Неходжкінські лімфоми (НХЛ)

лат. lymphoma non-Hodgkin

англ. non-Hodgkin lymphoma (NHL)

Визначеннявгору

Неходжкінські лімфоми (НХЛ) - це група злоякісних захворювань, яка характеризується клональною проліферацією лімфоїдних клітин, що відповідають різній стадії диференціації нормальних В і Т-лімфоцитів або природних кілерів (NK). Через морфологічну та функціональну неоднорідність лімфоїдних клітин, а також їх наявність у багатьох органах, НХЛ є гістопатологічно та клінічно різноманітними (табл. VI.G.1-1). 10 % усіх випадків лімфом — є лімфома Ходжкіна (розд. VI.G.4).

Класифікаціявгору

Нинішня класифікація НХЛ - це поділ, запропонований ВООЗ, який бере за основу діагностики гістологічні, імуногістохімічні, цитогенетичні та молекулярні критерії та клінічну картину захворювання (табл. VI.G.1-1). Ця класифікація показує походження клітини лімфоми з відповідно диференційованої нормальної лімфоїдної клітини. НХЛ поділяють на В-клітинні та Т або NK-клітинні лімфоми, а з урахуванням ступеня зрілості клітин, що спричиняють новоутворення — на новоутворення з клітин-попередників (лімфобластів), які дозрівають у первинних лімфоїдних органах (кістковий мозок, тимус) та з більш диференційованих клітин (зрілих лімфоцитів), які походять з периферичних лімфоїдних органів (лімфатичних вузлів, пеєрових бляшок, селезінки, лімфоїдної тканини слизової оболонки ШКТ). У клінічних цілях НХЛ поділяють на повільні (індолентні) та агресивні лімфоми (див. лікування та прогноз). Існують також т.зв. ранні лімфопроліферативні зміни, які протікають безсимптомно, але можуть прогресувати до симптоматичних лімфоїдних злоякісних утворень (моноклональний В-клітинний лімфоцитоз [МБЛ], моноклональна гамапатія неуточненого генезу (MGUS), папульозна неоплазія in situ [ISFN], неоплазія з клітин мантійної зони in situ).

Епідеміологіявгору

Поширеність НХЛ залежить від географічного району (найбільша у Європі та США); становить 2-18/100 000 чоловіків і 1-11/100 000 жінок. НХЛ займає шосте місце серед онкологічних захворювань за рівнем захворюваності, а також смертності від раку у дорослих. Захворюваність на НХЛ постійно зростала до початку XXI століття, і зараз здається стабільною, особливо в розвинених країнах. У Польщі виникає кілька нових випадків на 100 000 жителів на рік. Перший пік захворюваності припадає на 2-е і 3-е десятиліття, а другий на 6-е і 7-е десятиліття життя.

Більшість НХЛ — це новоутворення з В-клітин (86 %), рідше Т-клітин (12 %) та NK-клітин (2 %). Відносна частота окремих підтипів також залежить від географічного району. Найбільш поширені типи НХЛ — це дифузна В-великоклітинна лімфома (ДВКЛ; 30–35 %) і фолікулярна лімфома (ФЛ; 10–20 % у Західній Європі та США).

ЕТІОПАТОГЕНЕЗвгору

Етіологія

Етіологія більшості НХЛ невідома. До факторів, що мають доведений причинно-наслідковий зв’язок з НХЛ, відносяться екологічні, інфекційні, імунологічні та ятрогенні фактори. Генетична схильність також відіграє важливу роль. Родичі першого ступеня споріднення у хворого з НХЛ, лімфомою Ходжкіна та ХЛЛ мають підвищений ризик розвитку новоутворень лімфатичної системи в 1,7, 3,1 та 8,5 разів відповідно.

1. Екологічні фактори

Вища захворюваність на НХЛ спостерігається у фермерів (контакт з гербіцидами та пестицидами), людей, що піддаються дії іонізуючого випромінювання, а також у пожежників та людей з ожирінням (ІМТ ≥30 кг/м²).

 

2. Вірусні інфекції

1) Т-лімфотропний вірус людини І типу (human T-cell leukemia/lymphoma virus type 1 – HTLV-1) -  в популяціях з підвищеною частотою антитіл проти HTLV-1 більша захворюваність на Т-клітинний лейкоз/лімфому дорослих (ТЛД). Однак ТЛД зустрічається лише у 2-4 % заражених людей, що підтверджує його багатофакторний етіопатогенез.

