Ведення мультисистемного запального синдрому, асоційованого з SARS-CoV-2, та гіперзапалення в ході COVID-19 у дітей. Актуальні клінічні настанови American College of Rheumatology. 2-га частина.

Скорочення: АКА — аневризми коронарних артерій, АСК — ацетилсаліцилова кислота, АЧТЧ — активований частковий тромбопластиновий час, в/в — внутрішньовенно, ВВІГ — внутрішньовенні імуноглобуліни, ВІТ — відділення інтенсивної терапії, ГК —глюкокортикоїди, ЕКГ — електрокардіограма, ЛДГ — лактатдегідрогеназа, ПЧ — протромбіновий час, п/ш — підшкірно, СРБ — С–реактивний білок, ХК — хвороба Кавасакі, ШОЕ — швидкість осідання еритроцитів, ACR — American College of Rheumatology, BNP — натрійуретичний пептид типу B, COVID-19 (англ. — coronavirus disease, коронавірусна хвороба) — захворювання, викликане SARS-CoV-2, MIS-C — мультисистемний запальний синдром у дітей, Na — натрій, SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) — коронавірус тяжкого гострого респіраторного синдрому 2 

Імуномодулююча терапія при MIS-C

Метою лікування MIS-C є стабілізація клінічного стану в разі розвитку небезпечних для життя станів і запобігання довгостроковим ускладненням. Немає наукових даних для безпосереднього порівняння різних терапевтичних втручань при MIS-C. Робоча група сформулювала свої рекомендації (табл.) на основі досвіду лікування пацієнтів з MIS-C і якісніших даних про інші захворювання у дітей з подібним перебігом.

У пацієнтів, в яких проводять діагностику з приводу підозри на MIS-C та відсутні симптоми, що загрожують життю, перед початком імуномодулюючої терапії слід додатково шукати інші інфекційні та неінфекційні причини симптомів (середня узгодженість).

Така тактика дій дозволяє запобігти використанню потенційно шкідливих методів лікування у пацієнтів із захворюваннями, відмінними від MIS-C.

Пацієнтам,  в яких проводять діагностику з приводу підозри на MIS-C та присутні загрозливі для життя симптоми, імуномодулююча терапія може знадобитися ще до завершення повної діагностичної оцінки (висока узгодженість).

Робоча група рекомендує продовжити діагностичну тактику паралельно з проведеним лікуванням.

За оцінкою фахівців, що мають досвід діагностики та лікування MIS-C, деяким пацієнтам зі слабко вираженими симптомами може знадобитися лише ретельне спостереження без імуномодулюючого лікування. Робоча група відзначила невизначеність даних про емпіричне введення у таких випадках внутрішньовенних імуноглобулінів (ВВІГ) для запобігання АКА (середня узгодженість).

Одна публікація показує, що 22 % пацієнтів із MIS-C одужали без імуномодулюючого лікування.

Інтенсивність імуномодулюючої терапії у пацієнтів із MIS-C слід поступово збільшувати, починаючи з введення ВВІГ як лікарського засобу першої лінії. ГК слід призначати як частину додаткової терапії пацієнтам із тяжкою формою захворювання або при необхідності інтенсифікації лікування в разі резистентності до лікування (висока узгодженість).

Згідно з літературними даними, обидва лікарських засоби є найбільш часто використовуваними імуномодулюючими засобами у пацієнтів із MIS-C. Однак до теперішнього часу не проводилося якісних досліджень, які порівнюють ефективність ВВІГ і ГК у монотерапії або в комбінації. Опубліковані дані дуже мізерні. Вони припускають, що раннє використання ВВІГ і ГК може знизити ризик госпіталізації у ВІТ і скоротити її тривалість. Багато висновків було також зроблено на підставі використання ВВІГ і ГК у пацієнтів із ХК і фульмінантним міокардитом.

ВВІГ слід вводити пацієнтам із MIS-C, які госпіталізовані і/або відповідають критеріям діагнозу ХК (висока узгодженість).

Було висловлено припущення, що у пацієнтів із ХК під час пандемії COVID-19 частіше спостерігається резистентність до ВВІГ.

При лікуванні MIS-C слід використовувати високі дози ВВІГ (зазвичай 2 г/кг м. т., в перерахунку на належну м. т. [висока узгодженість).

Перед початком терапії ВВІГ у пацієнтів із MIS-C необхідно оцінити функцію серця і статус гідратації. Пацієнтам із серцевою дисфункцією може знадобитися ретельний моніторинг і використання діуретиків під час введення ВВІГ (висока узгодженість).

Деяким пацієнтам із серцевою дисфункцією ВВІГ можна вводити в розділених дозах (1 г/кг м. т./24 год протягом 2 днів [середня узгодженість]).

Пацієнтам із MIS-C в стані шоку і/або з органної дисфункцією в якості додаткової терапії разом з ВВІГ слід призначати ГК у низькій або середній дозі (1–2 мг/кг м. т./24 год [середня узгодженість]).

