому загальному стані та у похилому віці.
Провідне значення для оптимального лікування має моніторинг МРХ після індукції, після консолідації і на пізніших стадіях. Переважно його здійснюють за допомогою протокової цитометрії, яка дозволяє швидко отримати кількісну оцінку на підставі визначеного на момент встановлення діагнозу патологічного імунофенотипу, асоційованого з лейкозом (LAIP). Показники МРХ у кістковому мозку, які підтверджують ефективність лікування: <10–3 після першої індукційної терапії та <10–4 після консолідації. Невиконання цього критерію визначає належність хворого до групи високого ризику, з огляду на відповідь на лікування. Менше доступне при стандартному лікуванні дослідження МРХ за допомогою молекулярних методів, що виявляють клональні реаранжування генів, які кодують важкі поліпептидні ланцюги імуноглобулінів (IGH), або рецептора Т-лімфоцитів. При ГЛЛ Ph+ моніторинг МРХ здійснюється за допомогою кількісного дослідження ПЛР химерного гену BCR-ABL1 (чутливість 10–5).
лікуваннявгору
Загальні принципи, підготовка для лікування та його ускладнення – схожі до тих, що й при ГМЛ (розд. VI.E.1). Метою є одужання, тому тактика лікування при ГЛЛ/ЛБЛ повинна мати радикальний характер. Для молодих людей (у віці <35 років) рекомендується інтенсивніше лікування, наближене до педіатричних програм. Лікування необхідно проводити лише у спеціалізованих установах. Програми лікування ГЛЛ/ЛБЛ у різних країнах базуються на схожих принципах, однак, відрізняються у деталях. У Польщі віддавна застосовуються програми PALG. Програми удосконалені при співпраці з ELN. Загальна схема лікування подається на рис. VI.E.2-4. Лікування складається з 4 етапів:
1) передлікування (підготовча терапія) – з метою зменшення маси новоутворення (триває 5–7 днів);
2) індукція ремісії – з метою досягнення ПР (4–8 тижнів);
3) консолідація – з метою стабілізації ПР (6–8 місяців);
4) для хворих з групи високого ризику або з наявністю МРХ після індукції або консолідації рекомендоване застосування алоТГСК або аутоТГСК, у решти – підтримувальна терапія (упродовж ~2 років) з метою зниження ризику рецидиву.
Детальні програми лікування ускладнені. Вони залежать від наявності BCR-ABL1, від групи ризику, експресії CD20, віку (≤55 років і >55 років) та відповіді на лікування, що оцінюється дослідженням МРХ.
Алгоритм коригується індивідуально з урахуванням відповіді, оцінюваної на рівні МРХ, у визначених часових межах після індукції та консолідації. У зв’язку з цим, кількість індукційних циклів може становити 1 або 2, а консолідаційних циклів – 2 або 3. На кожному етапі лікування обов’язковою є профілактика рецидиву ЦНС з інтратекальним введенням цитостатиків у спинномозковий канал (див. Профілактика та лікування змін у ЦНС).
Програма PALG-ALL7, яка на даний момент використовується у Польщі, розміщена на інтернет-сторінці PALG (palg.pl). Програми PALG ALL6 – рис. VI.E.2-5, рис. VI.E.2-6, рис. VI.E.2-7 і рис. VI.E.2-8.
Підготовча терапія (так зв. передлікування)
Його мета – редукція маси лейкозних клітин, що зменшує ймовірність виникнення синдрому розпаду новоутворення. Базується на застосування у хворих у віці ≤55 років преднізону перорально 60 мг/м2/доба упродовж 7 днів (у віці >40 років 40 мг/м2/доба), а у віці >55 років дексаметазону перорально 10 мг/м2/доба упродовж 5 днів. У випадку неефективності або зниження лейкозитозу <1000/мкл через 3 днів цей етап завершують.
Обов’язкова профілактика синдрому розпаду новоутворення (розд. X.E.6.3). Також досліджується спинномозкова рідина і водночас у спинномозковий канал інтратекально вводяться цитостатики, крім того, доповнюється детальна діагностика (цитогенетична і молекулярна) і перевіряється наявність донора кісткового мозку. Для лікування осіб похилого віку при встановленому діагнозі ГЛЛ Ph+ доцільно розпочати введення ІТК вже на стадії підготовчого лікування у поєднанні з дексаметазоном.
