Лімфома з клітин плаща

ang. mantle cell lymphoma (MCL)

MCL частіше з’являється у осіб середнього і старшого віку – медіана віку захворювання становить 60-65 років. Становить 3-10% випадків NHL з річною захворюваністю 5/млн. і перевагою чоловічої статі 3:1. Первинною генетичною подією у патогенезі MCL є транслокація t(11;14)(q13;q32) поміж генами IGH i CCND1 наявна у  >95% випадків, що призводить до збільшеної експресії цикліну D1, відповідального за прогрес клітинного циклу з фази G1 дo S. У пізніших періодах хвороби приєднуються вторинні цитогенетичні і молекулярні порушення (напр.: ATM, TP53).

Зазвичай (>90% випадків) MCL розпізнаваний у періоді загального збільшення лімфовозлів, селезінки, а також зайняття кісткового мозку і периферичної крові (картина лейкозу з лейкоцитозом і панцитопенією). Часті позавузлові зміни, перед усім в області кільця Вальдейра і подальших частин травного тракту (можуть мати вигляд чисельних поліпів). Рідко доходить до дуже погіршуючого прогноз зайняття ЦНС, найчастіше оболонок мозку, особливо при рецидиві хвороби з високим Ki-67 i бластоїдному варіанті.

Діагноз ставиться на підставі гістологічного дослідження лімфовузла (мал. VI.G.3-5), в якому зазначено цілковите затирання будови через розлитий, рідше вузликовий інфільтрат моноформних В-клітин малого і великого розміру, з нерегулярним, часто ввігнутим ядром і характерним фенотипом (CD5+, CD23+). Трепанобіопсія кісткового мозку може слугувати для діагностики рідких випадків ізольованої лейкозної форми MCL. За допомогою проточної цитометрії у більшості хворих можна ствердити зайняття кісткового мозку. Крім класичного MCL можуть бути 4 більш рідкі морфологічні варіанти: з малих клітин (подібний до CLL/SLL), подібний до маргінальної зони і 2 клінічно агресивних – бластоїдний (нагадуючий лімфобласти) і плеоморфічний (нагадуючий DLBCL). Велику діагностичну цінність має виявлення в імуногістохімічному дослідженні збільшеної експресії цикліну D1, що повстає в результаті t(11;14), котру можна виявити у дослідженні FISH. Експресія цикліну D1 не є специфічною для MCL – може також проявитися у CLL, HCL, DLBCL і мієломі. У діагностиці випадків без t(11;14) буває допоміжна експресія транскрипційного фактора SOX11. Більшість з тих випадків проявляє реаранжацію генів CCND2 чи CCND3 і, відповідно, над експресію цикліну D2 чи D3.

У межах оцінки прогресії MCL можна використати як КТ (з контрастом) грудної клітки, черевної порожнини і тазу, так і ПЕТ-КТ, котра є більш придатною до підтвердження обмеженого ступеня (І-ІІ) хвороби перед планованою RT. Колоноскопію слід виконати тільки у випадку клінічних показань (домінуючих симптомів з боку травного тракту) чи з метою підтвердження обмеженого ступеня перед планованою RT. Діагностична люмбальна пункція рекомендується у разі підозри зайняття ЦНС (неврологічних проявів), у бластоїдному варіанті і можливим високим Ki-67 (>20–30%).

Клінічний перебіг MCL є дуже різний і вимагає індивідуального підходу. Більшість випадків MCL клінічно є помірно агресивна і одночасно невиліковна, як повільні лейкози. Медіана загальної виживаності (OS) складає 3-5 років, хоча у частини молодших хворих, лікованих інтенсивними схемами індукції, основаними на цитарабіні і ауто-HCT медіана виживаності ймовірно перевищує 10 років. Бластоїдний варіант характеризується швидкою динамікою, рефрактерністю до лікування і ранніми рецидивами, а MCL з індолентним перебігом (15-20% випадків) характеризується незвичайно повільним ростом, через що не вимагає лікування в моменті діагностування, тільки обсервації до появи прогресії хвороби. Два індолентних варіанти MCL описані в кінці розділу. Для оцінки прогнозу служить показник MIPI (включає вік хворого, ECOG, LDH i WBC) і MIPI-c, який включає додатково проліфераційну активність Ki-67, що має дуже несприятливий прогноз, якщо складає >30%. Вищезгадані показники можна вирахувати на сторінці: https://qxmd.com/calculate/mipi-mantle-cell-lymphoma-prognosis. Іншими несприятливими факторами є: бластоїдний і плеоморфічний варіанти, мутація TP53 i складений каріотип.

Лікування першої лінії: вибір початкового лікування залежить від віку хворого, супутніх захворювань, можливості отримання стовбурових кровотворних клітин і застосування ауто-HCT. Метою лікування є отримання CR. У рідких випадках обмеженої хвороби правильною поведінкою може бути опромінення зайнятої ділянки (RT 30–36 Гр) чи, особливо у разі появи несприятливих прогностичних факторів, лікування системне, як при вищих ступенях запущеності, можливо, з доповнюючою RT.

