Діагностика вогнищевих утворень щитоподібної залози і принципи їх відбору до хірургічного лікування. 1-ша частина

Скорочення: АБ — тонкоголкова аспіраційна біопсія, УЗД — ультразвукове дослідження

У даній статті представлено рекомендації та вибрану практичну інформацію щодо діагностичної тактики і принципів відбору до хірургічного лікування вогнищевих утворень щитоподібної залози. Силу рекомендацій та якість (вірогідність) даних, на яких вони базуються, наведено у квадратних дужках: сила рекомендації: 1 — сильна (рекомендується), 2 — слабка (пропонується); якість даних: В — висока, Ср — середня, Н — низька, ДН — дуже низька; у зв'язку з відсутністю даних рішення узгоджено групою 62 польських експертів шляхом голосування.

Вступ

Прогрес і щораз більша доступність ультрасонографії (УЗД) щитоподібної залози призвели до того, що значно зросла частота виявлення вогнищевих утворень у цій залозі. Враз із технологічним розвитком також збільшується можливість ґрунтовної оцінки цих утворень за ризиком злоякісності. Інтерпретація росту вогнищевого утворення щитоподібної залози, чи самого лише його розміру, як головного критерію, що вказує на підвищий ризик злоякісності, відійшла у минуле. Основою для проведення контролю у хворих із вогнищевими утвореннями щитоподібної залози є вміння ретельно оцінити ризик раку на основі результату УЗД щитоподібної залози із врахуванням наявності ознак підвищеного ризику, а також сумлінна клінічна оцінка, що вимагає контролю і повторювання досліджень навіть впродовж багатьох років. Такий підхід дає можливість адекватно вибрати вогнищеві утворення, що вимагають подальшої цитологічної діагностики, а також провести відбір до хірургічного лікування тих хворих, які мають найвищий ризик раку, а користь, асоційована з лікуванням, перевищує асоційований з ним ризик ускладнень. Необхідно усвідомлювати той факт, що багато з вогнищевих утворень щитоподібної залози, які не пальпуються у вигляді вузлів, ймовірно ніколи б не були виявленими. Саме тому, з одного боку — оскільки більшість із них це доброякісні утворення — не слід наражати хворих на обтяжливе повторення багатократних біопсій, якщо вони не є необхідними, чи — ще гірше — на непотрібне хірургічне лікування, а з іншого боку слід проявити особливу обережність, щоб не пропустити ці декілька відсотків хворих, у яких ризик раку щитоподібної залози є найвищим. Актуальні рекомендації польських наукових товариств «Діагностика і лікування раку щитоподібної залози» з 2018 року1, частина яких щодо принципів діагностики вогнищевих утворень щитоподібної залози та їх відбору до хірургічного лікування обговорюється нижче, становлять дороговказ під час піклування про хворих з вогнищевими утвореннями щитоподібної залози. Однак жодні клінічні настанови не в змозі відповісти на усі запитання, з якими лікар може зустрітись у своїй практиці, а включені в них окремі рекомендації не завжди базуються на високоякісних даних. Саме тому найважливішим залишається індивідуальний підхід до кожного пацієнта і продовження ретельного контролю також у тих випадках, коли під час початкової оцінки ризик раку щитоподібної залози вважається низьким.

Дослідження, які застосовують під час діагностики захворювань щитоподібної залози

Ультразвукове дослідження щитоподібної залози

Основним діагностичним інструментом, який застосовується як для діагностики, так і моніторингу перебігу численних захворювань щитоподібної залози, є УЗД. УЗД щитоподібної залози у поєднанні з об’єктивним дослідженням є достатнім для виключення вузлового зобу та необхідним для оцінки вогнищевих утворень. Якраз наявність вузлів щитоподібної залози або підозра на їх наявність становлять найважливіше показання до УЗД (таблиця 1). Однак, незважаючи на широку доступність, пропонується, щоб не виконувати УЗД щитоподібної залози в якості скринінгового дослідження [2/ДН] за відсутності підозри на наявність захворювання щитоподібної залози. 