ГК також можна застосовувати у пацієнтів із тривожними симптомами, такими як незадовільний загальний стан, значно підвищена концентрація BNP або нез’ясована тахікардія.

Пацієнтам, які не відповіли на ВВІГ і ГК в низькій та середній дозі, можна розглянути можливість введення високих доз ГК в пульс-терапії в/в (10–30 мг/кг м. т./24 год метилпреднізолону), особливо, якщо необхідні високі дози лікарського засобу або кілька препаратів з позитивною інотропною дією та/або вазопресорів (середня узгодженість).

Було показано, що використання високих доз ГК є безпечним у пацієнтів із ХК і ефективним у незначної кількості пацієнтів із MIS-C в стані шоку. Окремі члени робочої групи також зазначили, що деякі діти в стані шоку, які потребували декількох лікарських засобів із позитивною інотропною і/або вазопресорною дією, найкраще реагували на високі дози ГК в/в.

Пацієнтам з MIS-C, резистентним до лікування, незважаючи на введення однієї дози ВВІГ, не рекомендується вводити другу дозу препарату через ризик перевантаження об'ємом і гемолітичної анемії, пов'язаної з високими дозами ВВІГ (висока узгодженість).

У порівнянні з пацієнтами з ХК до пандемії COVID-19, пацієнтам із MIS-C потрібні більш високі дози ВВІГ через їх старший вік і площу тіла. У них також частіше зустрічаються порушення функції серця, у зв’язку з чим вони мають вищий ризик ускладнень під час лікування ВВІГ.

Використання ГК в низькій або середній дозі (1-2 мг/кг м. т./24 год) також може бути розглянуто у пацієнтів з більш легкою формою MIS-C, у яких гарячка і симптоми не зникли після введення разової дози ВВІГ (середня узгодженість).

Використання анакінри (> 4 мг/кг м. т./24 год в/в або п/ш) може розглядатися при лікуванні пацієнтів із MIS-C, резистентним до ВВІГ і ГК, з ознаками синдрому активації макрофагів і протипоказаннями до тривалого застосування ГК [середня узгодженість]).

Рекомендація базувалась на відносній безпеці анакінри у дітей із синдромом гіперзапалення і активною інфекцією, досвіді учасників групи в її застосуванні при лікуванні MIS-C і нечисленних описах випадків MIS-C. Анакінру також ефективно використовували при лікуванні невеликої групи пацієнтів із ХК, резистентною до ВВІГ.

Було описано використання інших біологічних лікарських засобів, таких як інфліксимаб, для лікування MIS-C, але члени робочої групи не використовували їх в повсякденній клінічній практиці.

Рішення про зниження дози лікарського засобу може бути прийнято після оцінки відповіді на імуномодулюючу терапію на підставі результатів численних лабораторних і кардіологічних досліджень. Для зниження дози імуномодулюючих препаратів може знадобитися 2-3 тижні, а навіть більше (висока узгодженість).

Антитромбоцитарна і антитромботична терапія при MIS-C

Публікації на тему MIS-C підкреслюють значні порушення каскаду згортання, проявом яких є значне підвищення концентрації D-димерів і фібриногену, зміна кількості тромбоцитів і висока щільність згустку. Ця інформація, а також стан гіперкоагуляції, що спостерігається у дорослих пацієнтів із COVID-19, викликають побоювання з приводу підвищеного ризику тромбозу (який не є з’ясованим).

У пацієнтів із MIS-C слід використовувати низькі дози ацетилсаліцилової кислоти (АСК) (3–5 мг/кг м. т./24 год, макс. 81 мг/24 год). Лікування потрібно продовжувати до нормалізації кількості тромбоцитів і підтвердження відсутності порушень коронарних артерій ≥4-х тижнів після постановки діагнозу. АСК не слід застосовувати у пацієнтів із активною кровотечею, значущим ризиком кровотечі і/або кількістю тромбоцитів ≤80 000/мкл (середня узгодженість).

Робоча група пропонує використовувати низькі дози АСК для антитромбоцитарного ефекту. Її слід застосовувати до часу нормалізації кількості тромбоцитів і підтвердження нормальної картини коронарних артерій ≥ 4-х тижнів після постановки діагнозу.

Пацієнти з MIS-C, з АКА і z-score макс. 2,5–10 повинні отримувати АСК в низькій дозі, а пацієнти з показником z-score ≥10 — АСК в низькій дозі і антитромботично еноксапарин (концентрація фактора Ха 0,5–1,0) або варфарин (середня або висока узгодженість).

Розширення коронарних артерій до показника z-score >10 значно збільшує ризик коронарного тромбозу та вимагає більш інтенсивної антитромботичної тактики.

Пацієнти з MIS-C з підтвердженим тромбозом або фракцією викиду <35% повинні отримувати еноксапарин протягом як мінімум 2-х тижнів після виписки зі стаціонару (висока узгодженість).