Лікування, що індукує ремісію
Базується на комбінуванні 4 лікарських засобів: вінктристину, даунорубіцину (або іншого антрацикліну), глюкокортикостероїдів (преднізону або дексаметазону) та аспарагінази або пегаспаргази; триває 4 тижні. У формах ГЛЛ Ph+ від початку додатково застосовується ІТК (іматиніб або новіший) при обмеженні кількості і доз цитостатиків (без аспарагінази, а у віці >55 років без антрацикліну). Під час індукції ремісії симптоми імуносупресії, що є наслідком захворювання і дії лікарських засобів, посилюються, тому необхідна відповідна підтримувальна терапія (розд. VI.E.1). Після індукції на основі мієлограми, протокової цитометрії з оцінкою МРХ (бажане <10–3) і регенерації гематопоезу визначається стан ремісії. При ГЛЛ Ph+ МРХ також оцінюється методами кількісної ПЛР в реальному часі (10–5). Методи подальшого лікування залежать від відповіді на індукцію, категорії ризику та віку (рис. VI.E.2-5, рис. VI.E.2-6, рис. VI.E.2-7, рис. VI.E.2-8). Використовувана у США програма HyperCVAD/MA охоплює 4 цикли із циклофосфамідом, вінкристином, доксорубіцином і дексаметазоном, які застосовуються поперемінно з 4 циклами цитарабіну і метотрексату; ефективність схожа.
Тактика у випадку резистентності терапії першої лінії
Найчастіше спостерігається резистентність другого типу (розд. VI.E.1). Застосовується лікування, що базується на лікарських засобах, які не мають перехресної резистентності з лікарськими засобами першої лінії, напр., рекомендована PALG програма FLAM (флударабін, цитарабін, мітоксантрон), FLAMSA (флударабін + амсакрин + HiDAC) або описана вище HyperCVAD/MA. Надається перевага лікуванню в рамках клінічних досліджень із застосуванням нових лікарських засобів. Неларабін і фородезин видаються ефективними при ГЛЛ/ЛБЛ із Т-клітинної лінії. Моноклональні антитіла antі-CD20 та antі-CD19 використовуються при лікуванні В-клітинного ГЛЛ/ЛБЛ, а antі-CD52 та antі-CD33 – у деяких випадках ГЛЛ/ЛБЛ. Альтернативою, особливо, для осіб у поганому загальному функціональному стані, є індивідуалізована терапія, тобто лікування, адаптоване до перебігу захворювання та біологічного стану хворого. При ГЛЛ Ph+ необхідно застосовувати інший, ніж попередньо, ІТК (напр., дазатиніб).
Зважаючи на ризик швидкого рецидиву, рекомендується після досягнення ремісії якомога швидше виконати алоТГСК.
Консолідаційна терапія
Мета консолідації – максимальна редукція МРХ у хворих з ПР. Лікування базується на послідовному введенні високих або середніх доз протипухлинних лікарських засобів, оскільки лейкозні клітини, які вижили, можуть бути резистентними або локалізуватися у ділянках, важко доступних для хіміотерапії.
Зменшення доз цитостатиків та/або скорочення часу лікування в осіб похилого віку та/або із супутніми захворюваннями несприятливо впливають на результати терапії, тому, замість того, щоб обмежуватися зменшенням доз цитостатиків, лікування необхідно проводити в ізольованих палатах та з відповідною підтримувальною терапією. При ГЛЛ Ph+ провідну роль відіграють ІТК (іматиніб, дазатиніб, у дослідженнях понатиніб, босутиніб). При необхідності зниження інтенсивності лікування (зважаючи на вік або функціональний стан хворого) модифікації повинні торкатися хіміотерапії, а не ІТК.
Існує можливість значно покращити результати лікування дорослих віком <45 років завдяки впровадженню інтенсивнішого лікування, яке спирається на програми, застосовувані у лікуванні дітей. Це пов’язано з необхідністю боротися з ускладненнями (венозних тромбоз, остеонекроз), однак виявлено, що можна досягнути >93% ПР i >60% виживаності після 4-х років. Проте, для цього потрібні подальші дослідження.
Лікування після консолідації
Після завершення консолідації та досягнення ПР потрібно вибрати один із варіантів:
1) для хворих із групи стандартного ризику застосовується підтримувальна терапія (зокрема, меркаптопурин, метотрексат). Під час лікування проводиться моніторинг МРХ. Підтримувальна терапія – це також альтернатива для хворих з групи високого ризику (ІТК при ГЛЛ Ph+), для яких проведення ТГСК неможливе, зважаючи на поганий функціональний стан та супутні захворювання.
