Лімфоплазмоцитарна лімфома / макроглобулінемія Вальденстрема

лат. macroglobulinaemia Waldenström

англ. lymphoplasmacytic lymphoma (LPL), Waldenström macroglobulinemia (WM)

Історичні дані

1944 – хвороба вперше описана лікарем Вальденстремом (Waldenström)

ВИЗНАЧЕННЯвгору

Макроглобулінемія Вальденстрема (МВ) — це лімфоплазмоцитарна лімфома (LPL; див. також розд. VI.G.3), що локалізується в кістковому мозку, внаслідок чого його клітини продукують моноклональні імуноглобуліни IgM. LPL — це пухлина із зрілих малих В–лімфоцитів, плазмоцитоїдних лімфоцитів і плазмоцитів, локалізованих в кістковому мозку та, рідше, в лімфатичних вузлах і селезінці.

ЕПІДЕМІОЛОГІЯвгору

Щорічна захворюваність у Європі становить, за оцінками, ~7/млн. серед чоловіків і ~4/млн серед жінок, а в США — 3,4/млн. серед чоловіків і 1,7/млн. серед жінок. Середній вік при постановці діагнозу становить 64 роки.

ЕТІОПАТОГЕНЕЗвгору

Етіологія захворювання невідома. Звертають увагу на наступні фактори:

1) сімейний анамнез у 20 % випадків (описані випадки виникнення захворювання у близнюків);

2) частіше виникнення МВ у хворих із гепатитом С і після впливу іонізуючого випромінювання;

3) попередній МГНГ IgM.

Передбачається, що клітина, яка підлягає пухлинній трансформації, є B–клітиною імунної пам’яті. Мутація L265P гена MYD88 і гена CXCR4 відіграє важливу роль у патогенезі ЛПЛ. Симптоми захворювання пов'язані з інфільтрацією пухлинних клітин (цитопенія, рідше лімфаденопатія, збільшення печінки й селезінки, загальні симптоми) або наявністю моноклонального білка (синдром підвищеної в'язкості крові, полінейропатія, кріоглобулінемія, холодові аглютиніни, амілоїдоз). Утворення пентамерів IgM спричиняє збільшення в'язкості крові, що ускладнює її плин через капіляри. У тканинах можуть бути тканини лімфомних клітин, відкладення IgM або амілоїдні волокна.

КЛІНІЧНА КАРТИНАвгору

1) загальні симптоми: слабкість, легка втома (найбільш поширений симптом на момент постановки діагнозу), інші (у ~20 % хворих) — лихоманка, нічна пітливість, втрата маси тіла;

2) симптоми, пов'язані з синдромом підвищеної в’язкості крові (~30 %):

а) геморагічний діатез (найбільш поширений симптом цього синдрому) — кровотеча з носа та ясен, пурпура (через пригнічення полімеризації фібрину IgM і взаємодії IgM з поверхнею тромбоцитів);

б) зниження гостроти зору через зміни на очному дні (розширення вен сітківки, їх хоріоїдальні звуження, крововиливи, мікроаневризми, а на пізніх стадіях — набряк диска зорового нерва);

в) симптоми з боку центральної нервової системи — головний біль, раптова глухота, запаморочення, атаксія, ністагм, порушення свідомості (сонливість, сплутаність свідомості, кома);

г) погіршення серцевої недостатності;

3) збільшення лімфатичних вузлів (15–25 % хворих), збільшення селезінки або печінки (15–30 %), рідше (~4 %) ураження інших органів (легенів, нирок, кишківника, шкіри, ЦНС [синдром Бінга–Ніла]);

4) симптоми, пов'язані з парапротеїном IgM (20–30 %):

а) периферична полінейропатія (22 %) — повільно прогресуюча, дистальна, симетрична, сенсомоторна, більш виражена в нижніх кінцівках;

б) симптоми, пов'язані з кріоглобулінемією або холодовими аглютинінами (рідко, розд. VII.D.10.2.2.2 і розд. VI.D.6.2.1.2) — синдром Рейно, акроціаноз, пурпура та/або виразки;

в) симптоми супутнього AL–амілоїдозу – розд. VI.G.5.3;

5) рецидивуючі інфекції (спричинені дефіцитом інших імуноглобулінів і застосовуваним лікуванням).

ТИПОВИЙ ПЕРЕБІГвгору

Це індолентна лімфома і, в більшості випадків, вона має повільний перебіг. Близько 30 % хворих не мають клінічних симптомів (латентний перебіг). Середній час до виникнення симптомів МВ у цих хворих становить 5–10 років. ЛПЛ, як і інші лімфоми цього типу, може трансформуватися в агресивну лімфому (DLBCL) у 2–6 % випадків.

