Антимікробна профілактика у хворих на імунодефіцит, пов'язаний з онкологічним захворюванням. Обговорення клінічних настанов American Society of Clinical Oncology i Infectious Diseases Society of America

Скорочення: ВПГ — вірус простого герпесу, ГК — глюкокортикоїд(и), Г‑КСФ — гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор, ГМЛ — гострий мієлобластний лейкоз,  МДС — мієлодиспластичний синдром, ТГСК — трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин, ASCO — American Society of Clinical Oncology, GvHD (graft‑versus‑host disease) — хвороба трансплантат проти хазяїна, IDSA — Infectious Diseases Society of America, PJP (pneumocystis jiroveci pneumonia) — пневмонія, спричинена Pneumocystis jiroveci

Вступ

Цитотоксична хіміотерапія, а також лікування із застосуванням трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК) підвищують ризик розвитку інфекцій в онкологічних хворих, особливо під час нейтропенії. Ризик розвитку інфекції збільшується враз із вираженістю та тривалістю нейтропенії — є найвищим відразу після ТГСК та після хіміотерапії з метою індукції ремісії гострого лейкозу. Лихоманка часто є єдиною ознакою зараження, хоча у пацієнтів з глибокою нейтропенією інфекція може протікати без гарячки або зі зниженою температурою тіла. Профілактика та відповідне лікування фебрильної нейтропенії є кардинально важливими для таких пацієнтів, оскільки частота виникнення серйозних ускладнень (наприклад, гіпотензії, гострої ниркової недостатності, дихальної недостатності, серцевої недостатності) при фебрильній нейтропенії становить 25–30 %, тоді як летальність досягає 11 %, а у випадку сепсису і септичного шоку навіть до 50 %.

Крім вираженості та тривалості нейтропенії, інші фактори також можуть сприяти розвитку імунодефіциту та ризику появи інфекції у цієї групи пацієнтів. До них належать: пошкодження слизових оболонок та шкіри (через використання катетерів, мукозит), різновид лікування, яке застосовується, порушення обміну речовин (цукровий діабет, уремія), захворювання трансплантат проти хазяїна (GvHD), порушення мікробіому та інфекції, спричинені вірусами, що модифікують функціонування імунної системи.

Ці клінічні настанови присвячені профілактиці інфекцій у хворих, які отримують протипухлинну терапію та мають імуносупресію або підвищений ризик розвитку інфекцій. Визначення гарячки та нейтропенії, прийняті авторами клінічних настанов, наведено у рамці.

Автори клінічних настанов підкреслили, що вони не є вичерпним джерелом інформації щодо профілактики інфекцій в онкологічних хворих. Крім того, надані рекомендації можуть потребувати модифікації у пацієнтів із численними (≥2) хронічними супровідними захворюваннями.

Рекомендації

1. У пацієнтів, які проходять протипухлинне лікування, ризик розвитку фебрильної нейтропенії слід систематично оцінювати на основі факторів ризику, пов’язаних зі станом пацієнта, новоутворенням та лікуванням (табл.).

2. Антибіотикопрофілактика фторхінолоном рекомендується пацієнтам з високим ризиком розвитку фебрильної нейтропенії або глибокої, пролонгованої нейтропенії (більшість пацієнтів із гострим мієлобластним лейкозом [ГМЛ], мієлодиспластичним синдромом [МДС] або після ТГСК з мієлоаблативним кондиціонуванням).

Коментар: Антибіотикотерапію слід застосовувати протягом очікуваної тривалості нейтропенії. Однак не рекомендується проводити профілактичну антибіотикотерапію хворим, які мають низький ризик розвитку глибокої пролонгованої нейтропенії, а також тоді, коли може бути здійснена ефективна профілактика з використанням гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора (Г-КСФ). У разі ТГСК, якому передувало кондиціонування зниженої інтенсивності, від сумісного спорідненого донора, антибіотикопрофілактика з застосуванням фторхінолонів може мати певні переваги.

