Плазма реконвалесцентів у хворих на COVID-19, що перебувають на стаціонарному лікуванні — дослідження RECOVERY

Скорочення: АСК — ацетилсаліцилова кислота, ГК — глюкокортикоїд(и), ДІ — довірчий інтервал, ЗТ-ПЛР — метод ланцюгової полімеразної реакції зі зворотньою транскрипцією, COVID-19 (англ. — coronavirus disease, коронавірусна хвороба) — захворювання, викликане SARS-CoV-2, ITT (intention-to-treat) — (аналіз результатів в окремих групах) відповідно до запланованого лікування, RCT (randomized controlled trial) — рандомізоване дослідження, RR — відносний ризик, SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) — коронавірус тяжкого гострого респіраторного синдрому 2.

Методологія: мультицентрове RCT (177 державних лікарень у Великобританії), яке було відкритим (пацієнти та їх лікуючі лікарі знали про застосовуване лікування, натомість комітет, який керував дослідженням, дослідники та особи, які аналізували дані, не знали приналежності до групи); ITT-аналіз (99 % пацієнтів закінчили спостереження).

Популяція: 11 558 пацієнтів (сер. вік 64 роки, чоловіки 64%), які проходили лікування в стаціонарі, з лабораторно підтвердженим або підозрюваним на підставі клінічних симптомів (позитивний результат тесту ЗТ-ПЛР на наявність SARS-CoV-2 у 97 % пацієнтів) COVID-19; ≥1 значуще супутнє захворювання у 56 % пацієнтів (найчастіше цукровий діабет 2-го типу — 27 %, хвороба серця — 23 %, хронічне захворювання легенів — 24 % пацієнтів); медіана часу від появи симптомів COVID-19 до рандомізації — 9 днів, системне лікування ГК у 92 % пацієнтів; тип респіраторної підтримки, необхідної на момент рандомізації: інвазивна штучна вентиляція легенів — 5 % пацієнтів, стандартна оксигенотерапія або неінвазивна штучна вентиляція легенів — 87 % пацієнтів, без показань до застосування кисню — 8% пацієнтів; особи з протипоказаннями до застосування плазми (напр. з помірною або тяжкою гіперчутливістю до компонентів крові в анамнезі) були виключені з дослідження; пацієнти могли бути одночасно рандомізовані для лікування іншими лікарськими засобами в дослідженні RECOVERY в залежності від клінічних показань (азитроміцин отримували 10 % пацієнтів в експериментальній групі і 10 % в контрольній групі, колхіцин — 14 % пацієнтів у кожній групі і АСК, відповідно, 22 % і 21 % пацієнтів). Після закінчення лікування плазмою пацієнти з погіршенням симптомів COVID-19 в рамах дослідження RECOVERY могли пройти відбір для лікування тоцилізумабом (8 % пацієнтів у групі плазми і 10 % в контрольній групі).

Втручання: 2 дози плазми реконвалесцентів, по 275 ± 75 мл кожна, з інтервалом у ≥12 годин, в комбінації зі стандартним лікуванням; пацієнтам вводили плазму з високим титром специфічних антитіл (який у 6 разів перевищує порогове значення в тесті EUROIMMUN ELISA для IgG до S-білка «шипа» SARS-CoV-2, що відповідає титру нейтралізуючих специфічних антитіл ≥1:100).

Контроль: стандартне лікування

Результати: див. табл.

КОМЕНТАР

Від Редакції: Ми представляємо обговорення учасниками панельної дискусії, організованої в рамах 6-го McMaster International Review Course in Internal Medicine (MIRCIM 2021), використання плазми реконвалесцентів у пацієнтів із COVID-19. Коментарі були записані 20 травня 2021 року та їх можна почути на веб-сайті www.mircim.eu.

