Амілоїдоз легких ланцюгів імуноглобулінів (AL–тип)

лат. amyloidosis primaria

англ. immunoglobulin light chain amyloidosis

ВИЗНАЧЕННЯвгору

AL–амілоїдоз (раніше первинний амілоїдоз) є найбільш поширеним (80 %) підтипом амілоїдозу, який виникає внаслідок доброякісної дискразії плазматичних клітин. Амілоїдоз являє собою системне захворювання, при якому ушкодження органів виникає в результаті формування позаклітинних відкладень білка у формі бета–листів фібрил, тобто амілоїду, що складається з циркулюючих прекурсорів. У разі AL–амілоїдозу амілоїд складається з моноклональних фрагментів легких ланцюгів імуноглобуліну, що продукуються доброякісним клоном плазматичних клітин або, рідше, лімфоплазмоцитами кісткового мозку.

ЕПІДЕМІОЛОГІЯвгору

AL–амілоїдоз є рідкісним захворюванням (щорічна захворюваність становить ~1/100000). Середній вік діагностованих хворих становить 65 років, лише ~10 % із них молодше 50 років. Чоловіки становлять 65–70 % хворих. У деяких хворих AL–амілоїдоз співіснує з іншою плазмоцитарною дискразією, найчастіше з мієломною хворобою (ММ, 10–20 % випадків), на другому місці після якої є макроглобулінемія Вальденстрема (МВ).

Етіопатогенезвгору

Етіологія захворювання невідома. Процес утворення амілоїдних фібрил також недостатньо вивчений. Субодиниці циркулюючого розчинного білка–прекурсора (варіабельні частини легких ланцюгів імуноглобуліну) змінюють конформацію на одну з вторинних структур – антипаралельний бета–лист, також відомий як складчастий шар. Отримувані нерозчинні амілоїдні фібрили утворюють позаклітинні нерозчинні відкладення в тканинах, які призводять до пошкодження різних органів. Легкі ланцюги імуноглобуліну (λ в 75 % і κ в 25 % випадків) продукуються невеликим (<10 %) клоном доброякісних плазматичних клітин або, рідше, лімфоплазмоцитами в кістковому мозку, демонструючи фенотипові ознаки, характерні для ММ. Ідентифіковано ряд факторів, які могли б спричиняти утворення амілоїду, в тому числі: мутації соматичних генів для варіабельної частини імуноглобуліну та зміна співвідношення ланцюгів κ/λ (ланцюг λ більш амілоїдогенний), електричний розряд, а також склад і порядок амінокислот. Інші білки (SAP, апоЕ, апоА, гепарин–зв'язуючі пептиди) та клітини (напр., макрофаги) також беруть участь у складному процесі амілоъдогенезу.

Найчастыше органами–мішенями є: нирки, серце, печінка, кістковий мозок, м'які тканини, периферична нервова система і шлунково–кишковий тракт. Немає відомих чинників, що впливають на розташування відкладень амілоїду.

У більшості випадків виникають неспецифічні цитогенетичні порушення — найбільш поширеними є моносомія 18 і t(11;14). У деяких хворих AL–амілоїдозу передує моноклональна гамапатія невідомого генезу (МГНГ, розд. VI.G.5.1).).

клінічна картинавгору

Симптоми AL–амілоїдозу широко варіюються в залежності від розташування органа й кількості відкладень амілоїду. Хоча у більшості хворих амілоїд відкладається одночасно в багатьох тканинах, нерідко домінують симптоми ураження одного органа. У разі виникнення наступних симптомів, слід продемонструвати високу діагностичну готовність задля вчасної постановки діагнозу:

1) загальні симптоми — прогресуюча слабкість, втрата маси тіла;

2) нефротичний синдром (30–50 %) з або без симптомів ниркової недостатності — розд. V.E.2.3;

3) рестриктивна кардіоміопатія (20–60 %) з симптомами серцевої недостатності й порушеннями ритму — розд. I.J.2.4 і розд. I.J.2.7);

4) збільшення печінки або селезінки (24 %);

5) сенсомоторна полінейропатія (20 %) і/або автономна з ортостатичною гіпотензією (1 5%);

