Тактика дій при антифосфоліпідному синдромі у дорослих. Підсумок рекомендацій European League Against Rheumatism 2019

Скорочення: АВК — антагоніст вітаміну К, аКЛ — антикардіоліпінові антитіла, АСК — ацетилсаліцилова кислота, аФЛ — антифосфоліпідні антитіла, АФС — антифосфоліпідний синдром, ВА — вовчаковий антикоагулянт, в/в — внутрішньовенно, ГК — глюкокортикоїд(и), ІФА — імуноферментний аналіз, КАФС — катастрофічний АФС, ЛЗ — лікарський засіб, МНВ — міжнародне нормалізоване відношення, НМГ — низькомолекулярний гепарин, НОАК — нові оральні антикоагулянти не антагоністи вітаміну К, НФГ — нефракціонований гепарин, СЧВ — системний червоний вовчак, EULAR — European League Against Rheumatism, GAPSS — Global Antiphospholipid Syndrome Score, GPL — одиниця вираження кількості (ОД/мл) антикардіоліпінових антитіл типу IgG, IgG — імуноглобулін G, IgM — імуноглобулін M, ISTH — International Society on Thrombosis and Haemostasis, MPL — одиниця кількості (ОД/мл) антифосфоліпідного антитіла IgM

Вступ

Антифосфоліпідний синдром (АФС) — системне аутоімунне захворювання з різними судинними та акушерськими проявами, пов'язаними з тромботичними та запальними механізмами, індукованими антифосфоліпідними антитілами (аФЛ). Зазвичай захворювання проявляється венозним тромбозом та емболією, інсультами, звичними ранніми викиднями та пізніми втратами вагітності. АФС діагностується при відповідності ≥1-му клінічному критерію та ≥1-му лабораторному критерію (табл. 1).1 Він може бути вторинним, тобто пов’язаним з іншим аутоімунним захворюванням, найчастіше системним червоним вовчаком (СЧВ), або первинним.

Для покращення якості допомоги пацієнтам із АФС команда, створена European League Against Rheumatism (EULAR), розробила 3 ​​фундаментальні принципи та 12 рекомендацій щодо профілактики та лікування АФС у дорослих. Для кожної рекомендації (у цьому дослідженні у квадратних дужках) наведено її силу та якість даних, на яких вона базується, відповідно до класифікації, представленої у таблиці 2.2

Визначення профілю ризику

Переглянуто визначення поняття середнього і високого титру аФЛ та профілів аФЛ, що вказують на високий та низький ризик тромботичних ускладнень.

Середні і високі титри антифосфоліпідних антитіл:

1) антикардіоліпінові антитіла (аКЛ) класу IgG і/або IgM присутні у сироватці або плазмі крові у титрах >40 IgG (GPL) або >40 одиниць IgM (MPL), або >99-го центиля, визначені за допомогою стандартизованого тесту ІФА

2) антитіла до β2‑глікопротеїну I (aB2GPI) класу IgG і/або IgM присутні у сироватці або плазмі крові у титрі >99-го центиля, визначені за допомогою стандартизованого тесту ІФА.

Профіль аФЛ, що вказує на високий ризик:

1) присутність вовчакового антикоагулянту (ВА), виявлена принаймні 2‑кратно, з інтервалом у, як мінімум, 12 тижнів (дослідження відповідно до рекомендацій International Society on Thrombosis and Haemostasis [ISTH]) або

2) присутність 2-х типів аФЛ у будь-якій комбінації, або

3) присутність усіх 3-х типів аФЛ (ВА + аКЛ + aB2GPI), або

4) присутні персистуючі аФЛ у високому титрі.

Профіль аФЛ, що вказує на низький ризик: ізольована присутність аКЛ або aB2GPI у низькому титрі, особливо, якщо результат визначення позитивний лише тимчасово.

Фундаментальні принципи

1. Виявлення факторів, наявність яких асоціюється з високим ризиком тромботичних або акушерських ускладнень, є вирішальним при лікуванні пацієнтів із АФС. Основним фактором ризику є профіль аФЛ, що вказує на високий ризик, а також високий результат за шкалою GAPSS.3 Додатковими факторами ризику для клінічних подій є: співіснування інших системних аутоімунних захворювань, особливо СЧВ, наявність в анамнезі тромбозу та/або акушерських ускладнень АФС, а також присутність традиційних факторів ризику серцево-судинних ускладнень.4‑6

2. Слід дотримуватись рекомендацій щодо профілактики серцево-судинних захворювань для загальної популяції. Скринінг та відповідне лікування рекомендуються при наявності факторів ризику венозної тромбоемболії. У ситуаціях високого ризику, таких як хірургічне втручання, тривала іммобілізація або післяпологовий період, рекомендують використовувати низькомолекулярний гепарин (НМГ) у профілактичній дозі.

