Ведення мультисистемного запального синдрому, асоційованого з SARS-CoV-2, та гіперзапалення в ході COVID-19 у дітей. Актуальні клінічні настанови American College of Rheumatology. 1-ша частина.

Скорочення: АКА — аневризми коронарних артерій, АСК — ацетилсаліцилова кислота, АЧТЧ — активований частковий тромбопластиновий час, в/в — внутрішньовенно, ВВІГ —внутрішньовенні імуноглобуліни, ВІТ — відділення інтенсивної терапії, ГК — глюкокортикоїди, ЕКГ — електрокардіограма, ЛДГ — лактатдегідрогеназа, ПЧ — протромбіновий час, п/ш — підшкірно, СРБ — С-реактивний білок, ХК — хвороба Кавасакі, ШОЕ — швидкість осідання еритроцитів, ACR — American College of Rheumatology, BNP — натрійуретичний пептид типу B, COVID-19 (англ. — coronavirus disease, коронавірусна хвороба) — захворювання, викликане SARS-CoV-2, MIS-C — мультисистемний запальний синдром у дітей, Na — натрій,  SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) — коронавірус тяжкого гострого респіраторного синдрому 2 

Вступ

У більшості дітей захворювання, викликане коронавірусом тяжкого гострого респіраторного синдрому 2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 — SARS-CoV-2), протікає набагато легше, ніж у дорослих. У міру збільшення числа випадків захворювання з'являлися повідомлення про гіперзапальний синдром, який у деяких випадках нагадує хворобу Кавасакі (ХК) або синдром токсичного шоку в осіб, що перенесли інфекцію, викликану SARS-CoV-2. Синдром має багато назв, однією з яких є «мультисистемний запальний синдром у дітей, асоційований з COVID-19» (paediatric inflammatory multisystem syndrome associated with COVID-19 [PIMS], а також multisystem inflammatory syndrome in children [MIS-C]). У цих клінічних настановах робоча група American College of Rheumatology (ACR) прийняла назву MIS-C. За оцінками, MIS-C зустрічається у 1/100 000 осібу віці до 21-го року.

У травні 2020 року ACR заснувала робочу групу щодо MIS-C і запальних синдромів, асоційованих із COVID-19, через перехрест їх симптомів із проявами деяких ревматичних захворювань і запальних станів судин, екстраполяцію методів лікування, які використовуються при деяких ревматичних запальних захворюваннях, а також частий розгляд можливості використання імуномодулюючої терапії, яка широко використовується в ревматології.

До робочої групи увійшли 9 дитячих ревматологів, 2 дорослих ревматологи, 2 дитячих кардіологи, 2 дитячих інфекціоністи і 1 спеціаліст з дитячої інтенсивної терапії зі США та Канади. Експерти були розділені на чотири групи, що займаються діагностикою, кардіологічним веденням та лікуванням MIS-C і надмірного запалення в ході COVID-19.
Робоча група не створювала нове визначення випадку (через безліч вже існуючих), зосереджуючись на узгодженні оптимальної діагностичної та терапевтичної тактики. Для формулювання рекомендацій використовувалася модифікована процедура Delphi (2 цикли анонімного голосування та обговорення протягом 2 вебінарів). Узгодженість думок була класифікована як низька, середня або висока, в залежності від розподілу голосів по числовій шкалі, яка визначає обґрунтованість кожного твердження. Її вказано в дужках після тексту кожної рекомендації.
Перша версія клінічних настанов була сформульована на основі думок експертів і наукових даних, зібраних у базі даних PubMed, наукової інформації Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ), попереджень для охорони здоров’я від Centers for Disease Control and Prevention (CDC) і клінічних настанов Royal College of Paediatrics and Child Health (RCPCH) ще у червні 2020 року, але через появу нової інформації про хворобу — у зв’язку зі значним збільшенням числа випадків захворювання — вони були оновлені в листопаді 2020 року. Робоча група відзначила дуже обмежену кількість наукових даних щодо тактики ведення у дітей та їх низьку якість. Багато висновків були зроблені шляхом екстраполяції даних, отриманих під час досліджень за участю дорослих.

Діагностика MIS-C

Переважна більшість дітей із COVID-19 мають слабко виражені симптоми і дуже добрий прогноз. MIS-C — це рідкісне ускладнення інфекції, спричиненої SARS-CoV-2 (висока узгодженість).

Оскільки MIS-C тимчасово асоційований з інфекціями, спричиненими SARS-CoV-2, рішення щодо тактики ведення повинні прийматися на основі частоти зустрічальності вірусу в даній географічній локалізації, яка може з часом змінюватися (середня узгодженість).