Рекомендація щодо використання фторхінолонів замість котримоксазолу для профілактики бактеріальних інфекцій була підтримана через менший ризик розвитку побічних ефектів. Цефподоксим можна застосовувати у пацієнтів із непереносимістю або алергією на фторхінолони.

Експерти також звернули увагу на ризик розвитку медикаментозної резистентності та селекції в мікробіомі кишечника не лише грамнегативних паличок, стійких до застосовуваних антибіотиків, але й Clostridioides difficile та ентерококів. Важливо пам’ятати про симптомокомплекси, пов’язані із зараженням цими збудниками, та застосовувати відповідну тактику дій у разі їх виникнення.

Колонізація шлунково-кишкового тракту грамнегативними паличками, стійкими до фторхінолонів та продукуючими бета-лактамази розширеного спектру дії, є фактором ризику бактеріємії в перебігу мукозиту шлунково-кишкового тракту. Резистентність до фторхінолонів може бути причиною неефективності емпіричної антибіотикотерапії та збільшення летальності. Порогова частота зустрічання стійких до фторхінолонів штамів Escherichia coli, вище якої профілактика з застосуванням фторхінолонів має обмежену ефективність, не була визначена.

Також було звернено увагу на попередження, оголошене у 2016 та 2018 роках Управлінням продовольства і медикаментів США (FDA) щодо серйозних несприятливих наслідків, пов’язаних із застосуванням фторхінолонів, таких як пошкодження сухожиль, м’язів, суглобів, периферичних нервів та центральної нервової системи, гіпоглікемія та аневризма аорти.

3. Рутинна антибіотикопрофілактика не рекомендується пацієнтам із солідними пухлинами та лімфомами за наявності низького ризику розвитку глибокої пролонгованої нейтропенії, зокрема якщо профілактичне застосування Г-КСФ ефективно зменшує вираженість і скорочує тривалість нейтропенії.

Коментар: Виявлено, що в цій групі пацієнтів застосування антибіотикопрофілактики знижує захворюваність на інфекції, проте потенційні небажані ефекти (див. коментар до рекомендації 2) перевищують потенційні переваги такої тактики дій. У деяких пацієнтів із солідними пухлинами або лімфомами може бути рекомендоване профілактичне введення фторхінолонів, якщо очікується, що глибока нейтропенія триватиме >7-ми днів і відсутня можливість застосування Г-КСФ.

4. У пацієнтів із високим ризиком розвитку фебрильної нейтропенії або ризиком розвитку глибокої пролонгованої нейтропенії (наприклад, у більшості пацієнтів з ГМЛ, МСД або після ТГСК) під час періоду нейтропенії рекомендується протигрибкова профілактика пероральним антимікотиком тріазолового ряду або ехінокандином для парентерального застосування.

Коментар: Ризик розвитку інвазивного кандидозу слід відрізняти від зараження мікроміцетами. Якщо пацієнт належить до популяції, в якій ризик інвазивного кандидозу становить >10 % (зокрема на III або IV стадії мукозиту у пацієнтів із глибокою пролонгованою нейтропенією), застосовують антимікотик тріазолового ряду або ехінокандин. Антимікотик триазолового ряду, активний щодо мікроміцетів (наприклад, позаконазол, вориконазол, ізавуконазол) призначається, якщо ризик інвазивного аспергільозу становить >6 %, тобто у пацієнтів з ГМЛ або МДС з нейтропенією та під час імуносупресивного лікування GvHD. Флуконазол активний щодо деяких дріжджоподібних грибів, але не мікроміцетів.

Рутинна протигрибкова профілактика не рекомендується пацієнтам із солідними пухлинами з низьким ризиком глибокої пролонгованої нейтропенії, а також тоді, коли застосування Г-КСФ ефективно зменшує вираженість та скорочує тривалість нейтропенії.

