Фолікулярна лімфома

анг. follicular lymphoma (FL)

FL – новоутворення, що складається з В-клітин ділянок розмноження лімфатичних фолікулів, тобто центроцитів і центробластів, котрі хоча б частково відтворюють фолікулярну структуру. Центробласти – це В-клітини, котрі фізіологічно після експозиції на антиген проліферують в осередку розмноження; вони великі, з овальним чи кулястим ядром і декількома ядерками. Дозрівають до домінуючих за кількістю центроцитів (середніх чи малих клітин, з нерегулярним, часто фрагментованим ядром).

FL у США і Західній Європі є найчастішою повільною лімфомою (~20%). На тих теренах річна захворюваність складає 2,2–3,2/100 000. Є значно меншою у Східній Європі, Азії і Африці. Середній вік захворювання складає 59-65 років. Жінки хворіють у 2 рази частіше чоловіків.

У клінічній картині домінують загальне безсимптомне збільшення лімфовузлів, збільшення селезінки, ураження кісткового мозку і периферичної крові. Уражені лімфовузли можуть періодично самовільно збільшуватися і зменшуватися. Значно рідше з’являються позалімфовузлові інфільтрати, в тому числі у травному тракті, шкірі, м’яких тканинах, сосках і придатках ока. Локалізована форма хвороби (I–II ступінь) стверджується у <25% пацієнтів. Загальні симптоми бувають рідко.

Діагностика опирається на ствердженні фолікулярного інфільтрату центроцитів з розливним характером, посеред яких стверджується невеликий відсоток центробластів (мал. VI.G.3-1). Кількість центробластів має прогностичне значення і є підставою поділу FL  на ступені гістопатологічної злоякісності: ступені G1 i G2 (0-15 центробластів) і G3 (>15 центробластів). Ступінь G3 поділяється на підставі присутності центроцитів (G3А) чи їх цілковитою заміною на центробласти чи імунобласти (G3В). 80-90% випадків FL діагностуються в ступеню G1 чи G2. Серед FL у ступеню G3 переважають форми G3A (75%). У 60-80% випадків FL у ступеню G3B і значно рідше у ступеню G3A проявляються в тих самих чи інших лімфовузлах осередки, зайняті DLBCL (розлиті інфільтрати центробластів). Пухлинні скупчення містять у собі також інші клітини, характерні для репродуктивних центрів: фолікулярні дендритні клітини, фолікулярні Т-лімфоцити і гістіоцити. Проліферативна активність Ki-67 мала у G1 i G2 (<20%), але у G3 становить >20%.

Характерною ознакою є також збільшена експресія білків BCL6 і блокуючого апоптоз BCL2 (залежна у випадку BCL2 від типового цитогенетичного порушення t(14;18)(q32;q21) чи у рідких випадках його варіантів у виді t(2;18) i t(18;22) – див. Патогенез. t(14;18) присутня w ~90% випадків G1 i G2, але більшість випадків G3 є BCL2-негативна. Вищезгадана транслокація не є типовою для FL – може бути у DLBCL і реактивних В-клітинах репродуктивних центрів. Як єдине цитогенетичне порушення t(14;18) проявляється тільки у 10% випадків FL. По мірі прогресії хвороби долучаються вторинні хромосомні порушення.

У рамках оцінювання прогресії FL можна користуватися як КТ (з контрастом) грудної клітини, черевної порожнини, тазу, так і з ПЕТ-КТ, особливо придатною для підтвердження обмеженого ступеня (І-ІІ) хвороби перед планованою радіотерапією.

Прогноз дуже добрий – середня виживаність становить кільканадцять років (FLIPI –див.таб. VI.G.3-7). Частина хворих потребує тільки обсервації. У ~20% випадків перебіг хвороби є агресивним з короткотривалими періодами ремісії, частими рецидивами і нижчою виживаністю.

Винятком від представленої нижче процедури є хворі з FL зі ступенем гістологічної злоякісності 3В, яких треба лікувати як хворих на DLBCL, а також варіанти FL (див.нижче).

Лікування першої лінії: у хворих з FL з обмеженим ступенем прогресії (без масивних вузлових змін [bulkydisease]) рекомендована радикальна радіотерапія (RT) у дозі 24-30 Гр, котра у 40-50% хворих призводить до тривалої ремісії. Якщо токсичність RT перевищує потенційну користь, рекомендовано монотерапію ритуксимабом чи тільки обсервація хворого. Іншим варіантом, особливо у ситуації виявлення несприятливих прогностичних факторів або великої маси пухлини, є імунохіміотерапія (як у CS III/IV), можливо з доповненням RT.

Показаннями до початку терапії у хворих з запущеним FL (≥CS II bulky) є симптоматична хвороба або велика маса пухлини визначеної як відповідність ≥1 критеріям Groupe d’Étude des Lymphomes Folliculaires (GELF) чи British National Lymphoma Investigation (BNLI). Решта хворих вимагають обсервації.