Підхід до тестування на наявність інфекції, викликаної SARS-CoV-2, буде змінюватися під час пандемії COVID-19, тому важливо використовувати рекомендовані в даний час методи тестування і враховувати частоту трансмісії вірусу в навколишньому середовищі (середня узгодженість).

Вогнища випадків захворювання MIS-C типово спостерігаються через 2-6 тижнів після піку захворюваності на COVID-19 в даному регіоні, тому ймовірність діагностування MIS-C залежить від частоти і хронології COVID-19. Частота зустрічальності MIS-C невідома. За оцінками, захворювання спостерігається у 1/100 000 осіб у віці до 21-го року.

У дітей, обстежуваних щодо наявності MIS-C, також слід враховувати інше інфекційне і неінфекційне захворювання (напр. злоякісне новоутворення), яке могло б бути причиною виникнення клінічних симптомів (висока узгодженість).

MIS-C слід підозрювати у дітей, у яких є всі перераховані нижче симптоми.

1. Персистуюча гарячка >38°C — ключовий симптом MIS-C. Вважається, що температура є набагато вищою і зберігається довше, ніж при інших типових дитячих захворюваннях.

2. Епідеміологічний зв'язок з інфекцією, спричиненою SARS-CoV-2 (відповідність БУДЬ-ЯКОМУ з наступних критеріїв: позитивний результат дослідження на наявність SARS-CoV-2 методом полімеразної ланцюгової реакції [ПЛР] або серологічного тесту, передуюче захворювання, що нагадує COVID-19, або тісний контакт із особами з підтвердженим COVID-19 або підозрою на його наявність за останні 4 тижні).

3. Як мінімум 2 клінічних симптоми, що вказують на можливість цього діагнозу:

а) висип (поліморфний, плямисто-папульозний або петехіальний, але не везикулярний)

б) шлунково-кишкові симптоми (діарея, біль в животі або блювання)

в) набряк кистей/стоп

г) зміни на слизовій оболонці порожнини рота (гіперемовані і/або потріскані губи, “полуничний” язик або почервоніння слизової оболонки рота і глотки)

д) кон'юнктивіт (двосторонній, без ексудації)

е) лімфаденопатія

є) неврологічні симптоми (змінені стани свідомості, енцефалопатія, вогнищевий неврологічний дефіцит, менінгізм або набряк диску зорового нерва).

Пацієнтів, які не відповідають вищевказаним критеріям, слід направляти на подальше діагностичне тестування на інші захворювання, продовжуючи при цьому постійне спостереження щодо MIS-C, особливо в разі епідеміологічної зв'язку з SARS-CoV-2. У перерахованих критеріях не враховувалися кардіальні симптоми, такі як дисфункція міокарда та порушення провідності.
Однак у пацієнтів, які відповідають вказаним критеріям, також слід враховувати інші причини симптомів, оскільки MIS-C має багато спільних рис з різними захворюваннями, що проявляються гарячкою та ураженнями шкіри (включаючи інфекції, новоутворення і запальні хвороби). Персистуюча гарячка нез’ясованої етіології може призвести до того, що лікарі будуть надмірно фокусувати свою увагу на MIS-C, в той час як диференціійна діагностика повинна враховувати дуже широкий спектр різних захворювань.

Після виключення найчастіших причин симптоматики слід провести подальшу діагностику для виявлення MIS-C. Її інтенсивність залежить від вираженості симптомів. Автори клінічних настанов рекомендують запланувати двоетапну тактику у пацієнтів зі слабко вираженими симптомами, а в разі більш тяжких симптомів - провести повну діагностику.
Шок нез’ясованої етіології вимагає повної діагностики для виявлення MIS-C (дослідження першої і другої лінії).

У легших випадках спочатку проводяться дослідження першої лінії, які зазвичай доступні в більшості медичних установ. До них відносяться: загальний аналіз крові, повна панель метаболічних досліджень (Na, K, CO2, Cl, сечовина, креатинін, глюкоза, Ca, альбумін, загальний білок, АСТ, АЛТ, лужна фосфатаза, білірубін, ШОЕ, С-реактивний білок [СРБ] і ПЛР) та серологічні тести на наявність SARS-CoV-2 (діти з MIS-C мають позитивні результати серологічних тестів набагато частіше [80–90 %], ніж ПЛР [20–40%], але рекомендуються обидва тести; результати повинні бути проаналізовані в контексті захворюваності в локальній популяції). Дослідження другої лінії слід призначати, якщо результати першого набору досліджень викликають занепокоєння, зокрема: (1) СРБ ≥5 мг/дл або ШОЕ ≥40 мм/год А ТАКОЖ (2) принаймні 1 із наступних параметрів: абсолютна кількість лімфоцитів <1000/мкл, кількість тромбоцитів <150 000/мкл, Na <135 ммоль/л, нейтрофільоз, гіпоальбумінемія. В іншому випадку рекомендується стандартний догляд і подальше спостереження щодо розвитку MIS-C. У більшості дітей із MIS-C спостерігаються дуже високі маркери запалення (СРБ часто >10 мг/дл і навіть 20 мг/дл).