Учасники панельної дискусії:
проф. Waleed Alhazzani, McMaster University, Hamilton, Canada; головний автор клінічних настанов Surviving Sepsis Campaign (SSC) щодо лікування COVID-19 і ведення сепсису
проф. Zain Chagla, McMaster University, Hamilton, Canada
проф. Roman Jaeschke, McMaster University, Hamilton, Canada
проф. Mark Loeb, Michael DeGroote Chair in Infectious Diseases, McMaster University, Hamilton, Canada
проф. Jyotirmoy Pal, R.G. Kar Medical College, Kolkata, India

Zain Chagla: Результати дослідження RECOVERY суттєво підривають ефективність плазми реконвалесцентів, як і результати дослідження REMAP-CAP, а дослідження C3PO було припинено, оскільки визнано, що було б необґрунтованим його продовжувати. Додам лише, що учасниками цього дослідження були люди на дуже ранній стадії захворювання. Канадське дослідження CONQUER 1 також було призупинено, оскільки було визнано неможливим продемонструвати статистично значущу перевагу застосування плазми реконвалесцентів. Однак питання, пов'язані з дослідженням RECOVERY, продовжують виникати. Чи існує невелика підгрупа пацієнтів, яким використання плазми реконвалесцентів принесло б користь? Якщо подивитися на аналіз підгруп (який, звичайно, має свої обмеження), це могли б бути початково серонегативні пацієнти або хворі з низьким рівнем специфічних антитіл в сироватці (проти SARS-CoV-2 — прим. ред.). Однак це чисто гіпотетичне міркування, оскільки: 1) через неможливість швидко визначити концентрацію специфічних антитіл у пацієнта використання плазми може бути вкрай неефективним; 2) кількість пацієнтів, які отримали б плазму і які, ймовірно, не відповідали б встановленим критеріям, буде дуже великою проблемою. З міжнародного досвіду і, звичайно, з моєї співпраці з лікарями в Індії, я знаю, що існує досить агресивний чорний ринок плазми реконвалесцентів, який може відволікати від лікування з набагато більш документально підтвердженою ефективністю. Створюється враження, що плазма реконвалесцентыв — дуже ефективна терапія, в той час як вона найімовірніше не приносить користь.

Jyotirmoy Pal: В Індії ми провели 4 дослідження в 4-х великих містах на півночі, сході, заході і півдні країни. Результати усіх із них показали, що введення плазми реконвалесцентів не вплинуло на летальність або розвиток ускладнень і навіть не зменшило тривалість захворювання або тяжкість перебігу COVID-19 у пацієнтів в критичному стані. Нещодавно Indian Council of Medical Research випустив рекомендацію не використовувати плазму реконвалесцентів для лікування COVID-19 в Індії.

Mark Loeb: Дивлячись на дані загалом, я вважаю, що якби у нас були ресурси для проведення рандомізованих досліджень, я б не виступав за їх використанням на подальші дослідження плазми реконвалесцентів. Можна задатися питанням, чи має значення, наприклад, момент введення плазми тощо, але в світлі проведених досі спостережень я вважаю, що не слід йти в цьому напрямку.

Waleed Alhazzani: Плазма реконвалесцентів, тобто плазма, взята у людей, що перехворіли COVID-19, вводиться хворим, що — в певному сенсі — є передачею імунітету. Я вважаю, чисто гіпотетично, що, якби вона була ефективна, то, ймовірно, на дуже ранній стадії захворювання, а не у людей, у яких вже розвинулися органна недостатність та тяжкі наслідки запалення. Доступні дані 10 рандомізованих досліджень, зібраних в рамах систематичного огляду, із залученням різних популяцій госпіталізованих пацієнтів із COVID-19, які вказують на відсутність різниці (між реципієнтами плазми і контрольною групою — прим. ред.) з точки зору ризику смерті; відносний ризик дорівнює 1. Якби я сам був заінтубованим пацієнтом або перебував у відділенні інтенсивної терапії, я б не хотів отримувати плазму реконвалесцентів, а як лікар, який лікує пацієнтів із COVID-19, я б не використовував цю терапію. Я вважаю, що дуже малоймовірно, щоб вона відігравала якусь роль у випадку таких пацієнтів. 

Roman Jaeschke: Підсумовуючи: ніхто з учасників дискусійної панелі не рекомендував і навіть не пропонував використовувати плазму реконвалесцентів для лікування COVID-19. Доктор Chagla зробив висновок, що досі проведені рандомізовані дослідження не показали клінічно значущих переваг цієї терапії. Доктор Pal підкреслив, що результати досліджень, проведених в Індії, також були негативними, тому ця терапія не рекомендується в цій країні. Доктор Loeb вважає, що подальше фінансування досліджень плазми не обґрунтовано. На думку доктора Alhazzani, введення плазми реконвалесцентів не має значення для пацієнтів із COVID-19 у тяжкому стані.