6) ознаки ураження м'яких тканин — збільшення язика (~10 %), що утруднює мову та процес ковтання їжі, синдром зап'ястного каналу, артропатія, зміни шкіри, міопатія (діагностується на основі біопсії м'язів або ознак їх псевдогіпертрофії);

7) геморагічний діатез з порушенням плазмової ланки та судинної стінки (~ 28%) з характерними гематомами навколо очних ямок (так звані очі єнота); передбачуваними патомеханізмами є значне зниження активності X фактора через адсорбцію на амілоїдних фібрилах у печінці й селезінці та відкладення амілоїду в стінці судин;

8) симптоми з боку шлунково–кишкового тракту (швидке насичення, діарея, кровотеча) — рідко, в основному через вегетативну полінейропатію і судинний діатез;

9) можуть виникати симптоми іншої супутньої моноклональної гамапатії, наприклад мієломи.

діагностикавгору

Допоміжні дослідження

1. Тести, що виявляють аномалії білків сироватки крові й сечі, спричинені присутністю моноклонального білка.

1) ідентифікація моноклонального білка (IgG — 35 %, IgA —10 %, IgM — 5 %, легкі ланцюги Ig —50 %) за допомогою електрофорезу й імунофіксаціі білків сироватки крові й сечі. Діагностика присутності моноклонального білка у хворого з AL–амілоїдозом може утруднена через його низьку концентрацію: при електрофорезі чутливість становить 50 %, а при імунофіксаціі — 80 %. Крім того, електрофорез білків сироватки крові може виявити гіпоальбумінемію (нефротичний синдром) і/або гіпогамаглобулінемію (зниження нормальних рівнів поліклональних Ig через моноклональну гамапатію і нефротичний синдром).

2) збільшення концентрації моноклональних вільних легких ланцюгів у сироватці крові (sFLC, 70 % λ) й аномальне співвідношення концентрацій κ/λ — найбільш чутливий тест (99 %). Концентрація sFLC може незначно відхилятися від нормальних значень і перебувати в діапазоні, характерному для MGUS.

3) протеїнурія (альбумінурія) >80 %, часто перевищує добовий нирковий поріг.

2. Інші лабораторні дослідження

1) морфологія периферичної крові — аномалії, характерні для ММ або МВ у разі їх одночасного виникнення з AL–амілоїдозом;

2) підвищення рівня креатиніну й сечовини в сироватці крові та зниження кліренсу креатиніну (у разі ниркової недостатності);

3) підвищення рівня лужної фосфатази й трансаміназ, гіпербілірубінемія (при ураженні печінки);

4) збільшення протромбінового часу (ПЧ) і активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ) внаслідок набутого дефіциту X фактора (у деяких хворих);

5) підвищення рівня серцевих тропонінів і BNP або NT–proBNP (у випадку ураження серця).

3. Морфологічні дослідження

1) біопсія тканини (жирова тканина черевної стінки [включаючи аспіраційну біопсію], дрібні слинні залози, слизова оболонка прямої кишки або іншого ураженого органа, наприклад нирки) — виявляє відкладення амілоїду під зеленим подвійним променезаломленням при фарбуванні конго червоним у поляризаційному мікроскопі; походження амілоїду з легких ланцюгів вимагає підтвердження за допомогою імуногістохімічної мас–спектрометрії або імуноелектронної мікроскопії, а якщо ці дослідження недоступні — за допомогою менш надійної імуногістохімії;

2) аспіраційна біопсія і трепанобіопсія кісткового мозку — виявляє наявність невеликого (найчастіше <10 %) клону плазматичних клітин (з ММ–подібним імунофенотипом), у деяких хворих інфільтрація типова для ММ або МВ; окрім того, в 60 % випадків це показує наявність вищеописаного амілоїду.

4. Інші допоміжні дослідження

Виконуються в залежності від ураження окремих органів, наприклад, ЕКГ, Ехо–КГ (збільшення товщини стінок шлуночків і внутрішньошлуночкової та міжпередсердної перегородки), рентгенографія грудної клітки або МРТ серця (пізнє, загальне збільшення субендокарда після введення гадолінію); нейрофізіологічні й вегетативні тести системи, УЗД або КТ черевної порожнини або сцинтиграфія з використанням SAP (сироватковий амілоїдний протеїн), що виявляє ураження органів внаслідок відкладень амілоїду.