Дослідження другої лінії включають: визначення концентрації натрійуретичного пептиду (BNP), тропоніну Т, прокальцитоніну (якщо є доступним, тоді також панель цитокінів [напр. часто підвищена концентрація ІЛ-6, ІЛ-10, ФНП-α]) і феритину, а також протромбіновий час (ПЧ), активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ), концентрація D-димеру, фібриногену і лактатдегідрогенази (ЛДГ), загальний аналіз сечі, визначення концентрації тригліцеридів, мікроскопію мазка крові, ЕКГ та ехокардіографію. Якщо серологічні тести на наявність SARS-CoV-2 не були призначені як частина досліджень першої лінії, вони повинні бути виконані на цьому етапі (якщо це можливо, слід також визначити антитіла класу IgG, IgM і IgA).

Для MIS-C дуже характерно збільшення концентрації D-димерів, феритину (часто в діапазоні 500–2000 нг/дл), прокальцитоніну і ЛДГ. Концентрація цитокінів також підвищена, але її результат не повинен впливати на вибір методу лікування.

Пацієнтам, які проходять обстеження щодо наявності MIS-C, можуть знадобитися додаткові діагностичні дослідження (не описані вище), такі як візуалізаційні дослідження грудної клітки, черевної порожнини і/або центральної нервової системи та люмбальна пункція (висока узгодженість).

Діти в задовільному клінічному стані, зі стабільними життєвими показниками і без серйозних відхилень від норми при фізикальному обстеженні можуть бути направлені на амбулаторне проведення діагностичних досліджень щодо MIS-C за умови забезпечення ретельного клінічного спостереження (середня узгодженість).

Багато пацієнтів у задовільному стані, що не мають тривожних суб'єктивних і об'єктивних симптомів, можуть перебувати під амбулаторним наглядом за умови забезпечення ретельного спостереження. Стан деяких пацієнтів із MIS-C дуже швидко погіршується, але фактори ризику тяжкого і прогресуючого перебігу захворювання невідомі.

У пацієнтів, яким проводять діагностику щодо MIS-C, слід розглянути питання про госпіталізацію, особливо за наявності таких симптомів, як (середня або висока узгодженість):

1. аномальні життєві показники (тахікардія, прискорене дихання)

2. респіраторні порушення будь-якого ступеня тяжкості

3. симптоми неврологічного дефіциту або зміни стану свідомості (в тому числі незначно виражені симптоми)

4. індикатори навіть легкого ураження нирок або печінки

5. значно підвищені маркери запалення (СРБ ≥10 мг/дл)

6. аномальна ЕКГ-картина, аномальні рівні BNP або тропоніну T.

Пацієнти з шоком, значними респіраторними порушеннями, неврологічними розладами (змінений стан свідомості, енцефалопатія, вогнищевий неврологічний дефіцит, менінгізм або набряк диска зорового нерва), зневодненням або симптомами ХК повинні бути госпіталізовані незалежно від спостереження щодо розвитку MIS-C (висока узгодженість).

Госпіталізовані діти з MIS-C потребують опіки мультидисциплінарної бригади, включаючи дитячого ревматолога, кардіолога, гематолога і інфекціоніста. Залежно від спостережуваних клінічних симптомів також може знадобитися консультація інших фахівців, в тому числі дитячого невролога, гепатолога і гастроентеролога (середня або висока узгодженість).

Подібності та відмінності MIS-C і ХК

Під час пандемії SARS-CoV-2 можуть спостерігатися випадки ХК, не пов'язані з SARS-CoV-2. Пацієнтам із цієї групи необхідно забезпечити стандартну для цього захворювання діагностичну і терапевтичну тактику дій (висока узгодженість).

MIS-C і ХК, не пов'язана з інфекцією, спричиненою SARS-CoV-2, можуть проявлятися ідентичними клінічними симптомами, такими як: кон'юнктивіт, зміни в роті і горлі (гіперемовані і/або потріскані губи, “полуничний” язик), висип, набряк і/або еритема долонь і стоп, а також збільшення шийних лімфатичних вузлів (середня або висока узгодженість).

Огляд літератури показує, що тільки ¼ –½ пацієнтів з MIS-C повністю відповідають діагностичним критеріям ХК.