2) вірус Епштейна—Барр (Epstein-Barr virus – EBV) - інфікування ВЕБ зустрічається у 95 % усіх випадків ендемічної лімфоми Беркітта (ЛБ) та майже у 20 % випадків ЛБ, що виникають за межами Центральної Африки. ВЕБ також є важливим етіологічним фактором інших НХЛ (ВЕБ + ДВКЛ, NOS, DLBCLCI, ЛГ, ПВЛ, ПБЛ, NK-ВГЛ, АІТЛ, ENLNT-NK / T), особливо у людей з імунодефіцитом, наприклад, під час ВІЛ-інфекції або після пересадки органів (ПТЛПР). Взаємодія вірусного білка, що трансформується LMP1, з антиапоптотичним клітинним рецептором для фактора некрозу пухлини (ФНП) відіграє важливу роль у проліферації заражених В-клітин. Збільшена тривалість життя та підвищена проліферація інфікованих лімфоцитів В сприяє утворенню цитогенетичних порушень, включно з перенесенням онкогену MYC з 8 хромосоми в регуляторні ділянки генів імуноглобуліну на хромосомах 2, 14 або 22. Ці аберації призводять до активації онкогену MYC та автономної проліферації клітин.

3) вірус імунодефіциту людини (ВІЛ, human immunodeficiency virus – HIV) — НХЛ - поширене ускладнення ВІЛ-інфекції, головним чином при розвиненій формі захворювання (СНІД). Ймовірно, внаслідок значного погіршення імунітету вірус ВІЛ сприяє появі інших вірусних інфекцій (напр., ВЕБ, HHV-8) та накопиченню цитогенетичних аберацій, які призводять до лімфоматозних трансформацій (розд. XI.I).

4) вірус герпесу людини 8-го типу (human herpes virus type 8 – HHV-8) - є етіологічним фактором саркоми Капоші, але у хворих інфікованих ВІЛ ризик розвитку первинної випітної лімфоми (ПВЛ) збільшується у 15-ть разів. Лімфопроліферативні захворювання, пов'язані з HHV-8 (включаючи HHV8 + ДВКЛ, NOS та мультицентричну хворобу Касмена), також найчастіше зустрічаються при ВІЛ-інфекції.

5) вірус гепатиту С (ВГС, hepatitis C virus – HCV) - інфекція ВГС пов'язана з підвищеним ризиком розвитку лімфоплазмоцитарної лімфоми (ЛПЛ) і ЛКМЗ селезінки та інших лімфоїдних злоякісних новоутворень, особливо з синтезом кріоглобуліну.

3. Бактеріальні інфекції та аутоімунні захворювання

Є важливими етіопатогенними факторами НХЛ, в першу чергу лімфоми з клітин маргінальної зони (ЛКМЗ), новоутворень, що розвиваються в лімфоїдній тканині слизової оболонки ШКТ та в залозах зовнішньої секреції (mucosa-associated lymphoid tissue – MALT), дихальних шляхах bronchus-associated lymphoid tissue – BALT) і в шкірі (skin-associated lymphoid tissue – SALT). Розвиток MALT лімфоми шлунка (розд. III.D.6.2) є наслідком зараження Helicobacter pylori. В початковому періоді запальної реакції лімфоцити В і Т потрапляють до слизової шлунка як імунна відповідь на наявність бактерій. Персистентна антигенна стимуляція реактивних лімфоцитів може призвести до генетичної нестабільності та цитогенетичних аберацій в цих клітинах: транслокації t(11;18)(q21;q21), t(1;14)(p22;q32), t(14;18)(q32;q21), трисомії 3-ї хромосоми та мутації генів TP53 та MYC, що призводять до автономної проліферації клітин лімфоми, незалежно від первинного етіологічного фактора. Схожу послідовність етіопатогенетичних механізмів, як видається, можна застосувати до інших MALT лімфом, що виникають внаслідок локальних (хронічний аутоімунний тиреоїдит [тиреоїдит Хашимото],  синдром Шегрена) та системних (системний червоний вовчак [СЧВ], РА) аутоімунних захворювань. Бактеріальній інфекції часто передують ЛКМЗ, яка локалізується поза ЛФ: шкірній часто передують інфекції Borrelia burgdoferi, кишковій – Campylobacter jejuni (хвороба α-важких ланцюгів - розд. VI.G.5.6), орбітальної зони – Chlamydia psittaci, легеневій – Achromobacter xylosoxidans.

4. Імунодефіцит, вроджений або набутий

Збільшує ризик розвитку НХЛ. Серед хворих із синдромом Віскотта-Олдріха, атактично-телеангіоектатичним синдромом та іншими вродженими синдромами імунодефіциту —  лімфоми становлять ⅓ - ⅔ всіх випадків захворювань на новоутворення. Ризик розвитку НХЛ є вищим у хворих, які проходять хіміотерапію або променеву терапію при інших видах раку. Імуносупресивна терапія у хворих після трансплантації органів або гемопоетичних клітин сприяє проліферації ВЕБ-інфікованих поліклональних В-лімфоцитів та їх трансформації в НХЛ, особливо з локалізацією поза лімфатичними вузлами (посттрансплантаційні лімфопроліферативні розлади [post-transplantation lymphoproliferative disorders – PTLD]). Ризик захворіти після трансплантації серця в >60 разів більший, ніж у загальної популяції, а після трансплантації нирок або кісткового мозку збільшується в 50 разів. У хворих на СНІД лімфоми зустрічаються в 100 разів частіше, ніж у загальній популяції.