3. Усім хворим, лікованим антагоністами вітаміну К (АВК), необхідно провести інструктаж щодо дотримання принципів цієї терапії, необхідності моніторингу МНВ та взаємодії АВК з іншими лікарськими засобами (ЛЗ) та продуктами харчування. Особливо це стосується пацієнтів, які починають лікування із застосуванням AВK та бриджинг-терапії гепарином у періопераційному періоді. Жінки з АФС повинні отримати інформацію щодо використання протизаплідних засобів, планування вагітності та гормональної терапію в постменопаузі.7 Важливими є поради щодо адекватної дієти для профілактики серцево-судинних захворювань. Пацієнтів з АФС, включно з тими, хто вживає пероральні антикоагулянти, слід заохочувати до фізичної активності.

Рекомендації

Первинна профілактика

1. У безсимптомних носіїв аФЛ, які не відповідають васкулярним ані акушерським класифікаційним критеріям АФС, з аФЛ із профілем, що вказує на високий ризик, з традиційними факторами ризику або без них, рекомендується профілактичне лікування ацетилсаліциловою кислотою (АСК) у низькій дозі (75–100 мг/добу) [2a/B].

2. У хворих на СЧВ, без тромбозу чи акушерських ускладнень в анамнезі:

1) з аФЛ, профіль яких вказує на високий ризик — рекомендується профілактичне лікування АСК у низькій дозі [2a/B]

2) з аФЛ, профіль яких вказує на низький ризик — можна зважити профілактичне лікування АСК у низькій дозі [2b/C].

3. У невагітних жінок з акушерським АФС в анамнезі, з СЧВ або без нього, після аналізу балансу користі та ризику ускладнень (тромбоз vs геморагічні ускладнення) рекомендується профілактична терапія АСК у низькій дозі. При прийнятті рішень слід враховувати профіль аФЛ, співіснування традиційних факторів ризику та непереносимість або протипоказання до застосування АСК [2b/B].8,9

Вторинна тромбопрофілактика

1. У хворих із точним діагнозом АФС та першим епізодом венозного тромбозу:

1) після початкового лікування нефракціонованим гепарином (НФГ) або НМГ і бриджинг-терапії (гепарин + АВК) рекомендується лікування АВК з цільовим МНВ 2–3 [1b/B]

2) через високий ризик рецидивів тромбозу у хворих із „потрійною позитивністю” (тобто з наявністю усіх 3-х типів аФЛ) не слід застосовувати ривароксабан; нові оральні антикоагулянти не антагоністи вітаміну К (НОАК) можна зважити у хворих, нездатних досягнути цільового МНВ попри дотримання принципів застосування АВК або з протипоказаннями до АВК (алергія або непереносимість) [5/D]10,11

3) із неспровокованим венозним тромбозом антитромботичне лікування слід продовжувати протягом тривалого часу (>3–6 міс.) [2b/B]

4) зі спровокованим венозним тромбозом лікування слід продовжувати настільки довго, наскільки це рекомендують у хворих без АФС. Більш тривалу антитромботичну терапію можна зважити у хворих, у яких під час повторних визначень присутні аФЛ із профілем, що вказує на високий ризик, або якщо спостерігаються інші фактори ризику рецидиву тромбозу [5/D].

2. У хворих із достовірним діагнозом АФС та рецидивуючим венозним тромбозом попри терапію АВК (МНВ 2–3):

1) слід зважити доцільність навчання пацієнта щодо дотримання принципів лікування АВК та часті вимірювання МНВ [5/D]

2) якщо досягнуто цільове значення МНВ 2–3, слід зважити додаткове застосування АСК у низькій дозі, збільшення цільового значення МНВ до 3–4 або заміну АВК на НМГ [4–5/D].