Критерії GELF: вузлова чи позавузлова маса ≥7 см, зайняття ≥3 вузлових місць і кожні ≥3 см, симптоматичне збільшення селезінки, компресія органів, плевральний випіт або асцит, загальні симптоми, цитопенія (Hb<10 г/л, лейкоцити <1000/мкл, PLT <100 000/мкл, наявність  >5000/мкл клітин лімфоми в крові, активність LDH > верхньої межі норми чи рівень β2-мікроглобуліну ≥3 мг/л.

Критерії BNLI: загальні симптоми чи свербіж шкіри, швидка узагальнена прогресія лімфоми у попередніх 3-х міс., заняття кісткового мозку призводить до цитопенії (Hb ≤10 г/дл, лейкоцити <3000/мкл, PLT <100 000/мкл), загрозлива для життя інфільтрація органів, інфільтрація нирок чи печінки, зміни в кістках. Рекомендованим лікуванням першої лінії є імунохіміотерапія – комбінація моноклонального антитіла анти- CD20 (ритуксимаб чи обінтузумаб) з бендамустином (незареєстрований у тому показанні) чи схемами CVP чи CHOP (переважно у хворих у доброму фізичному стані з більш агресивною хворобою). Обінтузумаб забезпечує довшу виживаність, вільну від прогресії (PFS) ніж ритуксимаб, але є більш токсичним від нього. У Польщі не є рефундуваний у FL. Перевага надається схемі з бендамустином, через те, що є так само ефективною, як CHOP і менш від неї токсична. Протоколи імунохіміотерапії на основі аналогів пуринів (флударабін) не рекомендовані в FL з уваги на зависоку токсичність. У хворих з протипоказаннями до вищевказаної хіміотерапії (за віком чи супутніми захворюваннями) варіантами терапії є: монотерапія ритуксимабом (1 раз на тиждень 4 тижні, особливо при хворобі з повільним перебігом і невеликою масою пухлини), редукція дози цитостатиків (напр.: бендамустину) чи зменшення кількості циклів вищевказаної імунохіміотерапії з повним лікуванням ритуксимабом, комбіноване лікування алкіліруючого ЛЗ (хлорамбуцил чи циклофосфамід) з ритуксимабом, радіоімунотерапія (ібритумомабтіуксетан), лікування в межах клінічних досліджень. У пацієнтів з масивними чи спричиняючими місцеві прояви змінами можна додатково застосувати паліативну RT у дозі 4-30 Гр. Після досягнення хоча б часткової ремісії рекомендується підтримуюче лікування раніше використовуваним антитілом анти-CD20: ритуксимабом 375 мг/м2 що 8 тиж. 12 разів у хворих, котрі були ліковані перед тим імунохіміотерапією, чи 4 рази у хворих, котрі були ліковані перед тим ритуксимабом у монотерапії, чи обінтузумабом 1000 мг що 8 тиж. 12 разів. Альтернативою для підтримання може бути консолідуюча радіоімунотерапія.

Лікування рефрактерного захворювання чи рецидиву: рецидив FL має бути підтверджений гістологічно, щоб виключити трансформацію у агресивну лімфому. Показання до лікування рецидиву чи прогресії FL є такі самі, як для лікування першої лінії. Не рекомендується використання ритуксимабу при рецидиві, якщо до рецидиву дійшло менше ніж за 6 міс. від попереднього лікування цим ЛЗ – тоді використовують схеми, основані на обінтузумабі (зареєстрований в тих показаннях у комбінації з бендамустином). У випадку рецидиву після 24 міс. від закінчення терапії першої лінії можна використовувати ту саму схему чи іншу схему імунохіміотерапії. У випадку ранніх рецидивів чи рефрактерності слід подати інший, ніж попередньо використовуваний, протокол імунохіміотерапії чи лікування, основане на ЛЗ молекулярного скерування, таких як: леналідомід у комбінації з антитілом анти-CD20 (показання незареєстровані), іделалізиб у монотерапії (після ≥2 ліній лікування, рефундуваний у Польщі), радіоімунотерапію чи лікування в межах клінічних досліджень. У США зареєстровані 2 нових інгібітори фосфатидилінозитолової-3-кінази у хворих після ≥2  ліній лікування: дувелізиб і копанлізиб. У випадку локалізованого рецидиву чи з метою контролю місцевих проявів можна подумати про RT. У хворих, котрі досягли цілковитої (CR) чи часткової (PR) ремісії після лікування другої і наступних ліній, рекомендується підтримуюча терапія, консолідація ауто-HCT чи, можливо, алло-HCT. Підтримуюча терапія ритуксимабом в/в у дозі 375 мг/м2 використовується що 12 тиж. 2 роки. Від тієї процедури відступають у хворих, у котрих дійшло до прогресії FL у процесі підтримуючого лікування ритуксимабом після лікування першої лінії чи протягом 6 міс. від його закінчення. Підтримання обінтузумабом виглядає як у випадку терапії першої лінії. Консолідація ремісії рефрактерного чи рецидиву FL за допомогою ауто-HCT можна провести у молодших хворих, без істотних супровідних хвороб, особливо при ранньому рецидиві, котрий з’явився після імунохіміотерапії першої лінії (<2 років). Мобілізація стовбурових клітин для ауто-HCT може бути неефективна після попереднього лікування з використанням аналогів пуринових основань, що повинно враховуватись при виборі лікування першої чи послідуючих ліній. Алло-HCT є методом терапії, що дає шанс на вилікування, але пов’язана з високою токсичністю і смертельністю з приводу трансплантації. Алло-HCT може розглядатися у окремих пацієнтів з рефрактерним і рецидивним FL – молодших, без супутніх хвороб, опірних щодо інших методів лікування, у тому числі у випадку ранніх рецидивів чи рецидиві після ауто-НСТ. Рекомендується кондиціонування зі зредукованою інтенсивністю (RIC).