5. Хіміотерапія

До групи ризику розвитку НХЛ належать люди, які проходили курс хіміотерапії, особливо в поєднанні з променевою терапією.

Патогенез

Незалежно від етіологічного чинника патогенетичні механізми, що призводять до злоякісної трансформації лімфоцитів, схожі та полягають у виникненні генетичної нестабільності з подальшим порушенням регуляції експресії онкогенів або втратою генів-супресорів пухлинного росту (антионкогенів).

1. Транслокації онкогенів (табл. VI.G.3-1)

Хромосомні аберації в НХЛ зазвичай стосуються зон активної перебудови генетичного матеріалу в фізіологічних умовах. Цитогенетичні аберації, пов'язані з В-клітинними лімфомами, найчастіше є врівноваженими транслокаціями онкогенів, що належать до різних класів факторів транскрипції, в ділянці регуляторних генів для легких (IGK для κ, IGL для λ) та важких (IGH) ланцюгів імуноглобулінів (Ig) на хромосомах 14, 2 і 22 (IGH на 14, IGK на 2, IGL на 22). Для Т-лімфоцитів та їх попередників такими ділянками є локуси регуляторних генів, що кодують субодиниці Т-клітинних рецепторів (TCR), включно з ланцюгами α та δ на хромосомі 14 та β та γ на хромосомі 7.

2. Цитогенетичні аберації та мутації генів-супресорів пухлинного росту

Мутації та делеції генів-супресорів пухлинного росту не характерними для окремих гістопатологічних підтипів НХЛ і зазвичай виникають на пізніх стадіях захворювання. Виникнення цих мутацій у клітинах лімфоми з описаними вище генетичними абераціями спричиняє її стійкість до хіміотерапії та променевої терапії та пов'язується з поганим прогнозом. Найбільш дослідженими генами цієї групи є —  ген TP53 та ген retinoblastoma. Доведений вплив на клінічний перебіг захворювання також мають структурні порушення хромосом 1, 6, 7, 11, 13 і 17, виявлені як вторинні цитогенетичні аберації в >50 % випадків НХЛ. Їх виникнення пов'язане зі збільшенням лікарської стійкості клітин лімфоми, меншим відсотком отриманих ремісій та з коротшим загальним виживанням хворих незалежно від гістопатологічного типу лімфоми.

КЛІНІЧНА КАРТИНАвгору

Лімфоми можуть локалізуватися в лімфатичних вузлах (найчастіше) або виникати поза ЛВ (екстранодальне ураження). Нижче наведено найпоширеніші причини, чому хворі звертаються до лікаря.

1. Лімфаденопатія

Характеризується зазвичай повільним прогресуванням. Вузли, як правило, неболючі, шкіра над ними незмінена, діаметром >2 см, з тенденцією до утворення пакетів. Періодичне зменшення розмірів збільшених ЛВ не сприяє диференціації між лімфомою та реактивним збільшенням вузлів, оскільки спонтанна, часткова або повна регресія збільшених ЛВ може відбутися в НХЛ, особливо при фолікулярній лімфомі. Швидке збільшення лімфатичних вузлів дозволяє запідозрити НХЛ з агресивним перебігом (напр., лімфому Беркітта).

1) синдром верхньої порожнистої вени та накопичення рідини в плевральних порожнинах — пов'язані з великою масою збільшених лімфатичних вузлів середостіння

2) асцит та набряк нижніх кінцівок — пов'язані з компресією нижньої порожнистої вени значно збільшеними лімфатичними вузлами живота і таза

2. Симптоми наявності екстранодальної пухлини

1) біль у животі — внаслідок значного, особливо швидкого збільшення селезінки або печінки

2) анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія — внаслідок значного збільшення селезінки та/або інфільтрації кісткового мозку

3) жовтяниця — внаслідок інфільтрації печінки

4) задишка та/або плевральний випіт — наслідок інфільтрації клітинами лімфоми легеневої тканини та/або плеври

5) біль у животі, кровотечі, симптоми непрохідності ШКТ, синдроми мальабсорбції — при лімфомах, що розвиваються в ШКТ

6) симптоми, пов’язані з інфільтрацією клітинами лімфоми шкіри, щитовидної залози, слинних залоз і, рідше, серця та перикарда, нирок і наднирників, репродуктивних органів, очей та орбітальної зони, молочних залоз

7) неврологічні симптоми центрального походження — спричинені інфільтрацією мозкових оболонок або наявністю солідних внутрішньомозкових інфільтратів

8) неврологічні симптоми периферичного походження — спричинені проникненням інфільтрату лімфоми із заочеревинного простору в спинномозковий канал та здавленням спинного мозку і нервових корінців, інфільтратом лімфоми та патологічними переломами хребців, паранеопластичними синдромами або моноклональною гамапатією.