3. У хворих із достовірним діагнозом АФС і першим епізодом артеріального тромбозу:

1) рекомендується лікування АВК — є кориснішим, порівнюючи з монотерапією АСК у низькій дозі [2b/C]

2) рекомендується лікування АВК з МНВ 2–3 або 3–4 із врахуванням ризику геморагічних ускладнень і рецидиву тромбозу у даної особи. Також можна зважити лікування АВК з МНВ 2–3 плюс додатково АСК у низькій дозі [4/C].12‑14

4. У хворих із „потрійною позитивністю” та артеріальним тромбозом не слід застосовувати НОАК у зв'язку з високим ризиком рецидиву тромбозу [5/D].15

5. У хворих із рецидивуючим артеріальним тромбозом попри адекватну терапію АВК, після врахування усіх інших потенційних причин, слід зважити збільшення цільового показника МНВ до 3–4, додавання АСК у низькій дозі або заміну на НМГ. Також можна зважити підтримуючу терапію протималярійним ЛЗ або статином [4–5/D].16,17

Акушерський АФС

1. У жінок із аФЛ, профіль яких вказує на високий ризик, без тромбозу чи акушерських ускладнень в анамнезі (незалежно від діагнозу СЧВ), під час вагітності слід зважити застосування АСК у низькій дозі [5/D].18

2. У жінок із АФС та акушерськими ускладненнями в анамнезі (без тромбозу), незалежно від співіснування СЧВ:

1) в анамнезі ≥3-х мимовільних викиднів у терміні до 10-го тижня вагітності або завмерла вагітність у терміні ≥10-го тижня вагітності — під час вагітності рекомендують комбіновану терапію АСК у низькій дозі та гепарином у профілактичній дозі [2b/B]; лікування АСК у низькій дозі слід почати перед зачаттям дитини, а НМГ (надається перевага з практичних міркувань) або НФГ додати негайно після підтвердження вагітності

2) в анамнезі передчасні пологи у терміні до 34-го тижня вагітності внаслідок еклампсії або тяжкої прееклампсії або виявленої плацентарної недостатності — рекомендують лікування АСК у низькій дозі або, після врахування індивідуального профілю ризику, у комбінації з гепарином у профілактичній дозі [2b/B]

3) в анамнезі акушерські ускладнення, однак без відповідності клінічним критеріям акушерського АФС (2 мимовільні викидні у терміні <10-го тиж. вагітності або пологи у терміні ≥34-го тиж. вагітності внаслідок тяжкої прееклампсії або еклампсії) — можна зважити, в залежності від індивідуального профілю ризику пацієнтки (профіль аФЛ, супровідний СЧВ, попередні вагітності закінчені народженням живої дитини, додаткові фактори ризику втрати вагітності або тромбоз), монотерапію АСК у низькій дозі або АСК у комбінації з гепарином [4/D]

4) у жінок, які під час вагітності отримували гепарин у профілактичній дозі, слід зважити продовження цієї терапії протягом 6 тижнів після пологів з метою знизити ризик тромбозу [4/C].

3. У жінок із відповідністю критеріям акушерського АФС з рецидивуючими ускладненнями вагітності попри лікування АСК у низькій дозі та гепарином у профілактичній дозі можна зважити збільшення дози гепарину до терапевтичної [5/D] або додання гідроксихлорохіну [4/D] чи преднізолону у низькій дозі у I триместрі вагітності [4/D].19,20 У виняткових випадках можна розглянути внутрішньовенне застосування імуноглобулінів [5/D].

4. У жінок із тромботичною формою АФС в анамнезі під час вагітності рекомендують комбіновану терапію АСК у низькій дозі та гепарином у терапевтичній дозі [4/C]. У зв'язку з тератогенним впливом варфарину рекомендується заміна АВК на НМГ, як тільки вагітність буде підтверджена, найкраще у терміні до 6-го тижня вагітності.21

Катастрофічний АФС

1. Найпоширенішими факторами, що викликають катастрофічний АФС (КАСФ), є: припинення антикоагуляції у пацієнта з раніше діагностованим АФС або інфекції та хірургічні втручання, тому рекомендується діагностувати та лікувати інфекції на ранніх стадіях та уникати переривання чи зменшення інтенсивності (нижчий показник МНВ) антикоагуляції, особливо в періопераційному періоді [4/D].

2. В якості лікування першої лінії рекомендується комбінована терапія ГК, гепарином і плазмаферезом або імуноглобулінами в/в.22 Одночасно необхідне лікування для усунення фактора, що викликав KАФС (наприклад, інфекції, гангрени чи злоякісного новоутворення) [5/D].

3. При резистентному до лікування КАФС може розглядатися застосування ритуксимабу (деплеція В-лімфоцитів) або екулізумабу (інгібування активності комплементу) [4/D].