MIS-C можна відрізнити від ХК, не пов'язаної з SARS-CoV-2, за кількома епідеміологічними, клінічними і лабораторними характеристиками, які перераховані нижче (середня або висока узгодженість):

1. MIS-C частіше зустрічається у пацієнтів африканського, афро-карибського та латиноамериканського походження і рідше у пацієнтів східно-азійського походження. Невідомо, чи відповідають за це генетичні або біологічні чинники, соціально-економічні фактори, етнічне розподіл або структурна нерівність.

2. MIS-C відноситься до більш широкого вікового діапазону, для нього характерні більш виражені симптоми з боку шлунково-кишкового тракту і нервової системи, він частіше протікає з шоком і серцевою дисфункцією (аритмією і дисфункцією шлуночків), ніж ХК. Форма з шоком зустрічається у <10% осіб із ХК.

3. Пацієнти з MIS-C на момент виникнення симптомів зазвичай мають більш нижчу кількість тромбоцитів, нижче абсолютне число лімфоцитів і вищу концентрацію СРБ, ніж пацієнти з ХК.

Епідеміологічні дослідження щодо MIS-C вказують на те, що у дітей молодшого віку частіше виникають симптоми, які нагадують ХК, а у дітей старшого віку — міокардит і шок (середня узгодженість).

Невідомо, чи аневризми коронарних артерій (АКА) виникають при MIS-C з іншою частотою, ніж при ХК, але АКА можуть розвиватися у пацієнтів з MIS-C без ознак ХК (середня або висока узгодженість).

Кардіологічне ведення MIS-C

Ураження серця спостерігається у частини пацієнтів з MIS-C у вигляді дисфункції лівого шлуночка, дилатації коронарних артерій або АКА і порушень серцевої провідності (часто атріовентрикулярна блокада I ступеня, яка іноді прогресує до II або III ступеня). Дисфункція клапанів і перикардіальний випіт зустрічаються набагато рідше.

У пацієнтів із MIS-C з аномальними рівнями BNP  і/або тропоніну T на момент постановки діагнозу слід контролювати значення цих лабораторних параметрів до їх нормалізації включно (висока узгодженість).

Ці параметри можуть бути корисні для виявлення пацієнтів із дисфункцією лівого шлуночка. Значно підвищена концентрація BNP/NT-proBNP дозволяє виявити пацієнтів із порушенням функції лівого шлуночка. Однак невелике і тимчасове збільшення цих параметрів не вказує на ураження серця. BNP - фактор гострої фази, концентрація якого збільшується в ході запальних захворювань.

У пацієнтів із MIS-C ЕКГ слід проводити не рідше, ніж кожні 48 год як під час госпіталізації, так і під час наступних контрольних відвідувань. У разі порушення провідності під час госпіталізації необхідний безперервний телеметричний моніторинг, а під час спостереження після виписки слід розглянути доцільність холтерівського моніторування ЕКГ (середня або висока узгодженість).

Ехокардіографія при постановці діагнозу і під час подальшого клінічного спостереження повинна включати оцінку функції шлуночків/клапанів і наявності перикардіальної випоту, а також розмірів коронарних артерій. Результати вимірювань повинні бути співвіднесені з поверхнею тіла з використанням індексу z-score (висока узгодженість).

Важливим параметром є об'єм лівого шлуночка і його систолічна функція, які можна оцінити на основі кінцево-діастолічного об'єму та фракції викиду (ФВ).

Ехокардіографію слід повторити як мінімум через 7–14 днів і 4–6 тижнів після появи перших симптомів. У разі серцевих порушень при гострій фазі захворювання виконання ехокардіографії може бути розглянуто через рік після постановки діагнозу MIS-C. Ехокардіографію слід повторювати частіше у пацієнтів із дисфункцією лівого шлуночка і/або АКА (середня або висока узгодженість).

Через 2–6 місяців після постановки діагнозу MIS-C пацієнтам зі значущою транзиторною дисфункцією лівого шлуночка в гострій фазі захворювання (фракція викиду лівого шлуночка <50 %) або стійкою дисфункцією лівого шлуночка може бути показана магнітно-резонансна томографія (МРТ) серця. Дослідження повинно бути зосереджено на оцінці міокарда, включаючи функціональну оцінку, T1/T2-зважені зображення, картування в режимі T1 і вимірювання позаклітинного об'єму, а також зображення з пізнім підсиленням гадолінієм (висока узгодженість).

У більшості пацієнтів із MIS-C функція лівого шлуночка дуже швидко поліпшується, але довгострокові ускладнення запалення в межах міокарда (напр. фіброз або рубцювання) невідомі, і цим обумовлені вищенаведені рекомендації.

Пацієнтам із підозрою на дистальні АКА, які погано візуалізуються при ехокардіографії, слід виконувати комп'ютерну томографію серця (середня узгодженість).