 

3. Симптоми інфільтрації кісткового мозку

Лейкоцитоз, рідше лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія. Анемія при НХЛ не завжди свідчить про ураження кісткового мохзку; може також виявитись анемією хронічних захворювань аутоімунного гемолітичного генезу або наслідком значного гіперспленізму, виникати внаслідок гострої або хронічної крововтрати у випадку локалізації лімфоми в ШКТ або супутньої тромботичної тромбоцитопенічної пурпури.

4. Загальні симптоми

Лихоманка, нічна пітливість і втрата маси тіла — свідчать про активність захворювання, тому зазвичай спостерігаються перед початком лікування, під час прогресування або високого ступеня поширення хвороби, а також в процесі гістологічної трансформації повільної лімфоми в агресивну форму.

Діагностикавгору

Допоміжна дослідження

Остаточний діагноз НХЛ встановлюється лише на підставі гістологічного дослідження цілого лімфатичного вузла або фрагменту ураженого органа. Це дає можливість оцінити розмитість архітектури вузла внаслідок інфільтрації клітинами лімфоми та тип інфільтрату (грудковий, дифузний). Якщо є підозра на НХЛ, слід розширити гістологічну оцінку, додатковим імуногістохімічним дослідженням, яке диференціює лімфоми:

1) з реактивними змінами, м.ін. шляхом фарбування на наявність моноклональних легких ланцюгів Ig (κ або λ)

2) з новоутвореннями, що походять з інших тканин, напр., шляхом фарбування на присутність цитокератину (маркер новоутворень з епітеліальної тканини) або антигену CD45 (загальний лейкоцитарний антиген).

 

Застосування більш специфічних моноклональних антитіл також дозволяє виявити лінійну належність даного клону лімфоїдних клітин

1) В-клітинного - маркери пан-В: CD19, CD20, CD22, CD79a

2) Т-клітинного - маркери пан-Т: CD2, CD3, CD7

3) з клітин NK - CD16, CD56

а також для більш детальної оцінки ліній клітин В (CD5, CD10, CD23) та Т (CD4, CD8).

Новоутворення зі зрілих В-клітин поділяються на лімфоми з малих В-клітин (табл. VI.G.3-2), до яких відносяться індолентні В-клітинні лімфомии і МКЛ, і на лімфоми з середніх та великих В-клітин (табл. VI.G.3-3), до яких відносяться дифузна В-великоклітинна лімфома (ДВКЛ) та її варіанти, В-клітинні лімфоми з високим ступенем злоякісності (HGBL), лімфома Беркітта (ЛБ). Імунофенотипова діагностика Т-клітинних НХЛ є складніша, ніж В-клітинних, оскільки не існує еквівалентної рестрикції відносно легких ланцюгів. Новоутворення дозволяють запідозрити: селективна експресія CD4 або CD8, відсутня експресія CD4 або CD8, коекспресія CD4 або CD8 та втрата експресії пан-Т антигенів (особливо CD5 і CD7).

У сумнівних випадках ці дослідження можуть бути доповнені імунофенотиповою оцінкою, з використанням більш широкої панелі моноклональних антитіл, включно з тими, що спрямовані проти білкових продуктів онкогенів (BCL2, BCL6, циклін D1, MYC) або химерними білками, отриманими в результаті транслокації генетичного матеріалу, напр., NPM1-ALK [t(2;5)] або CLTC-ALK [t(2;17)]. В табл. VI.G.3-2, табл. VI.G.3-3 i табл. VI.G.3-4 представлено імунофенотипові характеристики лімфом. Проліферативний пул НХЛ (виражені у відсотках клітини пухлини, що активно діляться) оцінюють виходячи з експресії білка Ki-67. Імунофенотипізація за допомогою проточної цитометрії свіжої нефіксованої клітинної суспензії може відігравати допоміжну роль у діагностиці НХЛ.

Рідше діагностику НХЛ доповнюють цитогенетичними та молекулярними дослідженнями, що дозволяють оцінити клональність лімфоїдних клітин (перебудову легких та важких ланцюгів Ig або субодиниць TCR) та виявити специфічні генетичні порушення для даного підтипу лімфоми (табл., VI.G.3-1). Як при діагностиці, так і при рецидиві ДВКЛ, слід виконати дослідження на наявність перебудови гена MYC методом флюоресцентної гібридизації in situ (FISH), а якщо вона буде виявлена, слід також виконати FISH для виявлення перебудови BCL2 та BCL6. Випадки з перебудовою MYC і BCL2 або BCL6 (double hit lymphoma) або з наявністю всіх трьох перебудов (triple hit lymphoma) класифікуються як В-клітинні лімфоми з високим ступенем злоякісності (high-grade B-cell lymphoma – HGBL).

 Все більшого значення набуває дослідження профілю експресії генів у діагностичному матеріалі, який оцінюється за допомогою генних мікрочипів. Цей метод дозволив визначити нові підтипи НХЛ у межах відомих раніше захворювань, а також дозволяє підтвердити діагноз конкретного типу лімфоми, яка не відповідає класичним діагностичним критеріям.