У запущеній хворобі (переважна більшість випадків) рекомендується імунохіміотерапія, як лікування, що індукує ремісію, чи лікування у межах клінічних досліджень. Протоколи інтенсивної індукції, що використовують у молодших хворих (≤65 років), у доброму загальному стані, без істотних терапевтичних обтяжень, спираються на високі дози цитарабіну, то: R-Hyper-CVAD/R-MA, поперемінні цикли R-CHOP i R-DHAP, ритуксимаб з поперемінними високими дозами цитарабіну (3 г/м2 ×2 р.д. протягом 2 днів) і maxi-CHOP (нордичний протокол), програма CALGB. У решті випадків використовується конвенціональна імунохіміотерапія: R-CHOP, BR (особливо у хворих, обтяжених хворобою серця чи в гіршому соматичному стані, [ECOG >1]), VR-CAP (модифікований R-CHOP з заміною вінкристину на бортезоміб [нерефундований у Польщі при тому показанні]), ритуксимаб з хлорамбуцилом (паліативне лікування, тільки у найбільш обтяжених хворих). З наведених вище конвенціональних схем перевагу надається BR, у зв’язку з більшою ефективністю і меншою токсичністю від R-CHOP. Також використовується схема R-BAC, в якій до бендамустину додаються середні дози цитарабіну. Лікування MCL за допомогою R-CVP, аналогів пуринів чи самого ритуксимабу не є правильним.

У пацієнтів, котрі досягли принаймні PR, слід розглянути консолідацію ауто-HCT, перед яким у випадку PR можна застосувати лікування другої лінії, так, щоби поліпшити ступінь відповіді. У хворих з хоча б PR, котрі не кваліфікуються до ауто-HCT (після неінтенсивної індукції, особливо після R-CHOP), слід розглянути підтримуючу терапію ритуксимабом (375 мг/м2 що 8 тиж.) протягом 2-х років чи до часу прогресії, рецидиву чи втрати толерантності. Лікування ритуксимабом що 8 тиж. протягом 3-х років слід стосувати після ауто-HCT.

Лікування рефрактерного захворювання чи рецидиву: немає встановленої схеми лікування рецидивуючої чи рефрактерної форми MCL, тому по мірі можливості, таких хворих слід лікувати в межах клінічних досліджень. У зв’язку з фактом придбання клітинами MCL опірності до класичних хіміотерапевтиків, лікування хворих на MCL у першому і послідуючих рецидивах має зазвичай паліативний характер, якщо хворий не є кандидатом до ауто-HCT, чи у виняткових випадках алло-HCT. Таким чином, вибір лікування повинен в основному враховувати забезпечення найкращої якості життя, а не прагнення до максимальної терапевтичної відповіді. Рішення, що стосується вибору лікування наступної лінії вимагає урахування таких факторів, як загальний фізичний стан, вік, супутні хвороби, попереднє лікування, а також час відповіді, отриманої після його застосування, ефективність кісткового мозку. Використовуються програми хіміотерапії (з, можливо, доповненням ритуксимабом [R]), що містять інші ЛЗ, ніж в попередньому лікуванні – рекомендовані схеми, перелічені у лікуванні першої лінії (R-CHOP, BR), при необхідності, інтенсивні протоколи, що використовуються при рецидивних і рефрактерних агресивних лімфомах (напр.: R-DHAP, R-ICE). У пацієнтів, котрі до цього часу не були піддані ауто-HCT, а не мають проти показів до цього, можна розглянути консолідацію ремісії ауто-HCT. Однак значна більшість хворих з рецидивним і рефрактерним MCL вимагає використання нерефундованих у Польщі ЛЗ молекулярного напрямку у монотерапії, разом з ритуксимабом чи до того часу використовуваною хіміотерапією: ібрутинібом, леналідомідом, бортезомібом (незареєстрований у Європі в другій лінії лікування MCL), акалабрутинібом (зареєстрований у США).  Найбільш рекомендується ібрутиніб і схема BR (якщо не була попередньо застосована). У виняткових випадках, серед молодих хворих, можна розглянути алло-HCT, пам’ятаючи про високу смертність, пов’язану з трансплантацією і недоведену ефективність. Алло-HCT можна теж розглянути у хворих дуже високого ризику (див.вище) вже після першої лінії лікування.

Невузловий лейкозний MCL перебігає з невеликою масою пухлини у вигляді зайняття кісткового мозку і крові, можливо селезінки, але без істотного збільшення лімфовузлів. Клітини лімфоми нагадують CLL, є SOX11-негативні, показують мутований ген IGHV (класичний MCL має немутований  IGHV) і мають проліферативну активність Ki-67. Прогноз є кращим, ніж у класичному MCL – середня виживаність складає 6,5 років. Частина хворих є бессимптомною протягом певного часу і вимагає виключно обсервації. Хвороба може прогресувати до агресивної форми.

Неоплазія з клітин плаща in situ означає наявність клональних клітин з експресією цикліну D1 виключно в зоні плаща в реактивному лімфовузлі. Може з’явитися в декількох місцях чи бути одночасно з не вузловим лейкозним MCL. Перебіг хвороби лагідний,  хоча може прогресувати до класичного MCL.