5. Антибіотикопрофілактику котримоксазолом рекомендують пацієнтам, які проходять хіміотерапію згідно з протоколами, що створюють ризик розвитку пневмонії, спричиненої Pneumocystis jiroveci (PJP), який становить >3,5 %.

Коментар: Профілактика PJP рекомендується хворим на онкологічне захворювання, які отримували глюкокортикостероїди (ГК) у дозах, еквівалентних ≥20 мг/добу преднізону, протягом ≥1-го місяця або у яких застосовано аналоги пурину. Також її рекомендують пацієнтам після ТСГК в період після мієлоїдної реконституції, особливо в разі імунодепресивної терапії GvHD. У пацієнтів із гіперчутливістю або непереносимістю котримоксазолу можна застосовувати дапсон, пентамідин у формі аерозолю або атоваквон.

Не встановлено, чи потрібна профілактика PJP пацієнтам, які проходять лікування інгібіторами фосфатидилінозитол-3-кінази (наприклад, іделалісіб, копанлісіб) або при пролонгованому лікуванні ГК через імунні ускладнення після застосування інгібіторів контрольних точок імунної відповіді або іншої імунотерапії.

6. Профілактика нуклеозидним аналогом (напр., ацикловіром) рекомендується пацієнтам, серопозитивним щодо ВПГ, під час алогенної ТГСК або хіміотерапії для індукції ремісії гострого лейкозу.

Коментар: Профілактику слід застосовувати пацієнтам із серологічними маркерами перенесеної ВПГ-інфекції до часу відновлення лейкоцитів та регресування мукозиту, і довше - у пацієнтів з частими рецидивами ВПГ-інфекцій або з GvHD. Лікування ацикловіром можна продовжувати протягом року як профілактику заражень вірусом вітряної віспи та оперізуючого герпесу.

7. Пацієнтам із високим ризиком реактивації вірусу гепатиту В рекомендується лікування нуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази (напр., ентекавіром або тенофовіром).

8. Рекомендується щорічна вакцинація проти грипу (інактивованою вакциною) всіх хворих, які проходять хіміотерапію з приводу онкологічного захворювання, усіх членів їх сім’ї, осіб, які контактують з пацієнтом вдома, та медичних працівників

Коментар: Оптимальний час вакцинації із врахуванням плану хіміотерапії не був встановлений. Серологічна відповідь на вакцинацію може бути найкращою між циклами хіміотерапії (> 7 днів після введення останнього лікарського засобу) або за >2 тижні до початку хіміотерапії. Схоже, що у пацієнтів після ТГСК вакцинальна відповідь є найкращою через 6 місяців після ТГСК. В осіб віком >65-ти років автори клінічних настанов рекомендують використовувати високодозну вакцину, яка містить у 4 рази вищу дозу антигену, порівнюючи зі стандартними вакцинами. Інші вакцинації, рекомендовані пацієнтам з імунодефіцитом в перебігу онкологічного захворювання, детально обговорюються в окремих рекомендаціях IDSA.

9. Усі медичні працівники повинні дотримуватися принципів гігієни рук та гігієни дихання (під час кашлю), щоб знизити ризик передачі патогенних мікроорганізмів повітряно-крапельним шляхом та за допомогою прямого або непрямого контакту у закладах охорони здоров’я.

10. Пацієнтам з нейтропенією внаслідок амбулаторної протипухлинної терапії слід уникати тривалішого контакту з середовищем із високою концентрацією спор грибків (напр., будівельні майданчики або місця знесення будівель, інтенсивна експозиція до ґрунту під час садових робіт, копання чи ремонтних робіт).

Коментар: Дослідження щодо використання повітряних фільтрів, захисних масок, зміни взуття, спеціальної дієти при нейтропенії (варена їжа, уникання вживання сирих фруктів, овочів, риби та м'яких сирів) та біологічно активних добавок не показали їхньої ефективності у запобіганні інфекцій.