Доповненням до УЗД щитоподібної залози може бути еластографія — метод вимірювання пружності тканин і піддатливості до деформації під впливом ультразвукової хвилі. Рутинне застосування цього методу під час оцінки вогнищевих утворень щитоподібної залози не є обов’язковим, однак може бути допоміжним під час відбору вогнищевих утворень до тонкоголкової аспіраційної біопсії (ТАБ) [2/ДН].

Інші візуалізаційні дослідження

Під час диференційної діагностики вогнищевих утворень щитоподібної залози не рекомендується виконувати магнітно-резонансну (МРТ) і комп’ютерну (КТ) томографію [1/ДН], схоже як і позитрон-емісійну томографію, поєднану з комп’ютерною томографією (ПЕТ/КТ) з використанням 18F-ФДГ [1/Н]. Однак, якщо в цих дослідженнях — які проводять за іншими показаннями — виявлено вогнищеві утворення щитоподібної залози, тоді їх слід оцінити під час УЗД і провести відбір до прицільної ТАБ відповідно до загальних принципів (див. нижче) [1/Ср]. Особливо необхідно провести прицільну ТАБ тих вогнищ, які при ПЕТ/КТ з застосуванням 18F-ФДГ візуалізуються як гарячі [1/Н]. 

Сцинтиграфія щитоподібної залози показана лише у тому разі, якщо у хворого з одинарним вузлом або вузловим зобом виявлено концентрацію ТТГ в сироватці крові близько нижньої границі норми, або ж нижче [2/Ср]. Діагностування у такій ситуації автономного вузла щитоподібної залози дає можливість ефективної терапії радіоактивним йодом (радіойодом — 131I) за відсутності протипоказань. Навіть у хворих із цитологічним діагнозом фолікулярного ураження неясного значення (категорія III відповідно до термінологічної системи Bethesda — див. нижче) виявлення автономної активності вузла при сцинтиграфії дозволяє застосувати терапію радіойодом, оскільки ризик раку в такому вузлі становить ≤2 % [2/Ср]. У зв’язку з незначним ризиком раку, при вогнищевих утвореннях із автономною активністю при сцинтиграфії щитоподібної залози (т. зв. гарячі вузли) пропонується можливість відмови від проведення прицільної ТАБ [2/Ср].

Тонкоголкова аспіраційна біопсія

Прицільну ТАБ проводять з метою забору матеріалу для цитологічної оцінки підозрілих вогнищевих утворень щитоподібної залози. Біопсію слід проводити тонкою голкою (0,4–0,6 мм) під контролем УЗД, що дозволяє візуалізувати і підтвердити локалізацію дистального кінця голки у вогнищевому утворенні [1/ДН]; на це слід звернути особливу увагу у тому разі, якщо попередній результат був недіагностичним [1/ДН]. Проведена таким чином прицільна ТАБ є найбільш вірогідною і повинна бути стандартом.

Ускладнення прицільної ТАБ

Незважаючи на те, що прицільна ТАБ є дуже безпечною процедурою, яка не вимагає спеціальної підготовки і не займає багато часу, необхідно враховувати той факт, що це дослідження є інвазивним, доволі неприємним для пацієнта і після нього можуть виникати (хоча рідко і зазвичай транзиторні) ускладнення: 

1) гематома — щоб запобігти її виникненню, слід рекомендувати компресію місця біопсії безпосередньо після її проведення;

2) біль і набряк — в разі появи можна застосувати компрес з льодом і парацетамол;

3) синкопальні стани;

4) інфекції — рідкісні навіть у хворих з імунодефіцитом; необхідно акуратно продезінфекувати шкіру перед проведенням прицільної ТАБ. 