ДІАГНОСТИКАвгору

Допоміжні дослідження

1. Морфологія периферичної крові

1) нормоцитарна і нормохромна анемія (у 38 % хворих), спричинена трьома механізмами: порушення утворення еритроцитів у кістковому мозку, скорочення часу їх життя (аутоімунна гемолітична анемія з антитілами IgM холодного типу, тобто холодові аглютиніни) і крововтрата;

2) набагато рідше є лімфоцитоз (9 %), тромбоцитопенія (2 %) або нейтропенія (4 %);

3) рулонізація еритроцитів.

2. Зміни білків у сироватці крові й сечі через наявність білка моноклонального IgM

1) підвищена концентрація загального білка;

2) М–протеїн у сироватці крові під час електрофорезу, найчастіше мігруючий у фракції γ–глобуліну (моноклональна гіпергамаглобулінемія), наявність і тип якого слід підтвердити за допомогою імунофіксаціі;

3) підвищений рівень IgM (>30 г/л); хворі з IgM >50 г/л є в групі високого ризику розвитку синдрому підвищеної в’язкості крові; часто знижується IgG і IgA;

4) підвищена концентрація моноклональних легких ланцюгів (у 75 % хворих κ); аномальне співвідношення κ/λ (визначення легких ланцюгів не рекомендується для звичайної діагностики МВ, але це слід робити у разі підозри на AL–амілоїдоз або при нирковій недостатності);

5) наявність білка Бенс–Джонса в сечі (70 %), але його концентрація набагато нижча, ніж при мієломі, та не спричиняє захворювання нирок — рутинний електрофорез сечі не рекомендується.

3. Аспіраційна біопсія і трепанобіопсія кісткового мозку, біопсія лімфатичного вузла

Інфільтрація клітин із дрібних лімфоцитів, плазмоцитоїдних і плазматичних клітин; можливе збільшення кількості мастоцитів, що відрізняє МВ від ММ та інших лімфом. Часто візуалізуються так звані тільця Датчера (PAS—позитивні внутрішньоядерні включення, що складаються з IgM). Імунофенотип цих клітин (у проточній цитометрії та/або імуногістохімії): поверхневі IgM +, антигени pan–B (CD19+, CD20+, CD22+, CD79a+), CD5–, CD10–, CD23–. Наявність CD5, CD10 і CD23 у 10–20 % клітин не виключає МВ. Плазматичні клітини CD38+ i CD138+.

4. Цитогенетичні та молекулярні дослідження

Цитогенетичні дослідження не потрібні для рутинної діагностики. Лімфоїдні клітини в МВ характеризуються численними, але неспецифічними хромосомними порушеннями, що стосуються як кількості, так і структури хромосом. Найчастіше (>50 %) виявляється делеція 6q. Мутація L265P у гені MYD88 виявлена у > 90 % хворих, а мутація гена CXCR4 — у 30–40 %.

5. Інші лабораторні дослідження

1) значно збільшена ШОЕ;

2) підвищена концентрація β2–мікроглобуліну (>3 мг/л у 54 %) і активність ЛДГ (11 %);

3) коагулограма:

а) дисфункція тромбоцитів — патологічна агрегація, порушення адгезії, порушення ретракції згустка, збільшення часу кровотечі й формування згустку (PFA);

б) збільшення тромбінового часу;

в) зниження активності фактора Віллебранда в разі набутого синдрому Віллебранда;

4) кріоглобуліни (у 5–10 % хворих);

5) позитивна пряма проба Кумбса з наявністю холодових аглютинінів (розд. VI.D.6.2.1.2) — у 5 % хворих

6) підвищена в'язкість крові (сироватки): у нормі 1,8 сантипуаз (сП) (сп), однак, симптоми з'являються при >4  сП;

7) антитіла до мієлін–асоційованого глікопротеїну (анти–MAG) і/або анти–M1–гангліозидні (анти–GM1) антитіла, часто наявні при полінейропатії;

8) лабораторні артефакти, спричинені присутністю моноклонального білка, наприклад зниження ЛПВЩ, гіпербілірубінемія.

6. Візуалізаційні дослідження

Комп'ютерна томографія грудної клітки, живота й тазу в деяких випадках показує збільшення печінки, селезінки та лімфатичних вузлів. PET–КТ рекомендоване тільки в тому випадку, якщо підозрюється трансформація в DLBCL або наявність іншої пухлини.