Діагностичні критерії

Неспецифічність симптомів ускладнює і затримує діагностику. Для діагностики AL–амілоїдозу згідно IMWG (2014 року) хворий має відповідати всім наступним критеріям:

1) наявність ряду симптомів, пов'язаних з ураженням органів (наприклад нирок, серця, печінки, шлунково–кишкового тракту, периферичних нервів);

2) позитивний результат тесту забарвлення конго червоним у будь–якій тканині (жирова тканина, кістковий мозок, інші);

3) підтвердження того, що амілоїд складається з легких ланцюгів імуноглобулінів за допомогою мас–спектрометрії або імуноелектронної мікроскопії;

4) підтвердження наявності проліферації моноклональних плазматичних клітин (моноклональний білок у сироватці крові або сечі, аномальне співвідношення концентрації вільних легких ланцюгів κ/λ або клони плазматичних клітин у кістковому мозку).

Хворим із підозрою на AL–амілоїдоз спершу слід виконати трепанобіопсію кісткового мозку та біопсію жирової тканини черевної стінки — комбінована чутливість цих методів складає 90 %. При негативних результатах цих тестів і стійкій підозрі на AL–амілоїдоз слід провести біопсію дрібних слинних залоз, прямої кишки або, можливо, ураженого органа (нирка, печінка, біопсія ендоміокарда); слід урахувати підвищений ризик ускладнень у вигляді кровотечі.

Діагностика AL–амілоїдозу може бути складною і вимагає досвідченої медичної бригади й досвідченої лабораторії. Поширені і хибнопозитивні, і хибнонегативні діагнози. Необхідні критерії діагностики відсутні у 2–3 % хворих з AL–амілоїдозом.

Диференційна діагностика

1) спадковий і вторинний амілоїдоз (АА) – розд. VII.N.5;

2) інші моноклональні гамапатіі (для AL–амілоїдозу характерна альбумінурія і/або підвищена концентрація NT–proBNP без видимої причини):

a) MGUS — може виникнути у хворого з іншим типом амілоїдозу або пошкодженням органа не внаслідок відкладень амілоїду;

б) хвороба накопичення моноклональних імуноглобулінів, при яких відкладення є зернистими (розд. V.E.2.4);

в) множинна мієлома — ММ вказує на наявність критеріїв CRAB (гіперкальціємія, ниркова недостатність, анемія, пошкодження кісток — табл. VI.G.5–4); ММ (як і МВ) може співіснувати з AL–амілоїдозом

3) місцевий амілоїдоз (амілоідома) — амілоїдні відкладення, обмежені одним органом (зазвичай верхні дихальні шляхи, сечовий міхур, ободова кишка, шкіра), також складаються з легких ланцюгів Ig, в той час як моноклональна гамапатія відсутня (моноклональний білок у сироватці крові й сечі, плазматичні клітини в кістковому мозку); симптоми є локальні (кровотеча, обструкція); виконується операція або (рідше) променева терапія;

4) інші захворювання з подібними синдромами (рестриктивна кардіоміопатія, нефротичний синдром, полінейропатія).

лікуваннявгору

Хіміотерапія

Після діагностики AL–амілоїдозу слід негайно розпочати хіміотерапію, щоб якомога швидше зупинити утворення вільних легких ланцюгів Ig, відповідальних за патогенез захворювання. Лікування повинно проводитися у спеціалізованих центрах, переважно в рамках клінічних досліджень. План терапії повинен бути індивідуально адаптований до загальної фізичного стану хворого та ступеня пошкодження органів. Схеми лікування — табл. VI.G.5–14. Протипоказання і побічні ефекти препаратів — розд. X.E.4. Критерії ефективності лікування – табл. VI.G.5–16.