2) у групі підвищеного ризику, яка охоплює >80% дорослих, що хворіють на ГЛЛ, рекомендується проведення алоТГСК від сумісного за HLA-системою брата або сестри, неспорідненого або гаплоідентичного донора.
3) при ГЛЛ Ph+ необхідне застосування ІТК (іматиніб, дазатиніб), кількісний моніторинг онкогену BCR-ABL1 і виконання алоТГСК. Тривають дослідження для встановлення, чи алоТГСК необхідна, якщо досягнута повна ремісія. Проводиться також випробування нових лікарських засобів (понатиніб, босутиніб, імунотерапія).
Трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин
Загальні принципи ТГСК – розд. VI.L.
При ГЛЛ зі стандартним ризиком, із ПР без МРХ (CR MRD–), хороші віддалені результати можна отримати, застосовуючи поліхіміотерапію. алоТГСК, як лікування після ремісії, дає можливість одужання для понад 50% решти дорослих хворих.
1. алоТГСК
Рекомендується при ПР1 у хворих з групи високого ризику та в будь-якому випадку збереження МРХ (>10–4). Оптимальний метод обирається, враховуючи щабель загрози рецидиву лейкозу, функціональний стан хворого, супутні захворювання і наявність спорідненого, неспорідненого або гаплоідентичного донора. Для хворих похилого віку або з серйозними супутніми захворюваннями потрібно розглянути доцільність алоТГСК із кондиціонуванням зниженої інтенсивності або аутоТГСК. Згідно з різними статистичними даними, загальна виживаність після алоТГСК при ПР1 в останні десятиліття оцінюється на 44–70%. Можна розраховувати наступного покращення, завдяки підтримувальній терапії та ТГСК від гаплоідентичних донорів, доступних в оптимальному часі.
У групі стандартного ризику алоТГСК переважно рекомендується при ПР2 і наступних ремісіях. Така стратегія позбавляє шансу на одужання хворих з ПР1, які у випадку рецидиву не досягнуть ПР2. Тому потрібно індивідуально зважити показання до трансплантації при ПР1, також при стандартному ризикові, керуючись динамікою змін значень МРХ. Оптимальна алоТГСК від братів і сестер, сумісних за HLA-системою, може бути проведена, на сьогоднішній день, лише у ~20% хворих; алоТГСК від неспоріднених осіб, сумісних за HLA-системою, у розвинених країнах (також у Польщі) можлива у ~80% відібраних пацієнтів, проте, необхідно розпочати процедуру пошуку донора ще на етапі індукційно-консолідаційної терапії. Гаплоідентична трансплантація від братів і сестер, батьків, дітей або інших членів родини швидко доступна, а результати напрочуд добрі.
ТГСК дає якнайкращі результати у молодших хворих (у віці <50 років), в яких досягнуто ПР і виконано трансплантацію без зайвого зволікання. Основною причиною невдач є ускладнення на початковому етапі аплазії кісткового мозку (інфекції), GvHD (хвороба трансплантат проти господаря) та рецидив лейкозу (при кондиціонуванні зниженої інтенсивності або неповній ремісії). В осіб похилого віку і з супутніми захворюваннями необхідно виконувати ТГСК з кондиціонуванням зниженої інтенсивності (RIC), що забезпечує низьку ранню смертність, але частота рецидивів вища, не після мієлоаблятивного кондиціонування. У випадку рецидиву після алоТГСК можна застосувати введення лімфоцитів донора (DLI). При ГЛЛ Ph+ після алоТГСК застосовується ІТК і проводиться моніторинг МРХ за допомогою кількісної ПЛР в реальному часі упродовж 1–2 років. Результати алоТГСК погіршуються з віком та у випадку, якщо трансплантація була виконана при ≥ПР2, а також у хворих без ПР, оскільки реакція трансплантат проти лейкозу (GvL) при ГЛЛ слабша, ніж при ГМЛ.
2. аутоТГСК
Застосовуються переважно у хворих з групи стандартного ризику, які не мають донорів, сумісних за HLA-системою, або обтяжених високим ризиком, пов’язаним із алоТГСК (вік, функціональний стан, супутні захворювання). Потребує дуже ретельного підготування, так, щоб на момент забору клітин з кісткового мозку або периферичної крові забезпечити добру ПР з низьким рівнем МРХ. Перевагою є мала смертність, асоційована з операцією (<2%), а недолік – частіший, ніж після алоТГСК рецидив лейкозу. Довготривала виживаність досягається у 40% хворих. аутоТГСК можна також застосовувати у хворих похилого віку (>70 років), особливо при ГЛЛ без Ph.