З огляду на вищесказане, проведення прицільної ТАБ повинно бути добре обґрунтованим (див. нижче — показання до прицільної ТАБ). Натомість ніколи не описано імплантації ракових клітин по ходу інструментального каналу після проведення прицільної ТАБ (таке ускладнення стосувалось грубоголкової біопсії, яку, на даний момент, рутинно не виконують) [2/ДН]. Вкрай рідко спостерігаються серйозні ускладнення, наприклад параліч поворотного гортанного нерва (у цьому випадку дисфонія і дисфагія розвиваються на 2-й день після прицільної ТАБ; минають впродовж 4-х міс.) або кровотеча чи гематома, які вимагають хірургічного втручання.

Протипоказання до проведення прицільної ТАБ і заходи безпеки

Абсолютними протипоказаннями до проведення прицільної ТАБ є: 

1) тяжкий геморагічний діатез;

2) гнійний висип на шкірі шиї; 

3) відсутність співпраці з боку хворого та його згоди на проведення дослідження [1/ДН]. 

Якщо пацієнт вживає антикоагулянти, слід застосувати визначені заходи безпеки:

1) аценокумарол, варфарин — їх застосування не є абсолютним протипоказанням до прицільної ТАБ, особливо, якщо застосовується голка діаметром 0,4 мм, а МНВ становить 2,5–3; також можна зважити зміну лікування на низькомолекулярний гепарин;

2) низькомолекулярний гепарин — необхідне дотримання 8-годинної перерви; 

3) дабігатран — необхідне дотримання 12-годинної перерви; 

4) ривароксабан — необхідне дотримання 24-годинної перерви; 

5) клопідогрель — якщо з точки зору кардіологів відміна ЛЗ є протипоказаною, тоді за наявності абсолютних показань допускається проведення біопсії. 

Дозволяється застосовувати ацетилсаліцилову кислоту в дозах до 300 мг/добу, а також інші нестероїдні протизапальні ліки.

Діагностична вірогідність та обмеження прицільної ТАБ 

Під час цитологічного дослідження відсутня можливість диференційної діагностики фолікулярного раку з фолікулярною аденомою [1/ДН]. Оскільки завжди існує невеликий ризик отримання хибнонегативного результату, за кожним разом лікар повинен оцінити клінічні ознаки злоякісності, які промовляють за показаннями до хірургічного лікування, також у ситуації, коли отриманий результаті цитологічного дослідження вказує на доброякісний характер вогнищевого утворення щитоподібної залози (див. нижче) [2/ДН]. Причиною хибнонегативного результату може бути недостатня кількість матеріалу, отриманого під час дослідження, помилка під час забору, помилка під час інтерпретації чи кістозна форма раку [2/ДН]. 

Ризик хибнопозитивного результату складає 1 % [2/Н].

Лабораторні дослідження

Морфологічну оцінку щитоподібної залози при УЗД завжди необхідно проводити у комплексі з  оцінкою гормональної функції. У разі діагностування вогнищевого утворення або вузлового зобу слід визначити концентрацію ТТГ в сироватці крові, і лише у разі отримання результату поза межами норми необхідно визначити концентрацію вільних тиреоїдних гормонів (FT3 i FT4) у сироватці [1/Ср]. Немає однозначних показань до визначення антитиреоїдних антитіл (анти-ТПО та/або інших), тому пропонується проводити їх контроль в залежності від досвіду медичного центру та індивідуальних показань [2/ДН]. 

Не рекомендується визначати концентрацію кальцитоніну в сироватці крові в кожному випадку вузлового зобу [2/Ср], оскільки ризик медулярного раку щитоподібної залози дуже низький. В той же час необхідно оцінити його концентрацію в осіб з виявленою мутацією гену RET ([1/В]), а також у разі клінічної підозри на медулярний рак, особливо якщо спостерігається: 

1) позитивний сімейний анамнез щодо медулярного раку;

2) вузловий зоб у хворого з феохромоцитомою;

3) стійка нез’ясована діарея в анамнезі (після виключення інших, частіших причин); 

4) наявність підозри на медулярний рак щитоподібної залози за результатами цитологічного дослідження;

5) наявність підозри на фолікулярну неоплазію (IV клас відповідно до термінологічної системи Bethesda), особливо оксифільну [2/Ср], за результатами цитологічного дослідження. 