Діагностична тактика

Для того, щоб вибрати оптимальний метод лікування та оцінити його ефективність в майбутньому, гістопатологічну діагностику НХЛ доповнюють:

1) оцінкою клінічної запущеності (clinical stage – CS) захворювання згідно з модифікованою в Lugano (2014) класифікацією  Ann Arbor (табл. VI.G.3-5) для первинно вузлових лімфом (шлункові MALT-лімфоми, ГМ/СС та первинні лімфоми ЦНС мають окремі класифікації клінічної запущеності)

2) визначенням прогностичних факторів, що входять до міжнародного прогностичного індексу (International Prognostic Index [IPI], та IPI скоригований за віком [Age Adjusted IPI – aaIPI], табл., VI.G.3-6) для агресивних форм лімфоми, індексу FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index, табл. VI.G.3-7) для фолікулярної лімфоми та індексу MIPI Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index) для лімфоми з клітин мантійної зони (МКЛ).

Тому у кожного хворого з діагнозом НХЛ слід ретельно зібрати анамнез і фізикально обстежити та провести відповідні допоміжні дослідження, з особливою увагою до:

1) наявності загальних симптомів

2) оцінки функціонального стану хворого згідно критеріїв Eastern Cooperative Study Group (ECOG; табл. X.E.4-3), наявності супутніх захворювань,  геріатричної оцінки у людей похилого віку - розд. X.E.5

3) пошуку вузлових та позавузлових патологічних вогнищ, у тому числі за допомогою досліджень, що дозволяють виявити зміни, недоступні для фізикального обстеження, напр., (табл. VI.G.3-8):

а) поєднаної позитронно-емісійної томографії з комп'ютерною томографією (ПЕТ-КТ) - основується на  поглинанні фтордезоксиглюкози (18F-FDG) і дозволяє диференціювати активні ділянки пухлинної тканини з метаболічно неактивними вогнищами фіброзу та рубцюванням (табл. VI.G.3-9); є показанням у разі FDG-авідних лімфом (більшість агресивних лімфом) для оцінки клінічної запущеності хвороби перед початком лікування та для оцінки відповіді на лікування після його закінчення; також тривають дослідження щодо використання ПЕТ- КТ під час лікування (interim PET-TK – iPET), але сьогодні не рекомендується робити терапевтичні рішення на основі результату iPET, за винятком, явного прогресування захворювання; через можливість неспецифічного поглинання ФДГ запаленими тканинами, що розвиваються в результаті призначеного лікування, рекомендується проводити ПЕТ- КТ ≥3 тижні (оптимально 6–8 тижнів) після закінчення останнього циклу хіміотерапії, через 2 тижні після застосування Г-КСФ і через 3 місяці після променевої терапії; ПЕТ- КТ може бути використана для вибору місця біопсії у разі підозри на трансформацію  в індолентну лімфому (інтенсивність поглинання маркера в агресивних лімфом вище)

б) комп’ютерна томографія (КТ, з контрастом) грудної клітки, черевної порожнини та малого тазу — рекомендується в поєднанні з ПЕТ-КТ для оцінки клінічної запущеності при FDG-авідних лімфомах і як єдине візуальне обстеження при лімфомах, які характеризуються низьким поглинанням ФДГ або  його відсутністю (ХЛЛ/ЛМЛ, ЛПЛ/МВ, ЛКМЗ); у їхньому випадку КТ з контрастом також служить для оцінки ефективності лікування

 

в) аспіраційна біопсія та трепанобіопсія кісткового мозку — в усіх випадках, окрім ДВКЛ з ураженням кісткового мозку в ПЕТ-КТ

г) магнітно-резонансна томографія (МР) — є методом вибору в диференціації змін у центральній нервовій системі (ЦНС) та у всіх хворих з високим ризиком ураження ЦНС

д) люмбальна пункція, з відбором спинномозкової рідини для цитологічного та імунофенотипового досліджень —  у хворих з високим ризиком ураження ЦНС агресивними В-клітинних лімфомами чи з підозрою на ураження ЦНС, зокрема у кожного хворого з ГЛЛ/ЛБЛ і ЛБ.  При ДВКЛ та HGBL високий ризик ураження ЦНС визначається як: 4-6 балів за шкалою CNS-IPI (включаючи 5 балів з IPI [див. вище] та 1 бал за ураження нирок або надниркових залоз), double/triple hit lymphoma, лімфоми при ВІЛ-інфекції, ураження окремих позавузлових органів (яєчка, кісткового мозку, молочної залози, нирок, надниркових залоз, епідурального простору або кісток, яєчників і придаткових пазух)

е) ендоскопічні дослідження при підозрі на зміни шлунково-кишкового тракту або дихальної системи

4) лабораторних досліджень:

а) загальний аналіз периферичної крові

б) біохімічні показники функції печінки та нирок, сечової кислоти

в) активність ЛДГ у сироватці крові

г) концентрація β2-мікроглобуліну у сироватці крові

д) прямий антиглобуліновий тест

е) дослідження на наявність інфікування ВІЛ, HBV, HCV та в окремих випадках (ПТЛПР, ENLNT-NK/T) - ВЕБ.