Оцінка відповіді на лікування та моніторинг
Критерії ремісії – як при ГМ (табл. VI.E.1-7), а також див. Оцінка прогнозу.
Оцінка відповіді на основі класичних критеріїв ПР не достатньо точна. Вона повинна спиратися на дослідження МРХ методом протокової цитометрії (чутливість, залежно від методу, 10–3–10–4) або методом ПЛР (чутливість до 10–5). Дослідження повинні виконуватися у сертифікованих лабораторіях, оскільки мають принциповий вплив ухвалення на терапевтичне рішення.
Під час лікування контролюється морфологія крові та кісткового мозку, стан резистентності (концентрація імуноглобулінів) та стан системи кровообігу, печінки, нирок і легень. У чоловіків необхідно обстежити яєчка як потенційне місце рецидиву. Ураження мозкових оболонок і мозку при ГЛЛ трапляється частіше, ніж при ГМЛ, особливо, у формах, похідних з лінії Т-клітин (у 10% виникають рецидиви у ЦНС при ПР). Тому необхідно періодично проводити неврологічні обстеження і контроль спинномозкової рідини. Після завершення підтримувальної терапії рекомендується виконувати дослідження спинного мозку з інтервалом 3–6 міс. упродовж наступних 2 років.
Профілактика і лікування змін у ЦНС
Дослідження спинномозкової рідини (з цитологічною оцінкою і методом протокової цитометрії) поєднується з профілактичним, інтратекальним введенням потрійної терапії (метотрексат 12 мг, дексаметазон 4 мг, цитарабін 40 мг). У випадку тромбоцитопенії <40 000/мкл та/або порушення плазмової коагуляції необхідно підготувати хворого, застосовуючи, відповідно, концентрат тромбоцитів (KKP) свіжозаморожену плазму (FFP).
Лікування лейкозних змін у ЦНС базується на введенні 2 ×/тижд. названої вище потрійної терапії аж до отримання негативного результату дослідження PMR у 2-х наступних дослідженнях. У випадку резистентності або присутності паренхіматозних змін необхідно застосувати опромінення ЦНС (на основу черепа і спинний мозок).
Алгоритм дій у випадку рецидиву лейкозу
Ранній рецидив слід трактувати аналогічно до резистентності до застосованого лікування: використовувати альтернативні протоколи (напр., Hyper-CVAD/MA lub FLAM) і намагатися досягнути ПР та провести алоТГСК. Залежно від ситуації та можливостей, прагнути до лікування у рамках клінічних досліджень, щоб використовувати нові лікарські засоби, напр., неларабін при Т-клітинному ГЛЛ, а при В-клітинному ГЛЛ лікування моноклональними антитілами (блінатумомаб, інотузумаб озогаміцин; див. далі).
У пізніх рецидивах (через 2 роки) ефективним може бути повторення індукції першої лінії, а потім виконання алоТГСК.
При рецидиві ГЛЛ Ph+ необхідно застосувати ІТК новіших поколінь, напр., дазатиніб, який також ефективний у випадку уражень ЦНС (іматуніб гірше проникає у ЦНС). У випадку резистентності до дазатинібу ефективним у 50% випадків є понатиніб.
Підтримувальна терапія
Алгоритм такий самий, як при ГМЛ; при ГЛЛ поширенішими проблемами є: синдром розпаду новоутворення, ускладнення кортикотерапії (зокрема, цукровий діабет) і токсичність аспарагінази (особливо, порушення гемостазу). Важливу роль відіграє Г-КСФ, що застосовується у відповідній синхронізації з хіміотерапією.
Нові методи на стадії клінічних випробувань
1. Удосконалення програм лікування
1) пристосування плану лікування до початкового рівня ризику; з алоТГСК або без неї;
2) коригування лікування залежно від наявності МРХ після індукції, після консолідації та в період наступного лікування;
3) застосування у дорослих молодшого віку інтенсивніших педіатричних програм.