Якщо концентрація кальцитоніну в крові перевищує 100 пг/мл, вказаний результат майже однозначно вказує на медулярний рак щитоподібної залози. Однак необхідною є диференційна діагностика з рідкісними випадками нейроендокринного кальцитонін-секретуючого раку, особливо раку легені [1/Ср]. Якщо концентрація кальцитоніну становить 10–100 пг/мл, слід врахувати можливість хибнопозитивного результату [2/ДН]. 

Під час діагностики захворювань щитоподібної залози, також у разі підозри на рак щитоподібної залози, не рекомендується визначати концентрацію тиреоглобуліну в сироватці крові, оскільки її інформативність не є значущою [1/Ср].

Принципи діагностики вогнищевих утворень щитоподібної залози

УЗД дозволяє поставити діагноз, а також оцінити і моніторувати вогнищеві утворення щитоподібної залози, якщо прийнято рішення про їх спостереження. Кожне вогнищеве утворення щитоподібної залози слід не лише оцінити за їх розміром, локалізацією, межами та ехогенністю, а також провести пошук ультрасонографічних характеристик підвищеного ризику злоякісності (таблиця 2). Вказані ознаки, хоч і важливі та допоміжні під час вибору вогнищевих утворень до прицільної ТАБ, не визначають однозначно, чи вогнищеве утворення щитоподібної залози є злоякісним. Також варто пам’ятати про те, що УЗД-картина фолікулярних неоплазій щитоподібної залози, зокрема раків, часто не містить ультрасонографічних характеристик ризику — утворення можуть мати чіткі та рівні контури, не містити мікрокальцифікатів та можуть бути ізоехогенними [1/Н].

Плануючи подальшу діагностику і лікування хворих з одинарним вузлом щитоподібної залози або з вузловим зобом, також слід оцінювати і враховувати клінічні ознаки підвищеного ризику злоякісності вогнищевого утворення щитоподібної залози (таблиця 3), які не лише становлять показання до прицільної ТАБ, але й також можуть суттєвим чином вказувати на необхідність хірургічного лікування, незалежно від наявних ультрасонографічних характеристик ризику. Також слід пам’ятати про те, що швидкий ріст вузла (впродовж декількох тижнів) становить серйозну підозру на анапластичний рак щитоподібної залози і вимагає ургентної ендокринологічної чи онкологічної консультації [1/ДН].

Показання і принципи проведення прицільної ТАБ вогнищевого утворення щитоподібної залози

Основним критерієм є не розмір вогнищевого утворення щитоподібної залози, а ознаки ризику злоякісності (клінічні — див. рамка 3 і ультрасонографічні — див. таблиця 2) [1/В]. У разі великого вузла слід провести прицільну ТАБ у різних місцях [1/Н]. 

Рекомендується проведення прицільної ТАБ вогнищевого утворення щитоподібної залози у наступних ситуаціях: 

1) вогнищеве утворення щитоподібної залози з принаймні одним розміром ≥1 см і рештою розмірів ≥5 мм, якщо у щитоподібної залози немає інших утворень з вищим ризиком злоякісності (оцінка на основі клінічних [таблиця 3] і ультрасонографічних [таблиця 2]) ознак підвищеного ризику, що вимагають біопсії у першу чергу (тактика при множинних утвореннях — див. нижче) [1/ДН] 

2) вогнищеве утворення з максимальним розміром <1 см у разі наявності виражених клінічних (таблиця 3) або ультрасонографічних (таблиця 2) ознак злоякісності, за умови, що проведення його вірогідної біопсії є можливим з технічного боку [1/ДН]. У випадку вогнищевого утворення з максимальним розміром <1 см також можна розпочати ультрасонографічний моніторинг, виконуючи дослідження кожні 3–6 місяців, в залежності від клінічного ризику, і провести прицільну ТАБ лише тоді, коли максимальний розмір утворення досягне 1 см [1/ДН]. 