є) електрофорез білків сироватки крові і концентрація імуноглобулінів  - при індолентних ХНЛ (ХЛЛ/ЛМЛ, ФЛ)

ж) тест на вагітність у жінок репродуктивного віку

5) ЕКГ; ехокардіографія: у кожного хворого, у якого планується застосування антрациклінів або променева терапія (ПТ) середостіння

6) збереження репродуктивної функції – розд. X.E.6.7.

Диференційна діагностика

Інші причини виникнення симптомів захворювання, насамперед:

1) загальних симптомів — особливо важко диференціювати, оскільки більшість хворих з самого початку виявляють імунодефіцит, який згодом посилюється хіміотерапією та імунотерапією. Дефіцит гуморального та клітинного імунітету сприяє розвитку інфекцій різної, часто комбінованої  та атипової етіології. Діагноз лімфоми є дуже малоймовірним, якщо ці симптоми не супроводжуються збільшеними лімфатичними вузлами, збільшеною печінкою або селезінкою або наявністю змін в інших органах.

2) лімфаденопатії – розд. VI.B.2.1

3) збільшеної селезінки - розд. VI.B.2.2.

ЛІКУВАННЯ і прогнозвгору

Протипухлинна терапія

Вибір методу лікування залежить від гістологічного типу, клінічної стадії запущеності лімфоми, наявності  специфічних прогностичних факторів, функціонального стану хворого та наявності супутніх захворювань (включно з геріатричною оцінкою - розд. X.E.5) на початку захворювання. Для клінічних цілей та для полегшення вибору лікування НХЛ поділяють на повільні (індолентні) та агресивні лімфоми (див. нижче). Лікування окремих форм захворювання описано у відповідних розділах.

Методи лікування лімфом (розділ X.E), часто застосовуються в поєднанні:

1) хірургічне лікування — мало застосовується, лише в окремих випадках локальних індолентних лімфом (напр., спленектомія при ЛКМЗ селезінки)

2) променева терапія (ПТ) — метод опромінення первинно уражених ділянок (involved field radiation therapy – IFRT) або з охопленням тільки пухлини і здорової тканини, що до неї прилягає (involved site radiation therapy – ISRT)

а) радикальна ПТ індолентних лімфом з обмеженим поширенням патологічного процесу

б) ПТ, як додаткова терапія до імунохіміотерапії при агресивних лімфомах, особливо з обмеженим поширенням

3) хіміотерапія з використанням цитостатиків активних по відношенню до лімфоцитів (м.ін. циклофосфамід, вінкристин, структурні аналоги пурину, антрацикліни)

а) комбінована хіміотерапія — основний метод лікування більшості лімфом, особливо запущених; схеми хіміотерапії — табл. VI.G.3-10 та табл. VI.G.3-11; Однією з найбільш часто застосовуваних схем є CVP (циклофосфамід + вінкристин + преднізон) при індолентних лімфомах та CHOP (циклофосфамід + доксорубіцин + вінкристин + преднізон) у комбінації з антрацикліном — при агресивних лімфомах

б) монотерапія — при деяких індолентних лімфомах і як паліативне лікування при агресивних лімфомах

в) інтратекальна хіміотерапія (метотрексат, цитарабін) для профілактики та лікування ураження ЦНС агресивними лімфомами

4) кортикотерапія — завдяки сильному антилімфоцитарному ефекту ГК застосовують в більшості комбінованих схемах хіміотерапії (CVP, CHOP) і в монотерапії як циторедуктивне або паліативне лікування

5) лікування вірусних (напр., ВІЛ) та бактеріальних (напр., H. pylori) інфекцій, що беруть участь в етіопатогенезі НХЛ

6) молекулярна таргетна терапія (зокрема імунотерапія)

- ритуксимаб (R, anty-CD20) — завдяки наявності CD20 на лімфоцитах В, зазвичай застосовується у всіх В-клітинних НХЛ; як монотерапія (при індолентних лімфомах, як підтримуюча терапія в ремісії) або частіше в поєднанні з хіміотерапією (імунохіміотерапія, напр., R-CHOP, R-CVP); перед початком лікування слід провести дослідження на наявність інфекції HBV (визначення HBsAg i анти-HBc, i додатково HBV DNA), а у разі підтвердження зараження — профілактику реактивації HBV або противірусне лікування активної інфекції

- обінутузумаб — антитіло anty-CD20, зареєстроване для лікування ХЛЛ/ЛМЛ і ФЛ

- алемтузумаб (anty-CD52) — у вибраних випадках ХЛЛ/ЛМЛ, а також при деяких Т-клітинних НХЛ (Т-ПЛЛ, кліічно запущений ГМ)