2. Нові лікарські засоби
1) моноклональні антитіла anti-CD20
a) ритуксимаб – при В-клітинному ГЛЛ з експресією CD20 на >20% бластів; при підтипі Беркітта і пре-В, у хворих у віці <55–60 років; додавання рутиксимабу до хіміотерапії подовжує ПР і підвищує виживаність без симптомів захворювання (ВБЗ). Підготовча терапія із застосуванням глюкокортикостероїдів може підвищувати експресію CD20. Існують спостереження, які вказують на можливість лікування рецидиву в ЦНС введенням ритуксимабу інтратекально;
б) офатумумаб – у порівнянні з ритуксимабом має інше місце зв’язування, сильніший цитотоксичний ефект, залежно від додатку, і довший час виведення; у поєднанні з Hyper-CVAD у першій лінії – 93% ПР без МРХ (MRD(–) CR) i 68 % ЗВ після 3-х років;
в) обінутузумаб;
2) моноклональні антитіла anti-CD19;
a) coltuximab ravtansine (колтуксімаб равтанзін) – кон’югат із напівсинтетичним антитубуліновим токсином з дією, сильнішою, ніж у вінкристину, у процесі клінічних досліджень;
б) блінатумомаб – біспецифічне моноклональне антитіло, що зв’язується з Т-лімфоцитами (через фрагмент anti-CD3), активує їхню цитотоксичність проти лейкозних клітин В з якими поєднується фрагментом anti-CD19). Зареєстроване к засіб для лікування рецидивних і резистентних ГЛЛ Ph– (відсоток відповіді 43–69%). Може бути платформою для алоТГСК. У хворих при CR MRD+ дозволяє у 80% усунути МРХ;
3) моноклональні антитіла anti-CD22 (CD22 спостерігається у >90% ГЛЛ);
a) епратузумаб ефективний при резистентних формах, особливо, у поєднанні з хіміотерапією (напр., клофарабін і цитарабін). Існує також форма, кон’югована із SN38 (інгібітором топоізомерази I);
б) інотузумаб озогаміцину (кон’югат антитіла anti-CD22 з цитотоксином); ефективний при рецидивних і резистентних формах ГЛЛ (57–79% відповідей);
в) моксетумомаб пасудотокс (moksetumomab pasudotoks) – імунотоксин, складений зі змінної частини anti-CD22 та егзотоксину А із P. aeruginosa (до 70% відповідей);
4) моноклональні антитіла anti-CD52: алемтузумаб – потенційний лікарський засіб при Т-клітинному ГЛЛ, до якого немає моноклональних антитіл. Експресія CD52 проявляється на нормальних Т-лімфоцитах (80%) і B-лімфоцитах (70%), а також при ГЛЛ з ліній В-клітин і Т-клітин (36–66%).
5) нові аналоги пурину – неларабін (ефективність у >40% ГЛЛ з Т-клітинної лінії), клофарабін (застосовується для дітей);
6) нові ІТК – понатиліб, босутуніб при ГЛЛ Ph+;
7) інгібітори протеасоми – бортезоміб у поєднанні з дексаметазоном, аспарагіназою і доксорубіцином ефективний при рецидивних і резистентних формах ГЛЛ у дітей;
8) нові форми лікарських засобів – ліпосомальні форми вінкристину, даунорубіцину, цитарабіну для введення інтратекально при змінах у ЦНС (зараз недоступно), пегільована форма L-аспарагінази.
3. Лікування клітинами
Підтверджено ефективність трансплантації алогенних гемопоетичних стовбурових клітин з кісткового мозку або крові та введення лімфоцитів донора (DLI) – методів, що спираються на механізм трансплантат проти лейкозу (GvL).
Ефективність цього механізму залежить від індивідуальних властивостей і реакцій Т-лімфоцитів донора, які не завжди бувають задовільними і мало передбачувані. Тому розробляються методи генерування лімфоцитів із вбудованими рецепторами проти специфічних антигенів, присутніх на пухлинних клітинах, тобто, „живих” препаратів з вибірковою і передбачуваною дією.
