Яка противірусна та імуномодулююча терапія для хворих на COVID-19 у даний час рекомендується?

Скорочення: ВІТ — відділення інтенсивної терапії, ВООЗ — Всесвітня організація охорони здоров'я, ГК — глюкокортикоїд(и), ЄС — Європейський Союз, ШВЛ — штучна вентиляція легень, COVID-19 (coronavirus disease) — захворювання, викликане SARS-CoV-2, ECDC — European Centre for Disease Prevention and Control, EMA — European Medicines Agency, NIH — National Institutes of Health,  SARS‑CoV‑2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) — коронавірус тяжкого гострого респіраторного синдрому 2, ТЦЗ — тоцилізумаб.

В останні місяці розпочались клінічні випробування ряду противірусних та імуномодулюючих лікарських засобів у пацієнтів із COVID-19. Однак не узгоджено схем етіотропного лікування. В Європейському Союзі (ЄС), на основі отриманих даних щодо ефективності та безпеки лікування, на сьогодні затверджено 2 лікарські засоби для використання у хворих на COVID-19: ремдесивір та дексаметазон.

У проведеному в США мультицентровому рандомізованому дослідженні ACTT-1 (детальне обговорення з коментарем: Ремдесивір, порівнюючи з плацебо, у хворих на COVID-19, госпіталізованих з приводу запалення нижніх дихальних шляхів — попередні результати дослідження ACTT-1), координованому американським National Institute of Allergy and Infectious Diseases, у хворих на COVID-19, які потребували стаціонарного лікування, застосування ремдесивіру, порівнюючи з плацебо, прискорило зникнення симптомів захворювання на >30 % (на 4 дні; 11 vs 15 днів). Скорочення часу до одужання було найбільшим у групі пацієнтів із тяжким перебігом запалення легень. Максимальну користь лікування принесло хворим, які початково потребували традиційної оксигенотерапії без штучної вентиляції легень (ШВЛ), у яких ремдесивір знизив ризик смерті на 78 % впродовж 14 днів спостереження. У липні цього року на основі результатів дослідження ACTT-1 ремдесивір отримав умовну реєстрацію в ЄС для лікування COVID-19 у дорослих та підлітків віком ≥12 років із масою тіла ≥40 кг при пневмонії, що вимагає додаткового застосування кисню. Умовний дозвіл на введення цього лікарського засобу в обіг у ЄС триватиме не більше року, після цього його можна буде продовжити. Також, у будь-який момент, він може бути трансформований у "стандартний" дозвіл на введення в обіг або ж відкликаний, залежно від появи нових наукових доказів та поточної оцінки балансу ризик/користь такої терапії. У своїх клінічних настановах National Institutes of Health (NIH), з огляду на обмежену доступність ремдесивіру, рекомендують застосовувати його передусім у госпіталізованих пацієнтів, які потребують кисневої терапії (але не високопоточної оксигенотерапії, неінвазивної чи інвазивної допоміжної вентиляції або екстракорпоральної мембранної оксигенації [ЕКМО]). Застосування ремдесивіру (необхідне внутрішньовенне введення) обмежене медичними закладами, а пацієнти вимагають ретельного моніторингу. Лікування починають з початкової дози 200 мг (внутрішньовенна інфузія тривалістю 30–120 хв) з подальшим введенням 100 мг кожні 24 години протягом наступних 4-х днів; якщо задовільного поліпшення не спостерігається, лікування можна продовжувати протягом 10 днів після введення першої дози (загальна тривалість лікування повинна становити ≥5-ти днів, але ≤10-ти днів).