1. Високодозна хіміотерапія (мелфалан 200 мг/м2) за допомогою аутологічної трансплантації гемопоетичних клітин (аутоТГСК): лікування першої лінії для певної групи хворих: вік до 65–70 років, хороший фізичний стан (ECOG 0–2 [Табл. XE4–3]), без важких супутніх захворювань (ШКФ >30–50 мл/хв/1,73 м2), з ураженням 1–2 органів, без вираженого амілоїдозу серця (NT–proBNP <5000 пг/мл, тропонін T <60 нг/л, фракція викиду лівого шлуночка >45 %, ІІ або ІІ клас за NYHA, систолічний артеріальний тиск >90 мм рт.ст.). Через високу смертність в минулому при трансплантації через надмірне пошкодження органів, аутоТГСК слід проводити в спеціалізованих центрах, де, в даний час, смертність становить 2–3%. У разі наявності клону плазмоцитів у кістковому мозку в кількості > 10 %, перед аутоТГСК можна розглянути проведення індукційної терапії за схемами на основі бортезомібу (циклофосфамід, бортезоміб, дексаметазон [CyBorD] або бортезоміб з дексаметазоном). Якщо після аутоТГСК не вдалося досягнути очікуваного результату, і, особливо, якщо зниження dFLC ≥90 % не досягається на +100 добу після аутоТГСК, слід розглянути можливість консолідації за схемами на основі бортезомібу. Також можливо, особливо у хворих, для яких індукційна терапія бува ефективною, відкласти аутоТГСК до наступної лінії лікування.

2. Для хворих, які не підпадають під критерії проведення аутоТГСК (~ 75 % усіх хворих), використовують схеми, побудовані на антімієломних препаратах і дексаметазоні, з урахуванням їх токсичності (напр., нейротоксичність бортезомібу) — найчастіше в першій лінії: CyBorD або MelDex (мелфалан, дексаметазон), бортезоміб з дексаметазоном, BMDex (бортезоміб, мелфалан, дексаметазон), леналідомід з дексаметазоном і, можливо, циклофосфамідом. У хворих з високим ризиком (NT–proBNP >8500 пг/мл, ІІІ клас за NYHA) лікування слід починати з менших доз. У таблиці VI.G.5–17 представлено частоту відповіді на конкретні протоколи лікування AL–амілоїдозу у відсотках. Протокол слід змінити, якщо відсутні принаймні часткова відповідь після 2–3 циклів або принаймні дуже добра часткова відповідь після 4–6 циклів.

3. Для лікування рефрактерного або рецидивуючого AL–амілоїдозу також застосовуються вищевказані схеми, особливо з використанням бортезомібу, іксазомібу або імуномодулюючих препаратів (включаючи помалідомід), також, якщо вони використовувалися раніше й викликали тривалу відповідь за умови доброї переносимості. Моноклональні антитіла, що зменшують відкладення амілоїду в органах, і даратумумаб наразі є на етапі клінічних досліджень.

Підтримуюча терапія

1. Додавання доксицикліну до системного лікування може розглядатися для будь–якого хворого, оскільки, з незрозумілих причин, знижує ранню смерть із серцевих причин.

2. Лікування серцевої недостатності (розд. I.Ł) і порушень ритму; слід уникати дигоксину, діуретики варто використовувати з обережністю, слід розглянути варіант постановки ШВРС.

3. Лікування гіпотонії — розд. I.W.4.

4. Лікування ХХН — розд. В.Д.

5. Лікування нейропатичного болю — розд. XV.B.1.

6. Профілактичне застосування ацикловіру у хворих, які отримували бортезоміб.

7. На термінальній стадії органної недостатності органів можна розглянути питання трансплантації органів за умови досягнення повної гематологічної відповіді.

прогнозвгору

Прогноз для AL–амілоїдозу сильно варіюється в залежності від типу, кількості і ступеня ураження органів (особливо серця) і методу лікування. У деяких хворих діагноз встановлюється дуже пізно (тобто, на пізній стадії) або виявляється швидке прогресування, а у деяких хворих з обмеженим ураженням органів захворювання має тривалий і легкий перебіг. Прогностична модель була розроблена на основі факторів, що чинять несприятливий вплив на перебіг захворювання — табл. VI.G.5–18. Найбільш поширеною причиною смерті є серцева недостатність. Більш рання діагностика AL–амілоїдозу, введення бортезомібу до схем лікування і використання повних доз мелфалану при аутоТГСК дозволили збільшити відсоток дуже доброї часткової відповіді (VGPR) після 2010 року і загальне виживання на ~20 % у порівнянні з періодом 2000–2010 рр. Однак, ~30 % хворих помирають протягом першого року після діагностики через запущену хворобу серця.