- брентуксимаб ведотин (антитіло анти-CD30, кон'юговане з цитостатиком) — при резистентних та рецидивуючих ЛХ та НХЛ CD30+ (АВКЛ, деякі ПТКЛ та DLBCL)

- ніволумаб і пембролізумаб (анти-PD-1; препарати зв'язуються з рецептором запрограмованої клітинної смерті 1 [PD-1] на здорових лімфоцитах Т, в результаті чого посилюється протипухлинниа імунна відповідь)

- ібритумомаб тіуксетан (антитіло анти-CD20 кон'юговане з радіонуклідом Itr90 - радіоімунотерапія) — при ФЛ з перебігом без ураження кісткового мозку або з інфільтрацією ≤25 % одноядерних клітин, загальною клітинністю >15 % і к-стю тромбоцитів >100 000/мкл, для уникнення ятрогенної аплазії кісткового мозоку

б) інші ЛЗ, включаючи інгібітори кіназ, що застосовуються окремо або в поєднанні з хіміотерапією або імунотерапією: бортезоміб (інгібітор протеасом), леналідомид (імуномодулюючий препарат), інгібітори кінази Брутона (ібрутиніб, акалабрутиніб), інгібітори фосфатидилінозитол 3-кінази (іделалісиб, дувелізіб, копанлізиб), інгібітори гістондеацетилази (ромідепсин, беліностат)

7) клітинна імунотерапія, включно з трансплантацією гемопоетичних клітин (ТГСК; розд. VI.L)

а) хіміотерапія у високих дозах (найчастіше за схемою BEAM), підтримувана алоТГСК (auto-HCT) — головним чином при агресивних лімфомах, особливо при резистентних та рецидивуючих

 б) алогенна ТГСК (алоТГСК) — використовує ефект  трансплантат проти ліифоми (graft-versus-lymphoma – GvL) і може бути єдиним методом, що дає шанс на одужання; застосовується при рецидивних та резистентних випадках, особливо після аутоТГСК. Через високу токсичність процедури з мієлоаблативним кондиціонуванням  та пов’язану з ним смертність (transplant-related mortality — TRM), більш поширеним методом є алоТГСК з кондиціонуванням зі зниженою інтенсивністю (reduced-intensity conditioning – RIC), який можна проводити навіть у людей похилого віку або із супутніми захворюваннями.

в) аутологічні Т-клітини з химерним антигенним рецептором (CAR-T) анти-CD19 (tisagenlecleucel та aksykabtagen cyloleucel) — головним чином при резистентних та рецидивуючих агресивних лімфомах (ДВКЛ після ≥2 ліній лікування), у тому числі в додаткове лікування перед ТГСК

8) лікування первинних лімфом шкіри

У багатьох випадках НХЛ, також в першій лінії лікування (ПТКЛ, DLBCL підтип ABC, HGBL), рекомендується направляти хворих на клінічні дослідження.

Підтримуюча терапія

1. Профілактика і лікування нудоти та блювання – розд. X.E.6.1

2. Профілактика та лікування синдрому розпаду пухлини — розд. X.E.6.3

3. Лікування нейтропенічної лихоманки (застосування Г-КСФ) — розд. X.E.6.2

4. Лікування побічних ефектів протиракових препаратів — розд. X.E.4; тактика при застосуванні високих доз метотрексату – розд. VI.G.3.5

5. Лікування невідкладних станів (м.ін., синдром верхньої порожнистої вени, підвищення внутрішньочерепного тиску) — розд. X.F

Лікування індолентних НХЛ

Тривалість життя хворих без лікування становить  від кількох до кільканадцяти років. Зазвичай (у 85 % випадків) хвороба з самого початку є клінічно запущеною. (II-IV стадії) — перебігає з егнералізованою лімфаденопатією, інфільтрацією кісткового мозку і периферичної крові та часто з ураженням печінки і селезінки. Загальні симптоми спостерігаються рідко, а їх прогресія є повільною. До цієї групи лімфом відносять: усіх лімфоми з малих В-клітин, за винятком більшості випадків МКЛ (ФЛ, хронічні лімфоцитарні лейкози [ХЛЛ/ЛМЛ, В-ПЛЛ, ВКЛ]), моноклональні гамапатії ЛПЛ/МВ, хвороби важких ланцюгів, лімфоми з клітин маргінальної зони (ЛКМЗ, MALT, НЛМЗ), і лише деякі лімфоми Т і NK-лінії (первинні лімфоми шкіри [ГМ, T-LPD-30+],  ВГЛ [Т-ВГЛ, ХЛПЗ-NK).