Більш серйозна дисфункція лівого шлуночка пов'язана з ризиком внутрішньосерцевого тромбозу. Його ступінь невідома, тому робоча група дала рекомендації щодо середньої і тяжкої дисфункції лівого шлуночка.

Показанням до тривалішого амбулаторного лікування еноксапарином є наявність АКА з z-score >10 (лікування протягом невизначеного періоду часу), документально підтверджений тромбоз (лікування протягом ≥3-х місяців в очікуванні на зникнення тромбу) або персистуюча середньотяжка чи тяжка дисфункція лівого шлуночка (висока узгодженість).

У пацієнтів з MIS-C, які не відповідають зазначеним вище критеріям, слід застосовувати антитромбоцитарну і антитромботичну терапію в залежності від індивідуального ризику тромбозу (висока узгодженість).

Гіперзапалення в ході COVID-19

У дітей, які мають багато медичних проблем та у тих, які приймають імунодепресанти, включаючи помірні і високі дози ГК, прогноз, пов’язаний із COVID-19, може бути гіршим (середня або висока узгодженість).

За різними даними, у 40 % дітей, що надійшли у ВІТ з приводу COVID-19, спостерігались затримка в розвитку, генетична аномалія або необхідність використання різних допоміжних пристроїв (напр. трахеостомії), а 23 % приймали імунодепресанти або мали онкозахворювання. Дані про гірший прогноз у пацієнтів із COVID-19, лікованих ГК, були отримані в групі дорослих, в той час як у групі дітей, які отримували імуносупресивну терапію, не було виявлено підвищеного ризику тяжкого перебігу COVID-19.

Діти і дорослі, госпіталізовані з приводу COVID-19, мають схожі симптоми, включаючи гарячку, симптоми з боку верхніх дихальних шляхів, біль в животі і діарею (середня узгодженість).

Імуномодулюючу терапію слід розглядати у дітей з тяжкими респіраторними симптомами, викликаними COVID-19, і будь-яким з наступних порушень, таких як ГРДС, шок/дисфункція серця, значно підвищена концентрація ЛДГ, D-димерів, ІЛ-6, ІЛ-2R, СРБ і/або феритину, зниження концентрації альбуміну та зниження кількості лімфоцитів і/або тромбоцитів (середня або висока узгодженість).

Позиція заснована в першу чергу на даних, отриманих в дослідженнях за участю дорослих. Однак менша кількість досліджень за участю дітей також показала, що надмірна запальна реакція погіршує прогноз при COVID-19.

У пацієнтів із COVID-19 та гіперзапаленням ГК є імуномодулюючою терапією першої лінії (висока узгодженість).

Немає даних клінічних досліджень із залученням дітей. Позиція робочої групи була сформульована на основі метааналізу кількох рандомізованих контрольованих клінічних досліджень із залученням дорослих.

Анакінра ймовірно є більш безпечною при лікуванні тяжких інфекцій у дітей із гіперзапаленням. У дітей із COVID-19 та надмірною запальною реакцією, у яких була виявлена ​​резистентність до ГК або протипоказання до їх застосування, слід розглянути доцільність імуномодулюючої терапії анакінрою (>4 мг/кг м. т./24 год в/в або п/ш). Може бути корисно завершити лікування анакінрою до початку інвазивної штучної вентиляції легенів (висока узгодженість).

Позиція робочої групи заснована на результатах досліджень за участю дітей з надмірною запальною реакцією в ході сепсису і з синдромами, що протікають з інтенсивним запаленням, такими як ювенільний ідіопатичний артрит із системним початком та синдром активації макрофагів. У нас також є описи серій випадків дітей, хворих на COVID-19, але ці аналізи не включали паралельну контрольну групу. Результати рандомізованих контрольованих досліджень за участю дорослих також не публікувалися.

Дітей із COVID-19, які отримують анакінру, слід контролювати щодо появи аномальних результатів показників функції печінки (середня узгодженість).

Через відсутність користі від застосування тоцилізумабу у дорослих із пневмонією в ході COVID-19, що підтверджено рандомізованими подвійними сліпими плацебо-контрольованими дослідженнями, тоцилізумаб не рекомендують застосовувати у більшості дітей із COVID-19 з надмірною запальною реакцією. Крім того, дія тоцилізумабу є тривалою, що може перешкодити в наданні допомоги, якщо пацієнт негативно зареагує на цей лікарський засіб (середня або висока узгодженість).

Дані з перших публікацій (описи серії випадків, когортні дослідження) були неоднозначними. Натомість результати рандомізованого дослідження з залученням дорослих із середньо тяжкою і тяжкою формою COVID-19 не підтвердили зниження летальності через 28 днів. Саме тому робоча група не рекомендує використовувати тоцилізумаб у більшості дітей із COVID-19.

Наукових доказів на користь використання інших імуномодулюючих лікарських засобів недостатньо. Їх можна розглядати в разі протипоказань до застосування ГК і антагоністів ІЛ-1 або їх неефективності (середня узгодженість).
(В оригіналі 119 позицій літератури.)