Ризик гістологічної трансформації FL до агресивної лімфоми складає 3%/рік. Найчастіше то є DLBCL, але теж може бути HGBL, BL, LBL i CHL. Рідко теж може доходити до рецидиву у формі FL у хворих з діагнозованим до того часу DLBCL. Завжди треба перевірити, чи трансформована лімфома не є double hit, тому що в тому випадку процедура є іншою (див.розд. VI.G.3.4.1).  Рекомендується лікування гістологічної трансформації FL у DLBCL у межах клінічних досліджень. Поза ними застосовується імунохіміотерапія R-CHOP чи у хворих, лікованих до того антрациклінами – протоколи хіміотерапії, що використовують в рефрактерному чи рецидивному DLBCL. Після досягнення як мінімум PR можна розглянути ауто-HCT. При рефрактерному чи рецидивному трансформованому FL використовується терапія другої лінії DLBCL, з можливим ауто-НСТ чи алло-НСТ. У США зареєстровано 2 ЛЗ з механізмом CAR-T для лікування трансформації FL дo DLBCL, після  ≥2 ліній системної терапії: тісагенлеклеуцел і аксикабтагенцилолеуцел.

Варіанти FL:

1) дифузний варіант FL – частіше проявляється як великий пакет лімфовузлів в області паху. Гістологічно домінує розлита інфільтрація, в якій присутні малі лімфатичні фолікули (CD23+). У більшості випадків наявна del(1p36), у той же час немає t(14;18).

2) ядерний варіант FL – займає яєчко, частіше у дітей. Немає t(14;18).

3)  фолікулярна неоплазія in situ (ISFN) – означає наявність великої кількості клональних центроцитів BCL2+ в осередках розмноження лімфатичного вузла (чи позавузловій лімфатичній тканині), котрий не відповідає діагностичним критеріям FL (не має затертої будови). То може бути випадкова знахідка у реактивному чи зайнятому іншим новоутворенням лімфатичному вузлі. ISFN може прогресувати до FL, співіснувати з FL, або іншими лімфомами (що вимагає верифікації у випадку збільшених лімфовузлів. Навіть у 70% осіб >50-го р.ж. можна виявити В-клітини, подібні до FL (з реранжацією BCL2) у периферичній крові.

4) тип дванадцятипалий FL – стосується головним чином осіб середнього віку. Більшість випадків перебігає з ізольованим (ступінь ІЕ чи ІІЕ) зайняттям дванадцятипалої кишки чи інших відділів тонкого кишечника у вигляді численних, малих поліпів, побудованих з лімфатичних фолікулів у слизовій і підслизовій оболонках. Можуть бути знайдені випадково в процесі ендоскопії, проведеної з іншої причини. Прогноз дуже сприятливий - <10% прогресує до вузлової форми. Більшість хворих потребує тільки уважної обсервації.

5) педіатричний тип FL – може з’явитися також і у дорослих, значно частіше у чоловіків, ніж жінок (10:1), як ізольоване, безсимптомне збільшення лімфатичних вузлів голови і шиї. Немає t(14;18). Незважаючи на ступінь G3 перебіг є індолентний з дуже добрим прогнозом після хірургічного усунення.

6) первинно шкірна лімфома з центрів проліферації  (PCFCL) – є  найчастішою В-клітинною лімфомою шкіри. Виникає в основному у осіб середнього віку. Частіше приймає форму відокремлених шкірних змін на голові чи грудній клітці, рідше на нижніх кінцівках чи, іноді (15%), перебігає у формі багатовогнищевих шкірних змін. Ці зміни зазвичай не виразкують і мають тенденцію до рецидиву в області первинної локалізації; рідко доходить до узагальнення змін до інших тканин і органів. Клітини лімфоми PCFCL виказують експресію антигенів pan-B i BCL6, змінну експресію CD10 і рідко BCL2. Немає типових цитогенетичних і молекулярних змін.