В даний час вилікувати індолентні НХЛ неможливо (це стосується більшості стандартних методів). Винятки становлять:

1) обмежена локалізація неопластичного процесу (І/II стадії), при якій інколи спостерігається спонтанний регрес хвороби (напр., ФЛ)

2) вилікування за допомогою ерадикації етіологічного фактору з застосуванням антибіотикотерапії (напр., Helicobacter pylori при MALT шлунка)

3) хірургічного видалення первинного лімфомного вогнища (напр., спленектомія при ЛКМЗ селезінки, щитоподібної залози або слинної залози при MALT ) у разі потреби з ад’ювантною променевою терапією

4) променева терапія при деяких ФЛ з обмеженим поширенням

5) алоТГСК у вибраних випадках.

У випадках, що не потребують негайного початку лікування, слід ретельно спостерігати за хворими та відмовлятися від лікування аж до прогресування захворювання. Показанням до початку терапії може бути поява загальних симптомів захворювання, значне збільшення лімфатичних вузлів або внутрішніх органів (печінки або селезінки), значна інфільтрація кісткового мозку та клінічно «злоякісна» локалізація лімфоми (наприклад лімфоми ЦНС, ураження кільця Вальдейера, шлунково-кишкового тракту). Хоча повільні ремісії НХЛ часті (>50 %), вони тривають недовго - від кількох до кількох десятків місяців. Хронічний перебіг з подальшими рецидивами є типовим. Середня загальна виживаність становить 8-10 років. Хоча ремісії індолентних НХЛ є частими (>50 % випадків), однак тривають недовго — від кількох до кількох десятків місяців. Хронічний перебіг з подальшими рецидивами є більш типовим. Середня загальна виживаність становить 8-10 років.

Більшість індолентних лімфом можуть зазнати гістологічної трансформації у сильно злоякісні лімфоми (переважно ДВКЛ), що може проявлятися швидким збільшенням лімфатичних вузлів, інфільтрацією нехарактерних позавузлових органів, розвитком загальних симптомів, підвищенням активності ЛДГ у сироватці крові та, можливо, гіперкальціємією. Тому рецидив індолентних лімфом (ФЛ, ЛКМЗ) повинен бути задокументований гістологічно, особливо, якщо спостерігаються симптоми. У цьому разі використовують ПЕТ-КТ для вибору місця біопсії (з найбільшою інтенсивністю поглинання маркера).

Лікування агресивних НХЛ

Тривалість життя хворих без лікування або після неефективного лікування становить від декількох тижнів до декількох місяців. До цієї групи лімфом відносять лімфоми з середніх та великих В-клітин (ДВКЛ та її морфологічні та клінічні варіанти, HGBL, ЛБ, МКЛ, ЛБЛ) та більшість периферичних NK- і Т-клітинних лімфом (Т-ПЛЛ, ANKL, ТЛД, ПТКЛ, АВКЛ, АІТЛ, ENLNT-NK/T, EATL, HSTL). Повна ремісія досягається у >60 % хворих, а одужання у 40–50 %. Відсоток довготривалої загальної виживаності, як правило, найвищий для найбільш агресивних В-клітинних лімфом (напр., ЛБ, ПМВЛ). Результати лікування гірші у людей похилого віку та у тих, хто має тяжкі супутні захворювання, які обмежують можливість застосування схем інтенсивної хіміотерапії.

Критерії оцінки відповіді на лікування

Для оцінки ефективності лікування використовується класифікація з Lugano (2014) з урахуванням клінічної ситуації, симптомів та інших показників відповіді на терапію — табл. VI.G.3-12. Резистентність до лікування індолентних НХЛ визначається як недосягнення хоча б часткової відповіді на лікування, а при агресивних НХЛ —  відсутність повної ремісії.

МОНІТОРИНГвгору

Не рекомендується проводити візуалізаційні дослідження як частина спостереження після лікування хворих із лімфомою. Такі дослідження є доцільними лише за клінічними показаннями. Рецидив лімфоми в тому ж або іншому підтипі ВООЗ завжди повинен бути підтверджений гістологічним дослідженням. Для лімфом з високим шансом на одужання (більшість агресивних лімфом) частота контрольних оглядів після повної ремісії повинна змінюватися - на початку кожні 3 міс. протягом перших 2 років (найвищий ризик рецидиву), потім кожні 6 місяців протягом наступних 3 років. Через 5 років для оцінки пізнього рецидиву та наслідків лікування рекомендується проводити контрольний огляд 1 ×/рік. У хворих з індолентною лімфомою існує постійний ризик рецидиву, тому їх слід обстежувати кожні 3-6 міс. залежно від факторів ризику рецидиву, застосовуваної терапії та отриманої відповіді на лікування. У рамках контрольних оглядів після лікування слід зібрати анамнез і фізикально обстежити, оцінити загальний аналіз крові, біохімічні дослідження та визначеити активність ЛДГ в сироватці крові.

Хворі які отримували лікування у зв'язку з лімфомою, мають підвищений ризик виникнення інших злоякісних новоутворень, особливо раку або саркоми в області після променевої терапії, мієлодиспластичного синдрому або гострої мієлоїдної лейкемії, що є вторинним до хіміотерапії алкілуючими ЛЗ (розд. VI.E.1, Особливі ситуації).