3) вогнищеве утворення будь-якого розміру, за відповідності принаймні одній з нижченаведених умов:

a) виявлено метастази раку щитоподібної залози у лімфатичні вузли або віддалені метастази,

б) концентрація кальцитоніну в сироватці є значно підвищеною або виявлено наявність (носійство) мутації гену RET, яка підвищує схильність до розвитку медулярного раку щитоподібної залози, якщо існує технічна можливість проведення вірогідної біопсії [1/ДН]. 

Кісту необхідно здренувати, а в разі виявлення солідної частини слід провести прицільну ТАБ. Рідинний вміст, аспірацію якого проведено під час ТАБ щитоподібної залози, можна центрифугувати і зробити мазок з осаду [1/ДН]. У разі підозри на основі УЗД чи цитологічного дослідження пухлини паращитоподібних залоз допоміжним є визначення паратгормону (ПТГ) у змивах з голки для біопсії.

Вибір місця проведення прицільної ТАБ при множинних вогнищевих утвореннях щитоподібної залози

Вибір вогнищевих змін для виконання біопсії проводять, починаючи від утворення з найвищим ризиком злоякісності і намагаючись провести дослідження усіх вогнищевих утворень, що характеризуються підвищеним ризиком. У практиці проводять прицільну ТАБ усіх вогнищ, щодо яких є показання до біопсії, або принаймні 4-х з них із наявністю найбільш виражених клінічних (таблиця 3) і ультрасонографічних (таблиця 2) ознак ризику злоякісності [1/Ср]. Отримання результату «доброякісне утворення» з усіх таки чином вибраних вогнищ можна інтерпретувати, як виключення значущого ризику злоякісності з задовільною ймовірністю. У разі етапного проведення біопсії, слід провести забір матеріалу з усіх вогнищ впродовж 3–6 місяців, в залежності від вираженості їх ознак ризику [1/Н]. 

Якщо вогнища є множинними і мають схожу ультрасонографічну картину, і при цьому не виявляють значущих ознак злоякісності, допускається проведення прицільної ТАБ лише найбільшого утворення [1/Н]. 

Ризик розвитку раку щитоподібної залози є дуже подібним в осіб з множинними вогнищами у щитоподібної залози i з однією вогнищевою зміною щитоподібної залози [1/В]. 

Якщо поряд з вогнищевим утворенням щитоподібної залози співіснує підозрілий лімфатичний вузол (таблиця 4), також необхідно провести його пункцію та цитологічну оцінку [1/Ср].

Можливість відмови від виконання прицільної ТАБ вогнищевого утворення щитоподібної залози

Рутинне проведення прицільної ТАБ (за відсутності клінічних та ультрасонографічних ознак ризику) не рекомендується у наступних ситуаціях: 

1) при вогнищевих утвореннях, усі розміри якого <5 мм, у зв’язку з низьким клінічним ризиком, за винятком ситуацій, при яких:

a) виявлено метастази раку щитоподібної залози у лімфатичні вузли або віддалені метастази,

б) концентрація кальцитоніну в сироватці є значно підвищеною або виявлено наявність (носійство) мутації гену RET, яка підвищує схильність до розвитку медулярного раку щитоподібної залози [1/ДН] 

2) у разі виявлення простої кісти на основі УЗД-критеріїв [1/Ср] 

3) при змінах, що, у принаймні 50 % об’єму, характеризуються УЗД-картиною дрібнокістозної (губчастої) дегенерації [2/Н] 

4) при вогнищевих утвореннях, які виявлять автономну активність під час сцинтиграфії щитоподібної залози (т. зв. гарячий вузол) [2/Ср].