Прикладом може слугувати лікування клітинами CAR-T (chimeric antigen receptors T-cells), що базується на заборі аутологічних Т-лімфоцитів хворого, вбудовуванні у них рецепторів проти антигенів, наявних на хворих клітинах (напр., CD19, останнім часом, CD22), потім на їхньому розмноженні і поверненні хворому. В удосконалених химерних антигенних рецепторах Т-клітин CAR-T (II покоління) вбудовані також костимулюючі молекули (CD28), що підвищує потужність їхньої дії. Така терапія уможливлює досягнення тимчасової ремісії у хворих з цілковитою резистентністю до хіміотерапії. Це платформа для алоТГСК і стабілізації ремісії. Це прагнення створити CAR-T, які б якнайдовше жили і розмножувалися в організмі хворого. Досвід застосування такого методу наразі дуже малий через надто високу витратність, що обмежує його доступність і збирання авторитетних оцінок. У невеликих дослідженнях виявлено дуже високі показники відповіді. До недоліків зараховують значні витрати, суттєві побічні ефекти (зокрема, синдром вивільнення цитокінів, який часто потребує лікування тоцілізумабом), тривалий дефіцит В-лімфоцитів, що потребує підтримувальної терапії, а також час збереження в організмі модифікованих клітин CAR-T, який складно передбачити. 2017 року було зареєстровано CAR-T спрямований на CD19 – tisagenlecleucel. Для лікування дітей і дорослих молодого віку <25 років з В-клітинною ГЛЛ, резистентною до лікування, тобто при рецидиві після алоТГСК або при ≥2 рецидивах. У клінічних дослідженнях досягнуто 81% ремісій, після року виживаність без захворювання – 50% і загальна виживаність – 76%.
прогнозвгору
Результати лікування залежать від віку та інтенсивності терапії. У дорослих ремісії при ГЛЛ досягаються у >70% випадків, а в молодих осіб – >90%. У групі дорослих у віці 35–55 років 5-річна загальна виживаність (ЗВ) складає 54%. Результати стандартного лікування у віковій групі >55 років: ПР – 56%, ЗВ ~14 міс., рання смертність – 23%. Кращі результати досягаються при застосуванні лікування з обмеженням антрацикліну і доз алкілуючих лікарських засобів: ПР до 71%, ЗВ – 33 міс., смертність – 15%.
На даний момент результати покращуються, зважаючи на ширше застосування ІТК у формах Ph+ та прогрес у трансплантації кісткового мозку.
Виявляється також залежність прогнозу від підтипу ГЛЛ:
1) похідні з лінії Т-клітин – частота ремісії висока, але спостерігаються ранні рецидиви, якщо лікування недостатньо інтенсивне. Послідовне лікування із застосуванням циклофосфаміду та Ara-C зумовило покращення прогнозу, однак, підтип пре-Т і підтип зі зрілих Т-клітин і надалі зараховується до переліку з поганим прогнозом;
2) похідні з лінії В-клітин – частота ПР висока, але, попри добру відповідь на лікування, можуть виникати пізні рецидиви захворювання (навіть після >2 років);
3) присутність філадельфійської хромосоми Ph при ГЛЛ донедавна пов’язувалася з дуже поганим прогнозом. Упровадження до індукційної терапії ІТК (іматиніб, дазатиніб, нілотиніб), раннє проведення алоТГСК і застосування ІТК після трансплантації, залежно від наявності МРХ, спричинило переломне покращення: ПР досягається у >90% випадків, а показники багаторічної виживаності становлять >50%.
особливі ситуаціївгору
ГЛЛ в осіб похилого віку
Аналогічно, як при ГМЛ, результати лікування у хворих у віці >55 років гірші, ніж у молодших пацієнтів. Причини такі:
1) частіше виявляються обтяжливі генетичні зміни (напр., при ГЛЛ Ph+ у ~30% проти 15–19% у молодших хворих, частіше спостерігаються комбіновані зміни каріотипу);
2) 60–70% пацієнтів мають супутні захворювання, які обмежують інтенсивність лікування і підвищують частоту ускладнень;
Лікування адаптується до біологічного стану хворого, розподіляючи хворих на 3 групи:
1) задовільний – лікування таке, як у групі осіб <55–60 років;
2) погіршений – лікування з обмеженням доз лікарських засобів або скороченням часу їхнього введення;
3) поганий – симптоматичне лікування і підтримувальна терапія, які забезпечують довше і якісніше виживання.
Для пацієнтів з 2-ї групи застосовуються програми з меншою токсичністю, які спираються на ГКС, вінкристин і аспарагіназу з обмеженим застосуванням антрацикліну, циклофосфаміду та етопозиду. алоТГСК часто неможливо виконати. У формах Ph+ досягаться добрі результати, завдяки застосуванню ІТК у поєднанні з менше інтенсивною хіміотерапією.
ГЛЛ у вагітних жінок
Алгоритм базується на принципах, схожих на описані вище для ГМЛ.