У вересні цього року European Medicines Agency (EMA) затвердила застосування дексаметазону (6 мг кожних 24 год п/о або в/в) впродовж максимально 10 днів у дорослих та підлітків віком ≥12 років із масою тіла ≥40 кг, які під час лікування COVID-19 потребують оксигенотерапії (зокрема ШВЛ). Основою рішення EMA були результати групи британського мультицентрового рандомізованого дослідження RECOVERY (детальне обговорення з коментарем: Застосування дексаметазону у госпіталізованих пацієнтів із COVID-19 — результати дослідження RECOVERY). У цьому дослідженні дексаметазон знижував ризик смерті на 36 % у пацієнтів, яким на початковому етапі була потрібна інвазивна ШВЛ (95 % ДІ: 19–49 %), та на 18 % у пацієнтів, які початково потребували неінвазивних методів кисневої терапії (95 % ДІ: 6–28 %). Крім того, в останній підгрупі дексаметазон знизив ризик появи показань до інтубації та ШВЛ у середньому на 13 %. На основі аналізу результатів 9-ти рандомізованих клінічних випробувань, включаючи дослідження RECOVERY, Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) опублікувала клінічні настанови щодо застосування глюкокортикоїдів (ГК) у хворих на COVID-19, у яких рекомендується застосовувати ГК у пацієнтів із тяжким або критичним перебігом зараження SARS-CoV-2 (сильна рекомендація). Для фармакотерапії цієї групи пацієнтів окрім дексаметазону ВООЗ також дозволяє використовувати метилпреднізолон 32 мг/добу, преднізон 40 мг/добу або гідрокортизон 50 мг кожні 8 годин. Однак ВООЗ не рекомендує застосовувати глюкокортикоїди пацієнтам із COVID-19 без відповідності критеріям тяжкого або критичного перебігу захворювання (слабка рекомендація).

Додатково у вересні цього року AOTMIT (прим. перекл. — Агенство оцінки медичних технологій і тарифних систем у Польщі) опублікувало аналітичні дослідження щодо ефективності та безпеки тоцилізумабу (ТЦЗ; лікарський засіб, що містить рекомбінантні гуманізовані моноклональні антитіла IgG1 до рецептора інтерлейкіну 6) та фавіпіравіру при лікуванні COVID-19. Виглядає на те, що терапія ТЦЗ може відігравати деяку роль у боротьбі з пандемією COVID-19, проте результати досліджень, включених у проведений огляд, не є однозначними. Було звернено увагу на результати мультицентрового рандомізованого клінічного випробування COVACTA, в якому ТЦЗ не мав суттєвого впливу на клінічний стан хворих на COVID-19 ані не знижував летальність. Значнущі переваги від використання ТЦЗ спостерігались з точки зору скорочення тривалості госпіталізації (20 vs 28 днів), тривалості перебування у відділенні інтенсивної терапії (ВІТ) та необхідності переведення пацієнтів у таке відділення. Результати проведених на сьогодні обсерваційних досліджень щодо ефективності ТЦЗ у пацієнтів з COVID-19 були оцінені як суперечливі. Щодо фавіпіравіру (противірусний препарат, що застосовувався до цього часу в Японії для лікування грипу), на основі проведеного аналізу не вдалося визначити вплив на ризик смерті — результати досліджень були статистично незначущими або ж у досліджуваній популяції не зафіксовано летальних випадків протягом періоду спостереження. Дослідження, включені в огляд, характеризувались численними методологічними обмеженнями та невеликою чисельністю досліджуваних груп, тому — через низьку якість наявних наукових даних — було визнано, що складно зробити однозначний висновок про значущі переваги з застосування фавіпіравіру.

Початково великі надії щодо фармакотерапії COVID-19 покладались на хлорохін, однак клінічні дослідження не підтвердили ефективності хлорохіну чи гідроксихлорохіну у хворих, які перебувають на стаціонарному лікуванні з приводу COVID-19 (у той же час ці лікарські засоби можуть послаблювати ефект ремдесивіру). Деякі повідомлення вказують на підвищений ризик побічних ефектів, зокрема тяжких шлуночкових аритмій, пов’язаних із подовженням інтервалу QT (особливо, коли ці препарати застосовуються в комбінації з азитроміцином). Управління продовольства і медикаментів США (FDA) у червні цього року оголосило заяву про відкликання умовного дозволу на використання у виняткових випадках гідроксихлорохіну та хлорохіну у хворих на COVID-19, що перебувають на стаціонарному лікуванні, поза межами клінічних досліджень (детальне обговорення — Гідроксихлорохін і хлорохін при лікуванні COVID-19: важливі заяви FDA). Більше того, зібрані на сьогодні дані вказують на те, що гідроксихлорохін не зменшує ризик розвитку COVID-19 у дорослих після експозиції високого та середнього ризику. Наразі, відповідно до клінічних настанов NIH, також недостатньо даних, щоб рекомендувати використання або невикористання плазми реконвалесцентів або специфічних імуноглобулінів проти SARS-CoV-2 у пацієнтів із COVID-19; ці методи лікування проходять подальші клінічні дослідження.