7. Інші додаткові дослідження

Виконується в залежності від симптомів: нейрофізіологічні тести, біопсія жирової тканини черевної стінки, дослідження очного дна.

Діагностичні критерії

Діагностичні критерії лімфоплазмоцитарної лімфоми (ЛПЛ) за даними ВООЗ 2016 року: лімфома з малих B–лімфоцитів, —плазмоцитоїдних клітин і плазмоцитів, які інфільтрують кістковий мозок, рідше лімфатичні вузли або селезінку, — яка не відповідає діагностичним критеріям інших лімфом із малих B–лімфоцитів, при яких теж може бути плазматичноклітинна диференціація.

Діагностичні критерії макроглобулінемії Вальденстрема (МВ) за даними ВООЗ 2016 року: лімфоплазмоцитарна лімфома з залученням кісткового мозку й наявністю моноклонального IgM (незалежно від рівня сироваткового IgM).

Диференціація між ЛПЛ і МВ обумовлена тим фактом, що <5 % випадків ЛПЛ перебігає з наявністю або відсутністю іншого моноклонального білка (IgG, IgA).

Синдроми, пов'язані з IgM, — це випадки, коли симптоми виникають в результаті присутності IgM (амілоїдоз, полінейропатія, кріоглобулінемія, хвороба холодових аглютинінів), але немає симптомів, пов'язаних із інфільтрацією органів пухлинними клітинами. Рівень IgM зазвичай низький і виробляється невеликим клоном лімфоцитів, іноді не виявляється при морфології кісткового мозку, тільки при проточній цитометрії або ПЛР.

Диференційна діагностика

1) множинна мієлома — особливо дуже рідкісна (1 % випадків) форма мієломи класу IgM. При ММ збільшення лімфатичних вузлів і селезінки виникає дуже рідко, немає ані мутації MYD88, ні експресії CD20, але часто відмічаються остеолітичні зміни, перебудови в ділянці важкого ланцюга імуноглобуліну (14q32) і сильна експресія CD138, натомість часто є остеолітичні зміни, які не виявляються при МВ;

2) хронічний лімфолейкоз та інші повільно прогресуючі неходжкінські В–клітинні лімфоми (особливо MZL), при яких також може виникати парапротеїн IgM — табл. VI.G.3–2;

3) МГНГ IgM — табл. VI.G.5–3;

4) синдром Шніцлера — розд. VII.D.10.2.2.4.

Диференціація захворювань при наявності моноклонального IgM — табл. VI.G.5–19.

Мутації гена MYD88 не є специфічними для ЛПЛ/МВ і можуть також виявлятися при МГНГ IgM, MZL і DLBCL.

Оцінка прогнозу

Міжнародна система прогнозування для хворих, які потребують лікування, включає 5 параметрів (за кожний по 1 балу): вік >65 років, концентрація гемоглобіну ≤11,5 г/дл, кількість тромбоцитів ≤100 000/мкл, концентрація β2–мікроглобуліну >3 мг/л і концентрація IgM >70 г/л. Залежно від суми балів 5–річне виживання становить: 0–1 бал (окрім віку) — 87 %, 2 бали (або 1 бал за віком)— 68%, ≥3 балів — 36 %.

Діагностичні дії

1. Дослідження для визначення діагнозу й оцінки тяжкості захворювання та показів для лікування: збір анамнезу та фізичне обстеження, показники периферичної крові з мазком, біохімічні дослідження функції нирок і печінки, ЛДГ, β2–мікроглобулін, аспіраційна біопсія й трепанобіопсія кісткового мозку, електрофорез та імунофіксація сироваткових білків, рівні сироваткових імуноглобулінів (IgG, IgA, IgM), вірусологічні дослідження (HBV, HCV, ВІЛ), КТ грудної клітки, черевної порожнини й тазу, дослідження мутації MYD88 в матеріалі з кісткового мозку.

2. Інша допоміжні тести виконуються в конкретних клінічних умовах.

ЛІКУВАННЯвгору

Близько 30 % хворих із безсимптомним перебігом (тліюча форма) повинні проходити моніторинг тільки кожні 3–6 місяців.

Протипухлинна терапія

Показанням для початку лікування є поява клінічних симптомів, як загальних (лихоманка, втрата маси тіла, нічна пітливість, слабкість), так і місцевих (значна [≥5 см] або симптоматична лімфаденопатія, симптоматичне збільшення селезінки і/або печінки), а також цитопенія (Hb ≤10 г/дл або кількість тромбоцитів <100 000/мкл), ознаки синдрому підвищеної в’язкості крові, полінейропатії, AL–амілоїдозу, нефропатії, наявності симптоматичних кріоглобулінів або холодових аглютинінів, рівні IgM >60 г/л (через високу ймовірність розвитку синдрому підвищеної вязкості крові).

Лікування слід підбирати індивідуально, залежно від особливостей хворого (вік, супутні захворювання, аутоТГСК, побажання хворого) і захворювання (необхідність його швидкого контролю, наявність окремих симптомів)  — табл. VI.G.5–20. Рекомендується направляти хворих на лікування в рамках клінічних випробувань. Терапія першої лінії у хворих без основних супутніх захворювань найчастіше полягає у використанні ритуксимабу в поєднанні з іншим препаратом — циклофосфамідом, бендамустином (алкілуючі цитостатики) або бортезомібом (інгібітор протеасом) і дексаметазоном. Схеми лікування — табл. VI.G.5–21. Ритуксимаб або бортезоміб не зареєстровані лікування для ЛПЛ, а бендамустин не зареєстрований як препарат першої лінії. Протипоказання і побічні ефекти ліків — розд. X.E.4.

Критерії відповіді на лікування — табл. VI.G.5–22. Хворі, які після лікування досягли щонайменше малої відповіді та в яких немає симптомів захворювання, повинні бути під спостереженням аж до моменту виникнення прогресування. Метою лікування є поліпшення якості життя, а не тільки зниження рівня IgM.

У разі резистентних або рецидивуючих (<2 роки після закінчення лікування) форм МВ використовуються інші, ніж раніше, препарати з урахуванням вищезазначених (табл. VI.G.5–20), а також аналоги пурину (флударабін [FR, FCR], кладрибін), інгібітори протеасом (карфілзоміб [CaRD — карфілзоміб, ритуксимаб, дексаметазон]), моноклональні антитіла (офатумумаб у хворих з непереносимістю ритуксимабу)), інгібітор mTOR (еверолімус після декількох ліній терапії). Ібрутініб (інгібітор кінази Брутона), найбільш ефективний при рефрактерній і рецидивуючій ЛПЛ (частота відповіді 91 %), також зареєстрований для терапії першої лінії у разі протипоказань для імунохіміотерапіі. У Польщі при лікуванні ЛПЛ його вартість не відшкодовується. Спостерігалася низька ефективність у хворих без мутації MYD88. Якщо захворювання прогресує через 2 роки після закінчення лікування, можна повторити початкову терапію (крім ібрутінібу). Показання для початку другої й наступних ліній терапії такі ж, як і для терапії першої лінії. У більш молодих хворих із рецидивом, чутливим до хіміотерапії, можна використовувати аутоТГСК (після макс. 3 ліній терапії), а в рамках  клінічних досліджень — алоТГСК (у хворих із агресивною формою, стійкою до ібрутінібу). Слід уникати цитотоксичних препаратів (аналоги пурину і хлорамбуцилу) у хворих, які є кандидатами на ауто–ТГСК.

Хворі з рідкісними (<5 %) формами лімфоплазмоцитарної лімфоми, секретуючими М-протеїн іншого ніж IgM типу, повинні отримувати таку ж терапію, як і хворі з МВ.

Підтримуюча терапія

1. Плазмаферез: показаний при синдромі підвищеної в’язкості крові, необов'язковий при полінейропатії, симптоматичній наявності кріоглобуліну або холодових аглютинінів. Через потенційне короткочасне підвищення рівня IgM після ритуксимабу, якщо вихідний рівень IgM складає ≥40 г/л, плазмаферез може бути виконаний до проведення терапії або ритуксимаб може бути перенесений на другий цикл. Уникайте переливання еритроцитарної маси перед проведенням плазмаферезу при синдромі підвищеної в'язкості, оскільки вони можуть спричинити подальше збільшення в'язкості.

2. Підтримуюча терапія при анемії й інфекціях — як при ММ.

3. Терапія нейропатичного болю — розд. XV.B.1

МОНІТОРИНГвгору

Після початку лікування хворі проходять моніторинг кожні 2 місяці (або частіше, якщо є клінічна необхідність), після лікування — кожні 3 місяці протягом перших 2 років, а потім кожні 6 місяців. Моніторинг включає: збір анамнезу й фізичне обстеження, визначення морфології крові, основні біохімічні дослідження та визначення IgM; контрольні візуалізаційні дослідження не рекомендовані.

ПРОГНОЗвгору

Медіана виживання складає 8 років. У 16–20 % хворих може розвинутися інша солідна пухлина, а у 1–6 % може виникнути мієлодиспластичний синдром.